肝腎綜合征
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肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是指在嚴(yán)重肝病時發(fā)生的功能性急性腎功能衰竭(functional acute renal failure，F(xiàn)ARF)，臨床上病情呈進(jìn)行性發(fā)展。HRS是一種嚴(yán)重肝病伴有的特異性的急性腎功能衰竭，其最大的特點是這種急性腎功能衰竭為功能性，一般認(rèn)為此種FARF在病理學(xué)方面無急性腎小管壞死或其他明顯的形態(tài)學(xué)異常。
目錄 |
簡介
失代償期肝硬化或重癥肝炎出現(xiàn)大量腹水時，由于有效
循環(huán)血容量不足及腎內(nèi)血流分布等因素，可發(fā)生肝腎綜合征(hep-atorenal syndrome)，又稱功能性腎功能衰竭。其特征為自發(fā)性少尿或無尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉，但腎卻無重要病理改變。它是重癥肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率占失代償期肝硬化的50％～70％，一旦發(fā)生，治療困難，存活率很低(<5％)。
肝腎綜合征的發(fā)生機制復(fù)雜，目前尚未完全闡明。多年來的研究表明，本病的發(fā)生與周圍動脈血管擴(kuò)張及選擇性腎血管收縮關(guān)系密切。
該病常繼發(fā)于應(yīng)用利尿、止血藥物、感染、大量放腹水。手術(shù)等之后，以慢性失代償性肝硬化及功能性腎衰為特點。該病病情頑固，預(yù)后險惡，但腎臟組織學(xué)和功能方面都是正常的?！ ?/p>
病因
肝癌晚期常因嚴(yán)重的肝功能衰竭而并發(fā)特發(fā)性。進(jìn)行性、腎前性腎功能衰竭，其腎臟組織學(xué)可無明顯或僅有輕度非特異性改變，稱為肝腎綜合征，指無腎臟疾病史的晚期肝癌患者突然出現(xiàn)無法解釋的少尿和氮質(zhì)血癥。1、腎交感神經(jīng)張力增高在嚴(yán)重肝硬化或肝癌晚期肝細(xì)胞廣泛
受損，致肝功能嚴(yán)重?fù)p害時，腹水、脫水、上消化道出血及放腹水等均可導(dǎo)致有效循環(huán)血容量減少，反射性引起交感——腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮性增高，使人球小動脈收縮，腎素的合成和分泌增多，血中山茶酚胺濃度升高，致腎小球濾過率下降，誘發(fā)功能性腎功能衰竭。
2、假性神經(jīng)遞質(zhì)增多肝功能衰竭，血中代謝產(chǎn)物不能被清除，假性神經(jīng)遞質(zhì)替代了正常末梢交感神經(jīng)遞質(zhì)，使末梢血管張力減低，引起小動脈擴(kuò)張，血壓下降，腎血流灌注減少，腎小球濾過率下降，導(dǎo)致肝腎綜合征?！ ?/p>
病因和發(fā)病機制
多在快速利尿、上消化道出血、外科手術(shù)后、低鉀或低鈣血癥、感染及肝昏迷等誘因下，腎臟血液動力學(xué)發(fā)生改變及內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致少(無)尿及氮質(zhì)血癥。參與這種功能性改變的因素甚多，主要包括以下幾個方面：
1．交感神經(jīng)興奮性增高，去甲腎上腺素分泌增加。
2．腎素一血管緊張素系統(tǒng)活動增強，致使。腎血流量與腎小球濾過率降低。
3．腎前列腺素合成減少，血栓素A2增加，前者有擴(kuò)張腎血管和增加腎血流量的作用，后者作用則相反，肝硬化患者使用非甾體抗炎藥(NSAID)時由于PGs受到抑制可誘發(fā)肝腎綜合征。
4．失代償期肝硬化常有內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素有增加腎血管阻力的作用。
