免疫抑制藥

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免疫抑制藥(immunosuppressive drugs)：是對機體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細胞（T細胞和B細胞等巨噬細胞）的增殖和功能，能降低抗體免疫反應(yīng)。主要用于防止器官移植中的排斥反應(yīng)和抑制某些自身免疫性疾病的進展等。

免疫抑制劑主要用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮膚真菌病、膜腎球腎炎、炎性腸病和自身免疫性溶血貧血等。

作用特點

1、缺乏選擇性

2、對初次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強，對再次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較弱

3、藥物作用與給藥時間和抗原刺激的時間間隔和先后順序密切相關(guān)抗體

4、多數(shù)藥物尚有非特異性抗炎作用　　

藥理作用與機制

選擇性抑制T細胞，作用于T細胞活化的早期，對B細胞抑制作用較弱。

抑制巨噬細胞產(chǎn)生IL-1。

抑制抗原或致有絲分裂素激活的淋巴細胞表達IL-2受體。

對NK細胞無明顯抑制作用，但可間接通過干擾IFN-γ的產(chǎn)生而影響NK細胞的活力?！　?/p>

體內(nèi)過程

該藥口服吸收很快，但因受首過消除影響而吸收不完全。0.5～3 h血藥濃度達峰值，t1/2為5～8 h，有效濃度持續(xù)達12 h。主要經(jīng)肝代謝，代謝產(chǎn)物由糞便排泄?！　?/p>

不良反應(yīng)

靜脈注射常發(fā)生神經(jīng)毒性，輕者可出現(xiàn)頭痛、失眠、震顫、感覺遲鈍等，重者可出現(xiàn)運動不能、緘默癥、癲發(fā)作等，大多在減量或停藥后消失；腎毒性，該藥可直接或間接影響腎小球濾過和腎小球?qū)﹄娊赓|(zhì)的轉(zhuǎn)運；高血糖，F(xiàn)K506對胰島細胞具有毒性作用；大劑量使用時可致生殖系統(tǒng)毒性。

免疫抑制劑的分類

常用的免疫抑制劑主要有五類：

糖皮質(zhì)激素類，如可的松和強的松；
微生物代謝產(chǎn)物，如環(huán)孢菌素、他克莫司（tacrolimus）和藤霉素等；
抗代謝物，如硫唑嘌呤（azathioprine）、甲氨蝶呤（methotrexate）、巰嘌呤（mercaptopurine）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）等；
多克隆和單克隆抗淋巴細胞抗體，如抗淋巴細胞球蛋白和OKT3等；（

5）烷化劑類，如環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）、白消安（busulfan）、塞替派（thiotepa）等。

根據(jù)合成方法，免疫抑制劑大致可分為：

(1)微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素CsA類、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等；(2)完全有機合成物：大部分來源于抗腫瘤物，主要有烷化劑和抗代謝藥二大類。包括激素類（腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素）、硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar(BQR)等；(3)半合成化合物：RS61443(mycophenolate mofetil，MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG，脫氧精瓜素)等；(4)生物制劑：antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。

根據(jù)其發(fā)展?fàn)顩r，免疫抑制劑大致可分為：

第一代：以腎上腺皮質(zhì)激素（包括腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素等，藥品有強的松和甲基強的松龍Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白即抗淋巴細胞免疫球蛋白ALG）為代表，主要作用為溶解免疫活性細胞，阻斷細胞的分化，其特點為非特異性，為廣泛的免疫抑制劑，ALG對骨髓沒有抑制作用。主要副作用是可引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。目前總的傾向是盡可能減少其用量或停用，但移植界對此尚有爭論；

第二代：以環(huán)孢素（環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素A、山地明、賽斯平、環(huán)孢多肽A、環(huán)孢靈（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司為代表，為細胞因子合成抑制劑，主要作用是阻斷免疫活性細胞的白細胞介素 2（IL-2）的效應(yīng)環(huán)節(jié)，干擾細胞活化，其以淋巴細胞為主而具有相對特異性。CsA和FK506已被FDA批準(zhǔn)用于臨床，其余藥物尚處于臨床試驗階段，它們主要的副作用是具有腎毒性；

第三代：以單克隆抗體雷帕霉素（抗T淋巴細胞單克隆抗體）、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）為代表，其主要作用于抗原呈遞和分子間的相互作用，與第二代制劑有協(xié)同作用；

