顯微鏡下多血管炎
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顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈。常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。1948年，Davson等首次提出在結(jié)節(jié)性多動脈炎中存在一種以節(jié)段性壞死性腎小球腎炎為特征的亞型，稱之為顯微鏡下多動脈炎(microscopic polyarteritis)，因為其主要累及包括靜脈在內(nèi)的小血管，故現(xiàn)多稱為顯微鏡下多血管炎。1990年的美國風(fēng)濕病學(xué)會血管炎的分類標準并未將MPA單獨列出，因此既往顯微鏡下多血管炎大多歸屬于結(jié)節(jié)性多動脈炎(polyarteritis nodosa，PAN)，極少數(shù)歸屬于韋格納肉芽腫(Wegeners granulomatosis，WG)。目前普遍認為顯微鏡下多血管炎為一獨立的系統(tǒng)性壞死性血管炎，很少或無免疫復(fù)合物沉積，常見壞死性腎小球腎炎以及肺的毛細血管炎。1993年Chapel Hill會議將顯微鏡下多血管炎定義為一種主要累及小血管(如毛細血管、小靜脈或小動脈)無免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎。PAN和MPA的區(qū)別在于，前者缺乏小血管的血管炎，包括小動脈、毛細血管和小靜脈。鑒于MPA、WG和CSS(Churg-Strauss syndrome)3種血管炎具有ANCA陽性、缺乏免疫復(fù)合物沉積的相似特點，常共稱為ANCA相關(guān)的血管炎。
目錄 |
顯微鏡下多血管炎的病因
(一)發(fā)病原因
顯微鏡下多血管炎的病因仍不清楚，有資料表明與病人體內(nèi)的免疫異常有關(guān)。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 細胞因子介導(dǎo)的黏附分子的表達和功能異常，以及白細胞和血管內(nèi)皮細胞的異常激活在MPA的發(fā)病中可能都起一定作用，但具體啟動因素尚不清楚。ANCA可能在MPA的發(fā)病中起一定作用。除受累血管大小外，MPA與PAN的壞死性動脈炎在組織學(xué)上相似。顯微鏡下多血管炎病理特征為小血管的節(jié)段性纖維素樣壞死，無壞死性肉芽腫性炎，在小動脈、微動脈、毛細血管和靜脈壁上，有多核白細胞和單核細胞的浸潤，可有血栓形成。在毛細血管后微靜脈可見白細胞破碎性血管炎。病變累及腎臟、皮膚、肺和胃腸道，腎臟病理示局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎，并有新月體的形成，免疫組織學(xué)檢查顯示很少有免疫球蛋白和補體的沉積。電子顯微鏡檢查顯示無高電子密度。肺的病理改變是壞死性毛細血管炎和纖維素樣壞死，部分毛細血管血栓形成、Ⅱ型上皮細胞過度增生。肌肉和腓腸神經(jīng)活檢可見小到中等靜脈的壞死性血管炎。
2.病理 顯微鏡下多血管炎在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為以微小靜脈、微小動脈和毛細血管受累為主，但也可有中等大小動脈受累的血管炎。主要表現(xiàn)為局灶性壞死性的全層血管炎，正常的血管結(jié)構(gòu)往往被破壞。病變部位可見纖維素樣壞死和多種細胞［如多形核白細胞、淋巴細胞(主要為CD4 細胞)及嗜酸性粒細胞］的浸潤。同一病人的血管炎癥可有不同的階段，活動性和已愈合的血管損傷可同時存在。愈合部位主要表現(xiàn)為纖維組織和內(nèi)皮細胞的增生，可造成血管的阻塞。
顯微鏡下多血管炎在病理學(xué)上與結(jié)節(jié)性多動脈炎的表現(xiàn)無明顯差別，但顯微鏡下多血管炎在腎臟的病變除見有腎臟小血管的炎癥改變以外，主要表現(xiàn)為壞死性新月體形成型腎小球腎炎，是它的特征性改變之一。另一較有特征性的改變是肺毛細血管炎。