5．白三烯產(chǎn)生增加，因具有強烈的收縮血管的作用，在局部引起腎血管收縮。
病理
多數(shù)無明顯的形態(tài)學(xué)改變，部分并發(fā)膽汁性腎病，肝性腎小球硬化偶見腎小管上皮細(xì)胞壞死?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
肝性腦病（HRS）主要發(fā)生于肝硬化，盡管肝硬化并不是唯一的原因。HRS常發(fā)生與住院患者。許多報道強調(diào)腎功能衰竭發(fā)生于減少有效血容量操作之后，包括腹穿放液、
劇烈利尿、消化道出血，但多數(shù)HRS的發(fā)生并不能找到明顯的誘發(fā)因素。腎功能衰竭常發(fā)生于中度至重度腹水的患者。本病與黃疸無明顯的相關(guān)性，幾乎所有的患者都有不同程度的肝性腦病。HRS發(fā)生時患者的血壓常低于平常，患者表現(xiàn)為顯著少尿，尿鈉很低，并常伴有低鈉血癥；尿檢查結(jié)果與腎前性氮質(zhì)血癥相似，而與急性腎小管壞死相反，常不能自愈。根據(jù)HRS的臨床特點可將其兩種類型：Ⅰ型HRS的患者預(yù)后很差，80%患者在2周內(nèi)死亡，只有10%的患者生存至3月以上。腎功能自愈者少見，常伴隨肝功能的改善。死亡由肝腎聯(lián)合衰竭或引起該綜合征誘發(fā)因素引起。Ⅱ型HRS常發(fā)生于肝功能相對較好的肝硬化患者中，些患者的主要問題是對利尿劑無反應(yīng)的腹水。在Ⅱ型HRS中，腎功能衰竭并不快速進(jìn)展。但這些患者的生存率明顯低于肝硬化腹水患者。該型HRS的主要臨床后果是利尿劑抵抗性腹水。
肝癌合并肝腎綜合征的臨床表現(xiàn)主要有肝脾大、肝區(qū)痛、黃疸、肝功能障礙及漸出現(xiàn)的氮質(zhì)血癥、少尿、低血鈉、低血鉀。臨床可分為三期：
1、氮質(zhì)血癥前期肝失代償，血BUN、Cr正常或稍高，Na+下降，進(jìn)行性少尿，對利尿劑不敏感。
2、氮質(zhì)血癥期血BUN顯著升高，Cr中度升高，Na+進(jìn)一步下降。
3、終末期無尿，血壓下降，甚至處于深昏迷狀態(tài)?！ ?/p>
診斷
臨床表現(xiàn)
臨床表現(xiàn)可分為以下4期：
1．氮質(zhì)血癥前期指內(nèi)生肌酐清除率已降低，但血尿素氮和血肌
酐在正常范圍，尿鈉明顯減少。
2．氮質(zhì)血癥期肝功能進(jìn)一步惡化，黃疸加深，有出血傾向，腹水增多，低鈉血癥出現(xiàn)，血尿素氮和血肌酐已增高，表現(xiàn)為煩躁不安：皮膚及舌干燥、乏力、嗜睡、脈搏細(xì)快、血壓偏低、脈壓差小。
3．后期上述癥狀更趨嚴(yán)重，并出現(xiàn)惡心、嘔吐、精神淡漠和昏睡，血尿素氮和血肌酐明顯升高，腎小球濾過顯著降低，出現(xiàn)少尿甚至無尿。
4．末期除肝、腎功能衰竭外，多數(shù)患者出現(xiàn)肝性腦病及昏迷?！ ?/p>
實驗室檢查
l．尿常規(guī)蛋白陰性或微量，尿沉渣正?；蚩捎猩倭?a href="/w/%E7%BA%A2%E7%BB%86%E8%83%9E" title="紅細(xì)胞">紅細(xì)胞、白細(xì)胞，透明，顆粒管型或膽染的腎小管細(xì)胞管型。
2．尿液檢查 尿比重常>1．020，尿滲透壓>450mmol／L，尿／血滲透壓>1．5，尿鈉通常<10mmol/L。
3．血生化檢查
(1)低鈉血癥。
(2)血氯低。
(3)BUN和Scr升高。
(4)肝功能：①ALT升高。②白蛋白降低。③膽紅素升高。④膽固醇降低。⑤血氨升高。
診斷要點
1．有肝臟疾病的證據(jù)及肝功能衰竭的表現(xiàn)。
2．24小時尿量<500ml，持續(xù)2天以上伴BUN升高。
3．原無腎臟病史(或腎功能正常)。
鑒別診斷
1．單純腎前性氮質(zhì)血癥 有腎前性因素，如嚴(yán)重低血壓、大量利尿、放腹水或失血，試驗性補液后腎功能可迅速恢復(fù)。
2．急性腎小管壞死
(1)尿鈉>40mmol／L。
(2)尿／血肌酐<10。
(3)尿／血滲透壓之比<1。
(4)尿比重低，<1．015。
(5)尿常規(guī)有較多蛋白，細(xì)胞管型和顆粒管型。