第四代；以抗IL-2受體單克隆抗體、FTYZO等為代表，主要作用是針對改變Cytokine蚓，如抑制TH1、增強TH2。

根據(jù)其臨床應(yīng)用情況，免疫抑制劑分類為：(1)預(yù)防性用藥：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；(2)治療/逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)(救治用藥)：MP(甲基強的松龍)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。(3)誘導(dǎo)性用藥(因急性腎小管壞死而出現(xiàn)延遲腎功能、高危病人、二次移植、環(huán)孢素腎毒性病人)：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等?！　?/p>

主要免疫抑制劑

1、 環(huán)孢菌素

七十年代后期瑞士的Borel發(fā)現(xiàn)了一種從霉菌酵解產(chǎn)物里提取的一種只含11個氨基酸的環(huán)形多肽，取名為環(huán)孢素（CsA），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應(yīng)和增生。對T細胞，尤其是TH細胞有較好的選擇性抑制作用，而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效；也用于自身免疫病的治療，因此是一種具有很高臨床使用價值的免疫抑制劑。經(jīng)10年的臨床試驗應(yīng)用研究證實其抗排斥反應(yīng)作用較其他藥物強而且副作用小的多。故于八十年代末被批準(zhǔn)正式注冊投入市場應(yīng)用。CsA近20年的臨床應(yīng)用顯示了神奇的效果，使得除小腸移植外，肝、腎、心及心／肺、胰移植的病人／移植物一年存活率達70－85％，而在此之前僅30－50％。CsA相關(guān)性神經(jīng)毒性癥狀的發(fā)生率大約為10-28%，是影響患者預(yù)后的一種較為重要的因素。輕度以頭痛、肢體震顫、感覺障礙等多見，中度以視力障礙為主。CsA相關(guān)神經(jīng)毒性的重癥表現(xiàn)發(fā)生率極低。

2、他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)

他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強的免疫抑制特性，其藥物強度是環(huán)胞霉素A的10-100倍，預(yù)防各種器官移植所出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的效果優(yōu)于環(huán)孢菌素。

1984年，日本藤澤公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地區(qū)分離出筑波鏈霉菌，通過酦酵、純化及分離出Tacrolimus成分。1989年，美國匹茲堡大學(xué)Starzl器官移植中心將普樂可復(fù)首次在臨床試用。1993年，在日本以普樂可復(fù)（Prograf）上市。1995年經(jīng)FDA獲準(zhǔn)后在多個國家正式使用。目前，普樂可復(fù)已廣泛的應(yīng)用于肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官的移植中。根據(jù)美國匹茲堡大學(xué)報告，在使用環(huán)孢素?zé)o效的援救療法中，肝移植患者應(yīng)用FK506 有87％的成功率，而腎移植患者有74％成功率。1999年在中國上市以來，到目前為止，使用過該產(chǎn)品的移植患者累積已超過5000例人數(shù)，基本上每個移植中心和單位都應(yīng)用普樂可復(fù)產(chǎn)品。2002年該品的全國醫(yī)院用藥金額為3.4億元，占整個免疫抑制劑的5.44%；2003年為5.4億元，占整個免疫抑制劑的8.17%。該品種在全國暢銷藥品徘名中名列第70位，居免疫抑制劑的第4位。但由于其價格昂貴，大多數(shù)患者經(jīng)濟上無法承受，使其應(yīng)用受限。值得關(guān)注的是，該類產(chǎn)品中由安徽金蟾藥業(yè)獨家生產(chǎn)的華蟾素。它是一種治乙肝、抗腫瘤純中藥制劑，現(xiàn)已在北京、上海、廣州等地大醫(yī)院得到普遍應(yīng)用。

全球使用普樂可復(fù)的移植患者例數(shù)逐年快速增加，97年03月約 2.2 萬，　98年12月 > 5.0 萬， 99年12月 > 6.8 萬2000年12月 > 9.3 萬，2001年12月 > 12.0萬。到2002年低，在美國和歐洲等許多國家中， 90%以上的肝臟移植患者服用普樂可復(fù)， 60%以上的腎臟移植患者服用普樂可復(fù)治療，90%以上的胰腎聯(lián)合移植患者服用普樂可復(fù)。到去年底，全球已超過15萬例移植患者在使用普樂可復(fù)產(chǎn)品。

FK506其應(yīng)用于臨床只有十余年的歷史，時間較短。因此，有些方面（藥理和毒理）研究的不夠全面。FK506的主要副作用為腎毒性、神經(jīng)毒性以及對循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)功能的影響。他克莫司可誘發(fā)糖尿病（幾率約10％～30％），嚴(yán)重時可引起酮癥酸中毒。FK506相關(guān)高血壓的發(fā)病率較CsA顯著降低。雷帕霉素與FK506和CsA相比，雷帕霉素是一個與鈣調(diào)素沒有相互作用的新型免疫抑制劑，被認(rèn)為對血壓沒有影響。