在20世紀初期，顯微鏡下多血管炎的發(fā)生一直被認為可能與過敏因素如異源性蛋白質(zhì)、細菌和藥物等有關(guān)。顯微鏡下多血管炎的發(fā)病機制目前并不十分清楚?？赡芘c下列機制有一定關(guān)系：①抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體和中性白細胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷;②抗內(nèi)皮細胞抗體的作用;③細胞免疫介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷。
(1)抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體：許多顯微鏡下多血管炎血清中存在抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體，顯微鏡下多血管炎與韋格納肉芽腫一樣，是一種無免疫復(fù)合物沉積的血管炎，因此抗原-抗體免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管損傷在顯微鏡下多血管炎的發(fā)病機制中意義并不大。目前認為抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體可能通過介導(dǎo)中性粒細胞的活化而發(fā)揮作用：感染等各種因素使顯微鏡下多血管炎患者血清中各種炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1的水平升高，它們誘導(dǎo)黏附分子的表達，這使得多形核白細胞易黏附于血管內(nèi)皮。同時還能誘導(dǎo)多形核白細胞內(nèi)的蛋白酶-3從胞質(zhì)內(nèi)的嗜苯胺藍顆粒轉(zhuǎn)移到細胞表面。當(dāng)抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體與白細胞表面的蛋白酶-3結(jié)合時可激活白細胞，引起多形核白細胞脫顆粒釋放活性氧物質(zhì)及溶酶體酶等，導(dǎo)致周圍血管損傷和壞死。另一方面，腫瘤壞死因子-α等細胞因子還能激活血管內(nèi)皮細胞，活化的內(nèi)皮細胞表達髓過氧化物酶、蛋白酶-3等抗原，使抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體通過與其特異性抗原直接結(jié)合到內(nèi)皮細胞上，經(jīng)抗體介導(dǎo)的細胞毒殺傷途徑溶解血管內(nèi)皮，引起血管的損傷。
(2)抗內(nèi)皮細胞抗體：抗內(nèi)皮細胞抗體存在于許多系統(tǒng)性血管炎包括顯微鏡下多血管炎中，但抗內(nèi)皮細胞抗體在顯微鏡下多血管炎中的作用并不十分清楚。有研究發(fā)現(xiàn)許多抗內(nèi)皮細胞抗體并無致病性?？箖?nèi)皮細胞抗體導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的損傷，其機制可能是通過補體介導(dǎo)的溶解途徑和抗體介導(dǎo)的細胞毒作用而實現(xiàn)的。
顯微鏡下多血管炎的癥狀
顯微鏡下多血管炎起病急緩不一。MPA可呈急性起病表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎、肺出血和咯血，有些也可非常隱匿起病數(shù)年，以間斷紫癜、輕度腎臟損害、間歇性咯血等為表現(xiàn)。典型病例多具有皮膚-肺-腎的臨床表現(xiàn)。
1.全身癥狀 顯微鏡下多血管炎患者在就診時常伴有一般全身情況，包括發(fā)熱、乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛和體重減輕。
2.皮膚表現(xiàn) MPA可出現(xiàn)各種皮疹，以紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多見。皮疹可單獨出現(xiàn)，也可和其他臨床癥狀同時出現(xiàn)，其病理多為白細胞破碎性血管炎。除皮疹外，MPA患者還可出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍、皮膚壞死、壞疽以及肢端缺血、壞死性結(jié)節(jié)、蕁麻疹和血管炎相關(guān)的蕁麻疹常持續(xù)24h以上。
