皮膚卟啉病
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皮膚卟啉病是血紅素生物合成過(guò)程中因遺傳缺陷或后天原因致其中間產(chǎn)物——卟啉和(或)卟啉前體的產(chǎn)生和排泄增多，并在體內(nèi)積聚而產(chǎn)生的一組以光敏性皮膚損害表現(xiàn)為主的疾病。包括紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)、遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)、混合性卟啉病(VP)和遺傳性糞卟啉病(HC)。
目錄 |
皮膚卟啉病的病因
(一)發(fā)病原因
卟啉系血紅素合成過(guò)程中的中間產(chǎn)物。血紅素的合成起始于骨髓及肝細(xì)胞的線粒體，由線粒體中富含的甘氨酸和琥珀酸鹽在δ-氨基酮戊酸(ALA)合成酶的催化下合成ALA，再由卟膽原(PBG)合成酶經(jīng)脫水后生成PBG，即卟啉的單吡咯前體。PBG經(jīng)脫氨基生成羥甲基膽核，其中小部分轉(zhuǎn)變成尿卟啉原Ⅰ，而絕大部分則在尿卟啉原Ⅲ合成酶的作用下生成尿卟啉原Ⅲ，進(jìn)一步脫羧生成糞卟啉原Ⅲ，再不斷氧化成原卟啉原Ⅸ和原卟啉Ⅸ，然后在亞鐵螯合酶作用下與鐵絡(luò)合生成血紅素。
(二)發(fā)病機(jī)制
卟啉病的發(fā)病機(jī)制至今還不完全清楚，但在卟啉——血紅素生物合成過(guò)程中某些酶的遺傳缺陷常是各型皮膚卟啉病的主要原因。其中除PCT的發(fā)病為雜合型外，均為單基因病，EPP、HC、VP和小部分PCT均為常染色體顯性遺傳，但因臨床外顯率低，故病人常訴無(wú)家族史，CEF為常染色體隱性遺傳。
如表1所示，由于特定酶的缺陷造成底物的積聚與卟啉病的臨床特征有密切關(guān)系，一般來(lái)說(shuō)，急性神經(jīng)精神癥群發(fā)作總是伴有卟啉前體(PBG或ALA)的形成增多，而皮損的發(fā)生則與各種卟啉的產(chǎn)生過(guò)多直接相關(guān)，如尿卟啉、糞卟啉和原卟啉在皮膚的過(guò)多沉積均產(chǎn)生顯著的光感性，尤其是尿卟啉有較好的水溶性，光感性則更強(qiáng)。血液中的原卟啉對(duì)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)有親嗜性，易產(chǎn)生光溶血反應(yīng)。實(shí)際上，卟啉本身并無(wú)致病性，它只是一種人體內(nèi)源性光敏物，具有光動(dòng)力作用，有吸收特定波長(zhǎng)光譜的能力(峰值為405nm左右)，從而形成激發(fā)態(tài)的卟啉，或是丟失能量發(fā)出紅色熒光，或是轉(zhuǎn)移能量給其他分子。在氧的存在下，則發(fā)生光毒性反應(yīng)形成單線態(tài)氧、過(guò)氧化物等自由基導(dǎo)致細(xì)胞溶酶體破壞，或是炎癥介質(zhì)如組胺和緩激肽等的釋放產(chǎn)生的膜通透性增高，最終產(chǎn)生組織損傷;或是作用于紅細(xì)胞膜，使脂質(zhì)過(guò)氧化物形成增多致紅細(xì)胞膜損傷而發(fā)生溶血。近來(lái)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，若注入卟啉后，再照射405nm光線，補(bǔ)體即被消耗，提示補(bǔ)體激活在某些卟啉病的皮損產(chǎn)生中也可能起著作用。總之，卟啉病的產(chǎn)生必須具備兩個(gè)條件：一是人體組織的器官中存在著過(guò)多的卟啉和(或)卟啉前體，二是在特定波長(zhǎng)的光線照射下被激發(fā)。卟啉病的作用光譜為405nm。
皮膚卟啉病的癥狀
皮膚卟啉病在我國(guó)報(bào)道較少，據(jù)我們統(tǒng)計(jì)自1953～1996年僅有145例，其中EPP占75.2%(109例)，PCT有28例，CEP有3例，PV有1例，未定型1例。無(wú)HC的報(bào)道。