3．假性肝腎綜合征某些重癥疾病，如毒物中毒、嚴(yán)重敗血癥或彌散性血管內(nèi)凝血，可同時損害肝及腎引起所謂“假性肝腎綜合征”，但它并非由重癥肝病引起，鑒別不難。
肝腎綜合征的臨床特點是同時具有肝功能失代償及功能性腎衰竭兩大類癥狀，多見于肝癌終末期。伴有嚴(yán)重肝硬化，或肝癌細(xì)胞廣泛浸潤的患者在肝癌破裂出血、上消化道出血、大量排放腹水、大劑量應(yīng)用利尿劑、合井嚴(yán)重感染、手術(shù)等誘因之后，出現(xiàn)進(jìn)行性少尿、惡心、嘔吐、表情淡漠，甚至嗜睡、氮質(zhì)血癥、低尿鈉等腎衰征象時，應(yīng)懷疑并發(fā)肝腎綜合征，當(dāng)每日尿量<500ml，血鈉<130mmol/L，尿鈉<7.5mmol/L、血尿素氮及肌苷升高，尿蛋白陽性，且能排除腎臟本身病變時，即可診斷。肝腎綜合征的病死率極高，故早期預(yù)防是積極和重要的。一旦出現(xiàn)了肝腎綜合征可采取針對可能的誘因進(jìn)行治療。
（一）早期處理
1、逆轉(zhuǎn)腎灌注壓下降引起的血流動力學(xué)變化、興奮的交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液和腎的血管收縮因子合成增加。肝硬化病人中，腎功能不全常繼發(fā)于低血容量（利尿或胃腸道出血）、應(yīng)用非甾體抗炎藥或感染后，應(yīng)識別并處理這些促發(fā)因素，停用腎毒性藥物。給所有病人應(yīng)用1.5L的人清蛋白液或生理鹽水來評價腎功能的反應(yīng)，許多亞臨床癥狀的低血容量病人將對這一簡單的措施產(chǎn)生效應(yīng)。
2、改善腎臟血流動力學(xué)
（1）改善血壓 若平均動脈壓低于70mmHg，要用血管升壓藥提高血壓至85～90mmHg或使尿量增加?？捎醚芗訅核?、Ornipressin或terlipressin。
（2）擴(kuò)容治療 對早期肝腎綜合征的病人采用低分子右旋糖酐、血漿及代用品或腹水回輸?shù)葦U(kuò)容措施治療，可暫時收效，但不能改善預(yù)后。八肽加壓素（Octapressin）有舒張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎皮質(zhì)血流量，提高腎小球濾過率的作用。始用量為0.001U/min，酌情加
量。本藥對低血壓病人效果較好。
（3）腹水穿刺放液術(shù) 放腹水能通過減低腎靜脈壓力暫時改善腎血流動力學(xué)和改善腎功能。但放腹水后血壓會輕度下降，腎灌注壓也會因血壓下降而下降，抵消其治療作用。
3、藥物治療 治療HRS的藥物是為了提高腎血流量，間接通過收縮內(nèi)臟血管或直接使腎血管擴(kuò)張。然而，缺乏專門作用于內(nèi)臟循環(huán)的藥物，“溢入”體循環(huán)的藥物可能加重業(yè)已存在的腎血管收縮。當(dāng)前，HRS治療藥物的研究熱點在血管收縮藥，但是研究的病例少，病死率仍很高，且沒有隨機安慰劑對照試驗。這些報道的一個重要方面是需要有對藥物的增壓反應(yīng)，以及停止血管收縮劑療法后腎功能恢復(fù)正常。HRS是肝功能不良的有效指標(biāo)。這些藥物的應(yīng)用是為了在禁酒或肝移植后肝功能改善之前提供一個過渡的橋梁。所以給HRS病人應(yīng)用血管收縮劑之前要明確病人是否能進(jìn)行肝移植，肝功能是否能好轉(zhuǎn)。對不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的病人應(yīng)用血管收縮劑僅是一種姑息治療。（1）多巴胺 多巴胺小劑量應(yīng)用有擴(kuò)血管作用。該藥常用于病人有腎損害時，但該藥的療效不明顯。偶爾（＜5％＝患者可有尿排出增加，試用12小時后，如果尿液排出無改善則停藥。