3.腎臟損害 腎臟損害是MPA最常見的臨床表現(xiàn)，病變表現(xiàn)差異很大，極少數(shù)患者可無腎臟病變。多數(shù)患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、各種管型、水腫和腎性高血壓等;部分患者出現(xiàn)腎功能不全，可進行性惡化致腎功能衰竭。25%～45%的患者最終需血液透析治療。
MPA的腎臟病理為壞死性腎小球腎炎，其特征為節(jié)段性壞死伴新月體形成，很少或無毛細血管內(nèi)皮細胞增殖。腎小球組織學(xué)很少或無免疫復(fù)合物沉積。電鏡下很少或無電子致密物沉積。以上特點和其他的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎以及抗腎小球基底膜抗體介導(dǎo)的Goodpasture綜合征不同，但和韋格納肉芽腫的腎臟病變以及特發(fā)性的急進性腎小球腎炎有時不易鑒別。
4.肺部損害 約一半的MPA患者有肺部損害發(fā)生肺泡毛細血管炎，12%～29%的患者有彌漫性肺泡出血。查體可見呼吸窘迫征，肺部可聞及啰音。由于彌漫性的肺間質(zhì)改變和炎癥細胞的肺部浸潤，約1/3的患者出現(xiàn)咳嗽、咯血、貧血，其中大量的肺出血可導(dǎo)致呼吸困難，甚至死亡。部分患者可在彌漫性肺泡出血的基礎(chǔ)上出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。
5.神經(jīng)系統(tǒng) 20%～30%MPA患者有神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀，其中約57%出現(xiàn)多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)病變，另約11%的患者可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。
6.消化系統(tǒng) 消化道也可被累及，表現(xiàn)為消化道出血、胰腺炎以及由腸道缺血引起的腹痛。嚴重時可由于胃腸道的小血管炎和血栓形成造成缺血，導(dǎo)致腸穿孔。
7.心血管系統(tǒng) MPA亦可累及心血管系統(tǒng)，患者可出現(xiàn)胸痛和心衰癥狀，臨床可見高血壓、心肌梗死以及心包炎。
8.其他 部分患者也有耳鼻喉的表現(xiàn)，如鼻竇炎，此時較易與韋格納肉芽腫相混淆。少數(shù)患者還可有關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛和睪丸炎所致的睪丸痛。
眼部癥狀包括眼部紅腫和疼痛以及視力下降，眼科檢查表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、鞏膜炎以及葡萄膜炎。
本病診斷尚無統(tǒng)一標準，如出現(xiàn)系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累及出現(xiàn)高出皮面的紫癜應(yīng)考慮MPA的診斷，尤其是同時具有p-ANCA陽性者。腎活檢及皮膚或其他內(nèi)臟活檢有利于MPA的診斷。部分患者需除外感染性心內(nèi)膜炎。
顯微鏡下多血管炎的診斷
顯微鏡下多血管炎的檢查化驗
1.常規(guī)檢查 在MPA中，反映急性期炎癥的指標如ESR、CRP升高，部分患者有貧血、白細胞和血小板增多。累及腎臟時出現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿和紅細胞管型，血清肌酐和尿素氮水平升高。
2.免疫學(xué)檢查 C3和C4水平正常。約80%的MPA患者抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽性，是MPA的重要診斷依據(jù)，其中約60%MPO-ANCA(p-ANCA)陽性，肺受累及者常有此抗體，另有約40%的患者為PR3-ANCA(c- ANCA)陽性。約40%的患者可查到抗心磷脂抗體(ACL)，少部分患者ANA、RF陽性。北京協(xié)和醫(yī)院1995～2001年確診的16例MPA患者中，ANCA陽性的有13例(81.2%)，其中11例(84.6%)為P-ANCA陽性，3例(23.1%)c-ANCA陽性的患者中有1例(7.7%)同時p-ANCA陽性。