1.紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP) 是最為多見(jiàn)的皮膚卟啉病，常有家族史，為常染色體顯性遺傳。發(fā)病多在童年，以4～10歲居多，成人發(fā)病者罕見(jiàn)。表現(xiàn)為急性光敏性反應(yīng)。于日曬5～30min后，面部、手背等暴露部位有刺癢或灼痛感，繼之出現(xiàn)片狀腫脹、紅斑，視日曬強(qiáng)度和時(shí)間的不同，重者于面頰顴部、手指背側(cè)、甲周和指尖腹側(cè)可有瘀斑甚或水皰及指甲剝離表現(xiàn)。發(fā)病后若即能避光，在2～5天內(nèi)腫脹可消，皮膚脆性增加，經(jīng)搔抓等刺激后呈現(xiàn)線條狀表皮剝脫結(jié)痂以及針頭至芝麻大的蟲蝕狀凹陷瘢痕。一般較淺表。經(jīng)過(guò)多次、數(shù)年反復(fù)發(fā)作后，皮膚漸見(jiàn)增厚，面部似蠟樣，呈橘皮樣鼻，唇部蒼白增厚，唇紅黏膜紋理深粗，與口周皮紋相連成特征性的放射狀裂紋和瘢痕。手背皮膚增厚常開始于掌指關(guān)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié)處，呈指節(jié)墊樣。繼之，手背尤以橈側(cè)虎口處更甚，逐漸苔蘚樣增厚，溝紋很明顯，呈卵石鋪路樣外觀。頸項(xiàng)部多呈菱形皮膚。偶見(jiàn)皮膚色素沉著及顳部毳毛增粗。整個(gè)面部呈飽經(jīng)風(fēng)霜的早老容貌。
患者的卟啉異常主要是血漿和紅細(xì)胞中有過(guò)多的原卟啉。血中原卟啉的增多可導(dǎo)致在肝細(xì)胞和膽囊中的沉積和過(guò)多積聚，造成膽囊結(jié)石和不同程度的肝損害和硬化。我們?cè)?jiàn)2例6歲孩童因本病反復(fù)發(fā)作3～4年致膽絞痛發(fā)作，B超示膽結(jié)石，1例經(jīng)手術(shù)證實(shí)。部分患者有輕度貧血，為小細(xì)胞性低血紅素性貧血。患者并不缺鐵，而可能與體內(nèi)亞鐵螯合酶缺陷有關(guān)。
2.遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT) 本病分為兩型。Ⅰ型為散發(fā)性(或稱癥狀性、獲得性)，Ⅱ型為家族性。前者較多見(jiàn)，患者無(wú)家族遺傳背景，可發(fā)生于20歲以后的任何年齡;后者為常染色體顯性遺傳，發(fā)病者罕見(jiàn)，癥狀也輕微，多在20歲以內(nèi)發(fā)病。已證實(shí)，在患者的肝臟、紅細(xì)胞和其他組織中均有尿卟啉原脫羧酶的缺陷，在散發(fā)性者中此種缺陷只見(jiàn)于肝臟中。此酶的缺陷常與肝臟鐵負(fù)荷超載所致的肝鐵質(zhì)沉積癥有關(guān)。患者常有一些導(dǎo)致肝毒性因子的基礎(chǔ)，如見(jiàn)于嗜酒者、長(zhǎng)期服用雌激素類藥物(治療前列腺病變、口服避孕藥等)、鹵素?zé)N類化學(xué)物質(zhì)中毒(食用噴灑過(guò)此類農(nóng)藥的農(nóng)作物后可呈流行性發(fā)病)以及肝病(各型病毒性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌等)。此外尚有伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非胰島素依賴型糖尿病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病及AIDS等的報(bào)道。在長(zhǎng)期血液透析者中也可見(jiàn)本病的發(fā)生。這些情況均可能與卟啉代謝的受干擾有關(guān)。