（2）Ornipressin 是血管升壓素類似物，選擇性作用于內(nèi)臟血管，提高腎血流和灌注壓，從而提高腎排泄率和鈉的排出。HRS病人接受Ornipressin和清蛋白2周后，腎功能出現(xiàn)明顯改善；或聯(lián)合使用Ornipressin和小劑量多巴胺［2～3μg/(kg.min)］治療27天后，腎功能衰竭可完全逆轉(zhuǎn)至正常。但Ornipressin的副作用是導(dǎo)致動脈缺血，臨床上已有相關(guān)文獻(xiàn)報道。然而，該藥可有嚴(yán)重并發(fā)癥，如缺血性結(jié)腸炎、舌梗死、無癥狀室性早搏、尿路感染引起菌血癥等。
（3）Terlipressin 是合成的血管升壓素類似物，比血管升壓素半衰期長。應(yīng)用Terlipressin可以升高血壓，提高GFR和尿量，沒有明顯副作用。有人對HRS病人（Ⅰ型）接受Terlipressin治療，根據(jù)病人體重和機體耐受程度，劑量由1mg，每天2次靜脈注射，至2mg，每天3次靜脈注射，可使病人血清肌酐水平恢復(fù)至正常范圍。如果病人用藥后出現(xiàn)腹痛，減少使用劑量后腹痛消失。
（4）Midodrine和奧曲肽 奧曲肽是一種生長抑素類似物，作用時間長，對內(nèi)臟血流動力學(xué)的作用變異不一。Midodrine是一種擬交感藥物。長期應(yīng)用Midodrine和奧曲肽能提高腎功能，增加腎血流量、GFR和尿鈉排出，同時血漿腎素活性、血管升壓素和胰高血糖素含量下降。沒有明顯副作用。
（5）米索前列醇 是前列腺素E1的合成類似物。應(yīng)用該藥可產(chǎn)生利尿、排鈉反應(yīng)和減低肌酐水平。（6）內(nèi)皮素拮抗劑 內(nèi)皮素是強效內(nèi)源性血管收縮劑，在HRS病人中升高。ETA的拮抗劑BQ123能增加菊粉和對氨基馬尿酸的排泄率。
（7）N-乙半胱氨酸 該藥能增加肌酐清除率，提高尿量和尿鈉。有學(xué)者研究認(rèn)為，N-乙?；腚装彼嶂委烪RS病人（Ⅰ型）5天后，血清肌酐水平下降，內(nèi)源性肌酐清除率增加，尿量和尿鈉明顯增多，1個月和3個月生存率分別達(dá)到67％和58％。
4、腎支持療法 支持療法通常采用持續(xù)血液過濾，間歇血液透析可使部分病人發(fā)生血流動力學(xué)紊亂。分子吸收再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）是一種改進(jìn)的透析方法，含清蛋白的透析液通過碳和陰離子交換柱再循環(huán)和灌注，能選擇性的去除清蛋白結(jié)合物質(zhì)。研究證實MARS能提高生存率。
5、外科療法、TIPS、透析和肝移植改善HRS病人的腎功能。目前臨床上少用?！ ?/p>
治療
采取措施
目前無有效治療。在積極改善肝功能的前提下，可采取以下措施：
2．嚴(yán)格控制輸液量，量出為入，糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡。
3．靜脈滴注右旋糖酐、白蛋白或濃縮腹水回輸，以提高循環(huán)血容量，改善腎血流，在擴(kuò)充血容量的基礎(chǔ)上應(yīng)用利尿藥。
4．特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療特利加壓素(terlipressin)系加壓素與甘氨酸的結(jié)合物，用量為0．5～2mg/4h靜脈注射，加白蛋白60~80g／d。
5．重在預(yù)防，避免強烈利尿、單純大量放腹水及服用損害腎功能的藥物等。
6．在擴(kuò)充血容量的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽及一種口服的α腎上腺能藥物米多君(midodrine)有一定效果，然經(jīng)驗尚不多，有待于進(jìn)一步積累。
7．透析療法 主要適用于肝功能有可能恢復(fù)或等待肝移植的肝腎綜合征病人，以糾正氮質(zhì)血癥、酸中毒、高鉀血癥等。
8．外科手術(shù)包括門腔或脾腎靜脈吻合術(shù)、肝移植術(shù)及腹腔一頸靜脈分流術(shù)、其中肝移植手術(shù)是對晚期肝硬化尤其是肝腎綜合征的最佳治療，可提高患者的存活率?！ ?/p>
其他的療法
（一）原發(fā)病的治療：