胸片：早期可發(fā)現(xiàn)無特征性的雙側(cè)不規(guī)則的結(jié)節(jié)片狀陰影或小泡狀浸潤影，肺空洞少見，可見繼發(fā)于肺泡毛細血管炎和肺出血的彌漫性肺實質(zhì)浸潤影，中晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。
顯微鏡下多血管炎的鑒別診斷
確定診斷之前，需與結(jié)節(jié)性多動脈炎和韋格納肉芽腫相鑒別。
1.結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN) 以往MPA屬于PAN的一種類型，隨著疾病認識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)二者臨床表現(xiàn)并不完全相同，故1993年的關(guān)于血管炎的教會山會議(Chapel Hill consensus conference)把MPA單獨列為一種疾病。根據(jù)新的定義，PAN是累及中動脈以及小動脈的壞死性炎癥，不伴有腎小球腎炎或微小動脈、毛細血管或微小靜脈炎癥;而MPA是主要累及小血管的壞死性血管炎，很少或無免疫復(fù)合物沉積，其中壞死性腎小球腎炎很多見，肺毛細血管炎也常發(fā)生。
2.韋格納肉芽腫(WG) WG為小動脈和小靜脈的血管炎，以上、下呼吸道和腎臟病變?nèi)?lián)征為主要臨床特點，c-ANCA陽性多見，活檢病理示小血管壁或其周圍有嗜中性粒細胞浸潤，并有壞死性肉芽腫形成。而MPA很少累及上呼吸道，主要為p-ANCA陽性，一般無肉芽腫形成。
3.肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture syndrome) Goodpasture綜合征也稱為抗腎小球基底膜抗體腎炎伴肺出血(anti-GMB disease withpulmonary hemorrhage)，是由于肺泡和腎小球基底膜受損而致病，包括反復(fù)彌漫性肺出血、腎小球腎炎以及循環(huán)抗腎小球基底膜抗體(anti-GBM)三聯(lián)征，臨床表現(xiàn)為反復(fù)彌漫性肺出血、貧血以及腎出血(血尿)。肺及腎活檢經(jīng)免疫熒光鏡檢查可見抗基底膜抗體的IgG及C3沿肺泡壁以及腎小球的毛細血管壁呈連續(xù)均勻線狀沉積。血循環(huán)中檢出抗基底膜抗體是診斷本病的重要依據(jù)。
顯微鏡下多血管炎的并發(fā)癥
MPA病理特征和臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，其并發(fā)癥亦呈多樣性。
顯微鏡下多血管炎的預(yù)防和治療方法
1.一級預(yù)防
(1)防止可能的誘因，居室不宜過冷和潮濕，溫度要適宜。
(2)預(yù)防感染，加強鍛煉身體，增強體質(zhì)，提高自身免疫功能，生活規(guī)律。
(3)加強營養(yǎng)，不可貪冷飲和過食肥甘厚味之品，忌食辛辣食物和忌煙酒。
2.二級預(yù)防
(1)早期診斷較難，凡是年輕人尤其是女性，有下列一種情況者，應(yīng)考慮本病，全身發(fā)熱，關(guān)節(jié)或肌痛，單側(cè)或雙側(cè)肢體出現(xiàn)缺血癥狀，頭部缺血癥狀，頑固性高血壓癥狀，血管雜音等癥，應(yīng)及早就醫(yī)明確診斷。
(2)綜合治療，減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。
①內(nèi)科治療：包括控制感染，糖皮質(zhì)激素，改善微循環(huán)，抗凝，降壓藥及中醫(yī)辨證治療。
②外科治療：有經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、動脈轉(zhuǎn)流術(shù)、瓣膜修復(fù)術(shù)及腎臟切除術(shù)等。
3.三級預(yù)防 目前大動脈炎的治療尚無特效藥物。中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)免疫、清熱解毒、活血化瘀的功效。此外仍需加強全身營養(yǎng)、身體鍛煉、生活規(guī)律、勞逸結(jié)合、心情舒暢等。
