鈣拮抗藥
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鈣拮抗劑（calcium antagonist，CAT）是一類能選擇性地減少慢通道的Ca2+內(nèi)流，因而干擾了細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度而影響細(xì)胞功能的藥物。它曾稱為鈣通道阻滯藥（calcium channel blockes）或鈣內(nèi)流阻滯藥（calcium entry blockers）。 世界衛(wèi)生組織于1985年指定專家委員會(huì)加以討論，根據(jù)歷史和臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便的理由，認(rèn)為“鈣拮抗劑”一詞比“鈣通道阻滯劑”、“鈣進(jìn)入阻滯劑”等詞為優(yōu)。
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生理機(jī)制
細(xì)胞內(nèi)的Ca2+對(duì)細(xì)胞功能有極重要的作用，它是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使，調(diào)節(jié)許多細(xì)胞反應(yīng)和活動(dòng)，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、血小板激活等，特別是對(duì)心血管系統(tǒng)的功能起到重要的作用。鈣拮抗藥可阻滯Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而抑制了Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞功能，故主要可對(duì)心血管方面產(chǎn)生影響，其中較重要的為對(duì)心臟的負(fù)性肌力、負(fù)性頻率及負(fù)性傳導(dǎo)作用和對(duì)血管平滑肌的舒張作用；對(duì)血小板聚集和釋放也有一定的抑制作用；在大劑量時(shí)還能抑制興奮-分泌偶聯(lián)過(guò)程而影響一些激素（如胰島素、促乏上腺皮質(zhì)激素等）的分泌。
鈣拮抗藥的作用機(jī)制在于它可與Ca2+通道的特異部位（受體或位點(diǎn)）相結(jié)合而影響Ca2+經(jīng)通道的內(nèi)流。現(xiàn)已知Ca2+通道有兩類，一為受體調(diào)控的Ca2+通道（receptor operated channel，簡(jiǎn)稱為ROC），另一類為電壓調(diào)控的Ca2+通道（voltage operated channel或potentialdependentchannel，簡(jiǎn)稱VOC或PDC）。鈣拮抗藥對(duì)VOC（或PDC）的阻滯作用較強(qiáng)。各類鈣拮抗藥由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，對(duì)不同組織和器官（如血管、心臟；心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)）具有不同的選擇作用。
臨床運(yùn)用
鈣拮抗藥在臨床上多用于治療心臟和血管系統(tǒng)疾病，如心律失常、高血壓、心肌缺血性疾?。?a href="/w/%E5%86%A0%E5%BF%83%E7%97%85" title="冠心病">冠心病、心絞痛）、腦血管性疾病、慢性心功能不全等。由于本類的各個(gè)藥物的選擇性作用不同而被用于不同的疾病。
鈣拮抗劑主要擴(kuò)張動(dòng)脈平滑肌，使外周血管阻力下降，降低血壓，而對(duì)靜脈平滑肌幾乎無(wú)作用。對(duì)心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過(guò)程中第二時(shí)相的Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平降低，減弱心肌收縮力、收縮速度和降低心肌耗氧量。同時(shí)CAT抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的Ca2+內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降。房室結(jié)的傳導(dǎo)變慢，使心室率減低，降低心肌耗氧量。
在腦血管病的應(yīng)用
腦缺血缺氧時(shí)，大量Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，氧化磷酸化受阻，游離脂肪酸，超氧自由基過(guò)多生成，線粒體損傷，細(xì)胞核DNA分解，最終形成高鈣性動(dòng)脈硬化和腦壞死。氟桂嗪類或硝苯啶能穿過(guò)血腦屏障，為腦組織吸收，既增加腦血流供應(yīng)又抑制細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，緩和細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，發(fā)揮保護(hù)作用。主要用于以下疾?。孩?a href="/w/%E7%BC%BA%E8%A1%80" title="缺血">缺血性中風(fēng)。已開(kāi)始臨床應(yīng)用的 CAT為硝苯啶。②偏頭痛及眩暈。氟桂嗪和硝苯啶可用于偏頭痛及眩暈。③早老性癡呆。硝苯啶減少 Ca2+進(jìn)入腦的可利用度可能促進(jìn)老年的智能。④腦動(dòng)脈瘤出血后腦病變。硝苯啶能防止腦血管痙攣。
在心血管疾病的應(yīng)用
主要有以下幾方面：
① 高血壓。第一代的CAT硝苯啶、地爾硫、維拉帕米（異搏定、異搏停）已應(yīng)用臨床多年。用于高血壓的第二代CAT有尼群地平，對(duì)腎性高血壓較好。尼卡地平兼有較好的抗心肌缺血和抗心律失常的效果。尼蘇地平適用于合并糖尿病的高血壓。費(fèi)羅地平是長(zhǎng)效的CAT。
瑞典的雙盲對(duì)照研究初步說(shuō)明，合并糖尿病的高血壓病人服用費(fèi)羅地平后，血糖耐量能保持穩(wěn)態(tài)水平，尼蘇地平亦有此有利作用，但硝苯啶無(wú)此作用。
② 心肌缺血。地爾硫卓、硝苯蝶啶、維拉帕米等CAT對(duì)穩(wěn)定型心絞痛有效，可減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，減少硝酸甘油用量，顯著改善病人運(yùn)動(dòng)耐力。CAT控制穩(wěn)定型心絞痛主要通過(guò)降低心肌耗氧量，而不是增加冠脈血流量。硝苯啶可以加劇病人心絞痛的癥狀，這可能是由于藥物劇烈擴(kuò)張外周血管，反射性增加交感神經(jīng)活動(dòng)，加快心率，加強(qiáng)心收縮力，心肌需氧增加，劇烈擴(kuò)張冠脈阻力血管引起“竊流”，缺血區(qū)供血供氧減少的結(jié)果。地爾硫、維拉帕米無(wú)上述繼發(fā)的不利作用。
硝苯啶的不良反應(yīng)為頭痛、潮紅、眩暈、低血壓、乏力、水腫等。維拉帕米主要為低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、室性停搏、房室傳導(dǎo)阻滯等。因而病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)房室阻滯、低血壓、洋地黃中毒等禁用。地爾硫不良反應(yīng)較少，偶有頭痛、潮紅、眩暈等，大劑量時(shí)或靜脈注射可出現(xiàn)維拉帕米類似的不良反應(yīng)。
④ 動(dòng)脈硬化。在高脂喂食和動(dòng)脈硬化動(dòng)物模型上，硝苯啶、地爾硫、維拉帕米、尼卡地平及伊拉地平等降脂、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)膜及清除低密度脂蛋白(LDL)的作用有的較為明顯，有的不夠明顯。
⑤ 慢性心力衰竭。初步試用新 CAT如尼莫地平或尼卡地平治療心力衰竭，用藥4周至3個(gè)月能使左心室縮小，自行車(chē)試驗(yàn)?zāi)土棵黠@增加。但需注意高劑量引致體位性低血壓的可能。另外，其他部位的平滑肌(如門(mén)靜脈血管、胃腸、子宮、支氣管等)對(duì)于CAT都有相應(yīng)的效應(yīng)，現(xiàn)已擴(kuò)大到試用于門(mén)靜脈高壓癥。
參看
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