本病起病緩慢隱匿，患者常無(wú)明確的日光過(guò)敏史。皮損主要分布于面和手部的光暴露區(qū)，最常表現(xiàn)為：皮膚脆性增加、表皮下水皰、多毛和色素沉著，表皮易擦破呈不規(guī)則形剝蝕面，水皰可小可大或?yàn)?a href="/w/%E8%A1%80%E7%96%B1" title="血皰">血皰，愈后留瘢痕和粟丘疹;多毛以兩顳、眶周和前額尤甚，毳毛密集，粗長(zhǎng)烏黑;色素沉著彌漫分布于暴露區(qū)，尤以眶周和顴部最明顯。后兩種損害在早期常被忽視而不易診斷。此外，尚有硬皮病損害、瘢痕性禿發(fā)和指甲損害，如甲周腫脹和瘀斑，指甲剝離、缺失和畸形。
患者的卟啉異常主要是尿中有過(guò)量的尿卟啉和糞卟啉，部分患者因有大量卟啉存在，可使尿色變深如紅茶樣。肝臟可有不同程度的損害和硬化而有相應(yīng)的癥狀?；颊叩?a href="/w/%E8%A1%80%E6%B8%85%E9%93%81" title="血清鐵">血清鐵常增高，飽和鐵則降低。一般均無(wú)明顯的全身癥狀。
3.先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP) 又名Gunther病。本病罕見(jiàn)，為常染色體隱性遺傳。發(fā)病多在嬰兒期，常在出生后不久出現(xiàn)嚴(yán)重的光敏性損害：紅斑、水腫、瘀斑、血皰和大皰。皮損愈后緩慢，常致潰瘍、瘢痕。多次發(fā)作后可發(fā)生肢端攣縮、耳鼻手指殘缺、臉頰瘢痕、眼瞼外翻、眼球粘連、瘢痕性禿發(fā)等嚴(yán)重殘毀。受累較輕處皮膚則表現(xiàn)為色素沉著，多毛和脆性增加。由于卟啉代謝先于乳牙萌出，患兒牙齒呈棕色，并顯示亮紅色熒光，這是本病的特征。小便暗紅色、尿布紅染常為首發(fā)癥狀。病程緩慢進(jìn)展，常發(fā)生溶血性貧血和脾臟腫大。繼發(fā)嚴(yán)重細(xì)菌性感染和重度貧血、出血等是死亡的主要原因。本病的晚發(fā)型可在青春期時(shí)發(fā)病，癥狀明顯較輕，易誤診為PCT?；颊哌策惓＃饕窃谘獫{、紅細(xì)胞和尿液中均有過(guò)量的尿卟啉。
4.遺傳性糞卟啉病(HC)和混合性卟啉病(VP) 此兩種卟啉病與急性間歇性卟啉病(AIP)類似，均有卟啉病急性發(fā)作的癥狀，起病多于青春期后，主要表現(xiàn)為急腹痛及多種神經(jīng)精神癥狀。屬于急性肝型卟啉病的范圍。AIP是較常見(jiàn)的一種，但無(wú)光敏性及皮膚損害。HC和VP均罕見(jiàn)，可有與PCT相似的皮膚表現(xiàn)。臨床上常難以區(qū)分，惟HC的表現(xiàn)以AIP的急性卟啉發(fā)作癥狀為主，而VP則多有PCT的皮膚損害。
皮膚卟啉病的臨床表現(xiàn)變化多端，因此診斷主要依靠醫(yī)生的警惕性及對(duì)本病臨床癥群及各型特征的認(rèn)識(shí)。一般根據(jù)光敏感性皮膚損害的特征和分布，結(jié)合患者的發(fā)病年齡和家族遺傳史可以作出初步診斷。如在嬰兒期發(fā)病的嚴(yán)重光敏性損害應(yīng)考慮CEP，童年發(fā)病的則多為EPP，成年后出現(xiàn)光敏性損害并同時(shí)有多毛、色素沉著者應(yīng)考慮為PCT。
皮膚卟啉病的診斷
皮膚卟啉病的檢查化驗(yàn)
主要是測(cè)定血漿、紅細(xì)胞、尿液和糞便中的各種卟啉(尿卟啉、糞卟啉和原卟啉)以及卟啉前體(PBG和ALA)，臨床上常采用對(duì)尿液和紅細(xì)胞的簡(jiǎn)易篩選法，基本上可以診斷和鑒別較常見(jiàn)的3種皮膚卟啉病-EPP、PCT和CEP。
篩選方法有兩種：一是抽提法：尿液以戊醇抽提，紅細(xì)胞溶血后以乙醚抽提，然后酸化去除沉渣后在濾過(guò)紫外燈下檢查有無(wú)熒光，呈粉紅到亮紅色熒光為陽(yáng)性。二是熒光法：主要測(cè)定紅細(xì)胞內(nèi)的原卟啉，即在熒光顯微鏡下計(jì)數(shù)發(fā)出亮紅熒光的紅細(xì)胞數(shù)的比例，正常值<1%，若>5%對(duì)EPP有診斷意義。在鉛中毒、惡性貧血和溶血性貧血患者中，也可在紅細(xì)胞、尿液和糞便中檢出異常卟啉，需注意鑒別，必要時(shí)可進(jìn)行定量分析，如24h尿中尿卟啉和糞卟啉的定量測(cè)定、紅細(xì)胞內(nèi)游離原卟啉的熒光分光定量測(cè)定、高效液相色譜法的卟啉定量分析等。