大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑（包括FK506和雷帕霉素等）不僅可內(nèi)服，還可外用，主要是對一些皮膚病比如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等均有一定療效。另外，《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》雜志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月發(fā)表一項報告說，免疫抑制劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨治療活動的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）似乎安全、有效，但通常劑量更大改善更大。

3、雷帕霉素(納巴霉素，西羅莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus)

雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easler 島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌（Streptomyceshygroscopicus）所產(chǎn)生的一種親脂性三烯含氮大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制藥，是一種用于固體狀器官移植排斥反應(yīng)的免疫抑制劑。雷帕霉素結(jié)構(gòu)與他克莫司相似，但作用機制不同。雷帕霉素與他克莫司之間的相互作用尚未經(jīng)深入研究。

1989年Morris等首次將其用于抗移植物排斥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)對外周血單核細胞的有效抗增殖作用比環(huán)孢素（C17A）強50～500倍，腎毒性比環(huán)孢素和他克羅司都低。1999年應(yīng)用于臨床。從目前臨床應(yīng)用來看，RAPA有很好的抗排斥作用，且與環(huán)孢霉素A（CsA）和FK506等免疫抑制劑有良好的協(xié)同作用，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。

CsA和FK506與藥物源性的腎功能障礙有關(guān)，特別是在移植腎功能延遲恢復(fù)的過程中，治療上應(yīng)盡量避免有腎毒性的藥物。至今為止，尚未發(fā)現(xiàn)RAPA有明顯的腎毒性。

RAPA與CsA、FK506、MMF等聯(lián)合應(yīng)用均有良好的協(xié)同作用，其益處在于①減少了治療方案中各種免疫抑制劑的用量，②減少了免疫抑制劑的副作用，③增強了免疫抑制的效果。

RAPA有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量依賴性，并且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，惡心，頭暈，鼻出血，關(guān)節(jié)疼痛。

SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一個羥乙基鏈，能增強該分子的極性，從而提高了口服的生物利用度，并且SDZ RAD可以與CsA同時給藥，因它的半衰期比西羅莫司短，Ⅲ期試驗將它與由CsA、激素和驍悉構(gòu)成的標(biāo)準(zhǔn)方案進行比較，已取得一定進展。

4、霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443)

霉酚酸酯由青霉素屬真菌產(chǎn)生的具有抗代謝的霉酚酸半合成物,是由美國Syntex公司的Nelson合成的，商品名為驍悉(Cellcept)。此藥中的活性成分為霉酚酸(MPA)，霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，具有較強的免疫抑制作用。

5、咪唑立賓(mizoribine,MZ,bredinin,布累迪寧)

咪唑立賓是日本旭化成從土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培養(yǎng)濾液中獲得的咪唑類抗生素。作為免疫抑制劑，1991年12月起在日本臨床腎移植中應(yīng)用。日本許多臨床移植中心已將咪唑立賓作為腎移植后的常規(guī)免疫抑制藥物。我國近年也將其作為腎移植抗排斥藥用于臨床。咪唑立賓與同類藥物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)障礙和過敏癥狀，偶見骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭。

6、環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）：環(huán)磷酰胺別名“癌得散;癌得星;安道生;環(huán)磷氮芥”，由于在被活化前無作用，所以與氮芥不同，無局部發(fā)皰和刺激作用不引起局部壞死或靜脈炎。胃腸道反應(yīng)較氮芥輕，表現(xiàn)為食欲減退、惡心，大劑量注射亦可引起嘔吐，但不甚嚴(yán)重。脫發(fā)較多見，一般在用藥后3～4周出現(xiàn)，停藥后可再生。骨髓抑制：白細胞下降遠較血小板下降明顯。本品引起的骨髓抑制雖較常見，但一般較易恢復(fù)。中毒性膀胱炎：為特有的毒性反應(yīng)，在大劑量注射時可見。主要由于其水解產(chǎn)物在膀胱內(nèi)濃集，引起膀胱刺激癥狀和少尿、血尿、蛋白尿等。肝功能損害較常見，對原有肝病病人應(yīng)慎用。少數(shù)病人尚可有頭昏、不安、幻視等不良反應(yīng)。長期應(yīng)用可致男性睪丸萎縮、精子缺乏、婦女閉經(jīng)、卵巢纖維化、畸胎等。孕婦禁用。偶有胃潰瘍、出血等。