顯微鏡下多血管炎的西醫(yī)治療
(一)治療
MPA的臨床表現(xiàn)各異，有的僅表現(xiàn)為輕微的系統(tǒng)性血管炎和輕微的腎功能衰竭;有的則急性起病，病情兇險，快速進展為腎功能衰竭，并可因肺毛細血管肺泡炎導(dǎo)致呼吸衰竭。因此本病的治療主要依據(jù)疾病的病變范圍、進展情況以及炎癥的程度來決定。
MPA的治療可以分為3個階段，第1階段為誘導(dǎo)緩解;第2階段為維持緩解，此階段可以中等量潑尼松治療，并維持環(huán)磷酰胺(CTX)治療12個月，或換用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等DMARDs維持緩解;第3階段為治療復(fù)發(fā)，可采用與誘導(dǎo)緩解同樣的治療方案。金黃色葡萄球菌的定植可能和MPA的復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系，因此服用磺胺類抗生素對防止復(fù)發(fā)有一定效果。
對于伴有肺出血的肺泡毛細血管炎、危及生命的患者，應(yīng)聯(lián)合治療或行血漿置換治療。糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺應(yīng)作為首選方案。
1.糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療MPA、誘導(dǎo)緩解的一線用藥。為盡快誘導(dǎo)緩解，可采用甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)沖擊治療，劑量為7mg/(kg.d)，連用3天，然后改用潑尼松逐漸減量。潑尼松初始劑量為40～60mg/d，待ESR降至正常，患者癥狀消失后開始減量，每1～2周減量5～10mg。劑量減至15mg時，減量宜慢。
初治者尤其是有肺、腎損害的，常用潑尼松60mg/d，并聯(lián)合用環(huán)磷酰胺，療程要長，停藥后，仍有約25%的患者平均在24個月內(nèi)復(fù)發(fā)。
2.免疫抑制劑
(1)環(huán)磷酰胺(CTX)：環(huán)磷酰胺應(yīng)作為首選治療，劑量為靜脈給藥0.5～1g/(m2.月)，或0.2g靜脈推注隔日一次，或0.1g口服1次/d。用藥過程中根據(jù)白細胞計數(shù)調(diào)整劑量，用藥時間要長，通常達12個月。
(2)甲氨蝶呤(MTX)：MTX可以抑制炎癥，減輕炎癥癥狀。劑量為10～25mg/周，口服、肌注和靜脈注射均可。
(3)硫唑嘌呤：現(xiàn)常用的劑型為硫唑嘌呤(依木蘭)，是嘌呤代謝的拮抗劑，可以抑制DNA和RNA的合成，從而降低免疫細胞的增生，下調(diào)免疫活性。劑量為1mg/(kg.d)，常用每天50～100mg。用藥6～8周后，如初始劑量效果不佳，在無嚴重不良反應(yīng)的情況下可以加大劑量，以0.5mg/(kg.d)的速度增加，必要時每4周可以調(diào)整劑量，總劑量勿超過2.5mg/(kg.d)。
3.靜脈用人血丙種球蛋白(丙種球蛋白) 對環(huán)磷酰胺治療反應(yīng)不佳的患者可選用靜脈用人血丙種球蛋白，可明顯改善肺、腎損害的臨床癥狀，抗獨特型抗體可能是有效的作用機制。IVIg的劑量為400mg/(kg.d)，連用5～7天，國內(nèi)常用劑量為20g/d。
(二)預(yù)后
90%的MPA患者經(jīng)治療能得到改善，75%的患者能完全緩解，約30%的患者在1～2年后復(fù)發(fā)。本病治療后的2年和5年生存率大約為75%和74%。與PAN相似，本病的主要死亡原因是不能控制的病情活動、腎功能衰竭和繼發(fā)感染以及肺臟受累。北京協(xié)和醫(yī)院確診的MPA中有2例在住院期間死亡，病因為急進性腎小球性腎炎(rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN)、彌散性肺泡出血和敗血癥。疾病過程中應(yīng)密切監(jiān)測ESR水平，MPA中ANCA的滴度與病情活動相關(guān)性較差。
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