組織病理：兩型中所有卟啉病的皮損表現(xiàn)均伴隨著皮膚和血漿中卟啉濃度的增高，其組織病理改變大致相同，其特點(diǎn)是在真皮上部的毛細(xì)血管壁周圍有均一嗜酸性紅染的環(huán)，這些紅染物質(zhì)是透明蛋白的沉積，以PAS染色可更清楚顯示。它們也可見(jiàn)于基底膜帶，并可能損傷真皮和表皮間的粘連，形成表皮下水皰。其特征是皰下的真皮乳頭突入皰腔中呈彩球狀。
皮膚卟啉病的鑒別診斷
應(yīng)與CEP鑒別的是營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥，后者損害也常致毀形，但其發(fā)生及皮損部位與外傷和碰撞有關(guān)而無(wú)光敏性，也無(wú)紅齒和紅尿。EPF必須與痘瘡樣水皰病鑒別，后者的發(fā)病年齡、光敏感史及家族遺傳史均相仿，但皮損發(fā)作與表現(xiàn)同EPP的光毒性損害明顯不同，主覺(jué)瘙癢而無(wú)灼痛，皮損以丘疹、水皰為主而無(wú)明顯腫脹和瘀斑，形成的痘瘡樣瘢痕與EPP的表淺、凹陷不一，發(fā)病多在青春期后明顯減輕而無(wú)EPP反復(fù)發(fā)作、越來(lái)越嚴(yán)重的特征性的皮膚增厚表現(xiàn)。PCT的早期診斷常較困難，因常無(wú)明確的日光過(guò)敏史。面部的表皮剝蝕需與人工皮炎相鑒別，水皰、血皰損害為主時(shí)需與煙酸缺乏病相鑒別，瘢痕和粟丘疹損害為主時(shí)需與獲得性大皰性表皮松解癥相鑒別，多毛或色素沉著損害為主時(shí)需與有關(guān)內(nèi)分泌疾病相鑒別。診斷PCT的要點(diǎn)在于將上述這些表現(xiàn)不要孤立開來(lái)而應(yīng)綜合考慮。
對(duì)疑似皮膚卟啉病的患者必須進(jìn)行尿液和紅細(xì)胞中的卟啉檢查，卟啉分析的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)對(duì)本病的確診與鑒別診斷具有決定意義。
皮膚卟啉病的并發(fā)癥
紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)，血中原卟啉的增多可導(dǎo)致在肝細(xì)胞和膽囊中的沉積和過(guò)多積聚，造成膽囊結(jié)石和不同程度的肝損害和硬化。2例本病反復(fù)發(fā)作3～4年致膽絞痛發(fā)作。部分患者有輕度貧血。遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)，有伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非胰島素依賴型糖尿病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病及AIDS等的報(bào)道。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)，多次發(fā)作后可發(fā)生肢端攣縮、耳鼻手指殘缺、臉頰瘢痕、眼瞼外翻、眼球粘連、瘢痕性禿發(fā)等嚴(yán)重殘毀。
皮膚卟啉病的西醫(yī)治療
(一)治療
(1)口服β-胡蘿卜素：是控制本病惟一有顯效的藥物。按每天3mg/kg劑量分3次連續(xù)服用4～6周，待出現(xiàn)掌跖黃染后減量維持2～3個(gè)月，可使患者對(duì)日光的耐受時(shí)間明顯延長(zhǎng)，使能適應(yīng)正常的生活和工作。其機(jī)制可能是通過(guò)在皮膚中形成的β-胡蘿卜素保護(hù)層及對(duì)氧自由基的猝滅作用，而阻斷了卟啉所致的光毒性損傷。由于對(duì)本病的卟啉代謝障礙并無(wú)影響，因而在每年發(fā)病季節(jié)及之前有規(guī)則地服用本藥是必需的。除皮膚黃染外(在減量和停服后可自行消退)，一般無(wú)其他不良反應(yīng)。