因為本病腎衰為功能性的，故積極改善患者肝臟功能，對改善腎功能有較好作用，在情況允許的情況下應(yīng)積極采取手術(shù)，放療、化療、介人治療等針對肝內(nèi)腫瘤及肝硬化的治療。（二）支持療法：停用任何誘發(fā)氮質(zhì)血癥及損害肝臟的藥物，給予低蛋白、高糖飲食，減輕氮質(zhì)血癥及肝性腦病的發(fā)展，同時使用保肝降酶藥物。
（三）去除誘因：上消化道出血、肝癌破裂出血、大量排放腹水、大劑量應(yīng)用利尿劑、合并嚴(yán)重感染、手術(shù)等是肝腎綜合征的常見誘因，應(yīng)予以及時防治。
（四）糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡：在補充有效血容量的基礎(chǔ)上增加尿量及尿鈉排泄，積極糾正K+、Na+、Cl+、Mg+及酸堿失衡。
（五）擴(kuò)容治療：使用血漿、全血、白蛋白或右旋糖配等血漿制劑擴(kuò)容，同時給予速尿等，減輕血管阻力，改善腎血流量。如肺毛細(xì)血管楔壓不，則不宜擴(kuò)容。
（六）血管活性藥物的應(yīng)用：應(yīng)用多巴胺。酚妥拉明可擴(kuò)張腎臟血管，改善腎血流量，降低腎血管阻力。
（七）前列腺素PI與6542-2：這兩個藥對腎臟均有保護(hù)作用。
（九）中醫(yī)治療：中藥制劑丹參注射液靜滴，可治療功能性腎衰，降低BUN水平?！ ?/p>
中醫(yī)如何辨證論治
根據(jù)肝腎綜合征本虛標(biāo)實的病機，中醫(yī)辨證治療應(yīng)以調(diào)肝、健脾、益腎、祛邪為法，或扶正為主，或祛邪為先，或虛實并治。常分以下5型論治：
(1)肝郁氣滯，水濕內(nèi)阻：證見尿少尿閉，惡心嘔吐，納呆腹脹，腹有振水音，下肢或周身水腫，頭痛煩躁，甚則抽搐昏迷，舌苔膩，脈實有力。治宜疏肝解郁，健脾利濕。方選柴胡疏肝散合胃苓湯加減：柴胡、白芍、川芎、制香附、蒼白術(shù)、厚樸、茯苓、澤瀉、砂仁、車前子。(2)脾腎陽虛，水濕泛濫：證見面色晦滯或慘白，畏寒肢冷，神倦便溏，腹脹如鼓，或伴肢體水腫，脘悶納呆，惡心嘔吐，小便短少，舌苔白而潤，脈沉細(xì)或濡細(xì)。治宜健脾溫腎，化氣行水。方選附子理中湯合五苓散加減：附子、黨參、白術(shù)、干姜、肉桂、澤瀉、茯苓、車前子、大腹皮。若嘔吐甚者，加半夏、吳萸以溫胃止嘔。
(3)肝腎陰虛，濕熱互結(jié)：證見腹大脹滿，甚則青筋暴露，煩熱口苦，渴而不欲飲，小便短少赤澀，大便稀薄而熱臭，舌紅，苔黃膩，脈弦數(shù)。治宜滋養(yǎng)肝腎，清熱祛濕。方選一貫煎合茵陳蒿湯加減：北沙參、麥冬、生地、枸杞、澤瀉、豬苓、茯苓、茵陳、生大黃、梔子、滑石。若舌絳、少津，加玄參、石斛以清熱生津；齒鼻衄血，加仙鶴草、鮮茅根以涼血止血。
(4)濁毒壅滯，胃氣上逆：證見納呆腹?jié)M，惡心嘔吐，大便秘結(jié)或溏，小便短澀，舌苔黃膩而垢濁或白厚膩，脈虛數(shù)。治宜扶正降濁，和胃止嘔。方選黃連溫膽湯合溫脾湯加減：人參、附子、生大黃、黃連、姜半夏、生姜、茯苓、竹茹。若濁毒壅滯，便溏，苔白厚膩，嘔吐清水，上方生大黃改為制大黃，去黃連，加肉桂、吳萸以增溫中止嘔之功。
(5)邪陷心肝，血熱風(fēng)動：證見頭痛目眩，或神昏譫語，循衣摸床，唇舌手指震顫，甚則四肢抽搐痙攣，牙宣鼻衄，舌質(zhì)紅，苔薄，脈弦細(xì)而數(shù)。治宜涼血清熱，熄風(fēng)止痙。方選犀角地黃湯合羚羊鉤藤湯加減：水牛角、生地、丹皮、鉤藤、菊花、赤白芍、竹茹、茯神、甘草、羚羊角、地龍。若見大量吐血便血，須配合輸血、輸液及其他止血方法搶救；氣隨血脫汗出肢冷，脈微細(xì)欲絕者，急用獨參湯以扶元救脫；病至肝腎陰竭，肝風(fēng)內(nèi)動，見口臭神昏、抽搐者，合用紫雪丹或安宮牛黃丸以鎮(zhèn)痙熄風(fēng)，平肝開竅?！ ?/p>
預(yù)后
本病預(yù)后不佳，多于發(fā)生肝腎綜合征后的3～10天內(nèi)死于肝或腎功能衰竭的各種并發(fā)癥。
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