(2)維生素B6大劑量療法：晨起一次口服100mg，以后每小時(shí)1次，連服1O次，可使癥狀改善。其機(jī)制可能與促進(jìn)煙酸和煙酰胺的生成、減輕光過(guò)敏現(xiàn)象有關(guān)。
(3)口服煙酰胺和維生素E。
(4)考來(lái)烯胺(消膽胺)4g，每天3次，餐前服用。其在腸道與原卟啉結(jié)合，阻斷原卟啉的腸肝循環(huán)，從而促進(jìn)過(guò)多原卟啉的排除，對(duì)防止本病肝膽病變的進(jìn)展有效。
(1)氯喹和羥氯喹：可增可增加肝臟的卟啉釋出和排泄，從而改善癥狀。一般采用長(zhǎng)期小劑量口服，氯喹用法是每次g，每周2次，連服至少10個(gè)月。臨床癥狀可望在4個(gè)月左右減輕，隨后見(jiàn)尿中尿卟啉量的降低。近年多采用小劑量羥氯喹治療，即羥氯喹口服0.1g，每天2次，連服2周后，減至每周僅服2天，連服4～8個(gè)月?？墒贡静〉靡钥刂啤?/p>
(2)靜脈放血：其機(jī)制一是耗竭血紅素，使本病中過(guò)量產(chǎn)生的卟啉中間產(chǎn)物形成血紅素，二是耗竭體內(nèi)貯存的鐵，改善肝臟的鐵質(zhì)沉著。一般每1～2周放血1次，每次ml，連續(xù)8～12次，直至血紅蛋白降到110～120g/L，可使本病獲得較長(zhǎng)時(shí)期緩解。除嚴(yán)重心肺疾病和貧血者均可應(yīng)用，是一安全有效的療法。
(3)其他：去鐵胺，每天皮下緩慢注射1次，劑量1.5g，每周5次。或口服去鐵胺每天30mg/kg，每3個(gè)月服1周，連續(xù)6～12個(gè)月，能改善肝鐵沉著。有嚴(yán)重并發(fā)癥，不適用上述兩法的患者可使用重組紅細(xì)胞生成素，對(duì)長(zhǎng)期血液透析誘發(fā)的PCT患者有效，每次透析時(shí)靜脈給予150U/kg;此外，同時(shí)口服碳酸氫鈉可有利于卟啉隨尿排出。其他如煙酰胺、維生素B6、維生素E等也可配合口服。
3.先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病 主要為對(duì)癥處理。嚴(yán)重的長(zhǎng)期的溶血是脾切除的明確指征。脾切除后可使溶血性貧血改善，抑制紅細(xì)胞生成，減少卟啉的過(guò)多生成，降低皮膚的光敏感性，對(duì)本病能起較持久的緩解作用。
(二)預(yù)后
紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)，血中原卟啉的增多可導(dǎo)致在肝細(xì)胞和膽囊中的沉積和過(guò)多積聚，造成膽囊結(jié)石和不同程度的肝損害和硬化。2例本病反復(fù)發(fā)作3～4年致膽絞痛發(fā)作。部分患者有輕度貧血。遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)，有伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非胰島素依賴型糖尿病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病及AIDS等的報(bào)道。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)，多次發(fā)作后可發(fā)生肢端攣縮、耳鼻手指殘缺、臉頰瘢痕、眼瞼外翻、眼球粘連、瘢痕性禿發(fā)等嚴(yán)重殘毀。
皮膚卟啉病的護(hù)理
盡可能避免日曬及光照，外用對(duì)可見(jiàn)光和長(zhǎng)波紫外線有較好防護(hù)作用的防曬制劑。
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