Β受體阻滯劑
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β受體阻滯劑是能選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合、從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動作用的一種藥物類型。腎上腺素受體分布于大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上,其受體分為 3 種類型, 即β1受體、β2受體和β3受體。β1受體主要分布于心肌, 可激動引起心率和心肌收縮力增加;β2受體存在于支氣管和血管平滑肌, 可激動引起支氣管擴(kuò)張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛等;β3受體主要存在于脂肪細(xì)胞上,可激動引起脂肪分解。這些效應(yīng)均可被 β受體阻滯劑所阻斷和拮抗。各種β阻滯劑的作用機(jī)制、不良反應(yīng)和臨床療效差異很大，需要擇優(yōu)使用。
目錄 |
分為三類
第一類為非選擇性的,作用于β1和β2受體,常用藥物為普萘洛爾（心得安）,由于為非選擇性，所以副作用較多，目前已較少應(yīng)用;
第二類為選擇性的,主要作用于β1受體,常用藥物為美托洛爾(倍他樂克)、阿替洛爾(氨酰心安)、比索洛爾(康可)等;
第三類也為非選擇性的,可同時(shí)作用于β和α1受體,具有外周擴(kuò)血管作用,常用藥物為卡維地洛、拉貝洛爾。
β受體阻滯劑還可以劃分為脂溶性或水溶性,以及具有內(nèi)在擬交感活性或不具有內(nèi)在擬交感活性等類型。
β受體阻滯劑具有明顯異質(zhì)性，不同的β受體阻滯劑作用可能會不一樣。β受體阻滯劑的異質(zhì)性來自3種主要差異，包括心臟選擇性（β1）、脂溶性及內(nèi)在擬交感活性（ISA），這些差異可表達(dá)為死亡率的高低。此外，選擇性的β1受體阻滯劑對β2受體影響較小，基本不會引起支氣管痙攣或血糖血脂代謝紊亂。β受體阻滯劑的親脂性是影響其療效和安全性的重要因素，高親脂性β受體阻滯劑具有明確的心臟保護(hù)作用，而低親脂性的則沒有。
| 類別 | 特點(diǎn) | 主要藥物 | 臨床特點(diǎn) |
|---|---|---|---|
| β受體非選擇性 | 同時(shí)阻滯β1和β2受體 | 索他洛爾、普萘洛爾 | 已經(jīng)較少使用 |
| β1受體選擇性 | 選擇性阻滯β1受體，對β2受體影響甚微 | 奈必洛爾、美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾 | 可避免因?yàn)樽钄唳?受體而出現(xiàn)的副作用，比如哮喘發(fā)作、乏力、外周血管缺血及掩蓋低血糖癥狀等 |
| 兼具α受體阻滯作用 | 選擇性阻滯β1受體，兼具非選擇性阻滯β/α受體，具有外周擴(kuò)血管作用 | 卡維地洛、阿羅洛爾 | 減少了血管收縮性不良反應(yīng) |
β受體阻滯劑的治療作用
- 高血壓病：β受體阻滯劑適用于不同嚴(yán)重程度的高血壓,尤其是心率較快的中青年患者,也適用于合并有心絞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血壓患者。
- 冠心病：β受體阻滯劑具有較強(qiáng)的降低心肌耗氧作用和拮抗兒茶酚胺的致心律失常作用,提高室顫閾,抗血小板和減輕心臟血管損害,降低心肌再梗死率,改善梗死后左室重構(gòu)。
- 心力衰竭：大規(guī)模β受體阻滯劑實(shí)驗(yàn)證明,長期應(yīng)用β受體阻滯劑,可降低心力衰竭患者總體死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭惡化引起的死亡,通常從小劑量開始,逐漸加量以達(dá)到最大耐受劑量。但在有包括肺底啰音在內(nèi)的多種體征的急性心力衰竭患者中使用β受體阻滯劑應(yīng)慎重。
- 心律失常：β受體阻滯劑常用于快速性心律失常的治療,包括竇速、房早、室早、房速、室上性心動過速及室速。
- 主動脈夾層：內(nèi)科治療常聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑和硝普鈉,減少血流對主動脈的沖擊,減少左心室的收縮速率以減緩病情進(jìn)展。
- 心肌病：在有癥狀的肥厚性心肌病患者中,β受體阻滯劑是首選治療,可控制心室率,降低心肌收縮力,使心室充盈及舒張末容量最大化,改善心肌順應(yīng)性。β受體阻滯劑用于擴(kuò)張性心肌病伴或不伴心力衰竭的治療,可減輕癥狀、預(yù)防猝死和改善預(yù)后。
- 遺傳性QT延長綜合征(LQTS)：除非有嚴(yán)重的禁忌證,β受體阻滯劑是當(dāng)今對有癥狀的LQTS患者的首選治療。若無絕對禁忌證,推薦終身服用最大耐受劑量的β受體阻滯劑,可明顯降低心血管事件的發(fā)生。目前認(rèn)為,對于無癥狀的LQTS患者,也推薦應(yīng)用β受體阻滯劑。
- 左房室瓣脫垂：對于有癥狀的左房室瓣脫垂患者,β受體阻滯劑通常作為首選藥物。
β受體阻滯劑的主要禁忌癥
- 支氣管哮喘
- 嚴(yán)重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯
- 重度心力衰竭、急性肺水腫
β受體阻滯劑的主要不良反應(yīng)
β受體阻滯劑是一類比較安全的藥物，即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并適當(dāng)處理，很少會遺留長期或不可逆性嚴(yán)重?fù)p害。臨床用于高血壓、心力衰竭、冠心病等治療。
- 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑郁等癥狀, 特別是脂溶性高的β受體阻滯劑, 易通過血腦屏障引起不良反應(yīng)，如普萘洛爾。
- 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)：腹瀉、惡心、胃痛、消化不良、便秘等消化系統(tǒng)癥狀。少數(shù)患者可致臟層腹膜纖維大量增生。
- 肢端循環(huán)障礙：少數(shù)患者出現(xiàn)四肢冰冷、發(fā)紺、脈搏消失, 以普萘洛爾發(fā)生率最高。
- 支氣管痙攣：當(dāng)服用非選擇性β受體阻滯劑時(shí), 由于β2受體被阻斷, 使支氣管收縮, 增加呼吸道阻力, 誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作。
- 低血糖反應(yīng)：β受體阻滯劑不影響胰島素的降血糖作用, 但對正在使用胰島素治療的糖尿病患者, 使用β受體阻滯劑能延緩胰島素引起低血糖反應(yīng)后的血糖恢復(fù)速度, 即產(chǎn)生低血糖反應(yīng), 故糖尿病患者或低血糖患者應(yīng)慎用此類藥品。
- 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：臨床較為常見的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)有低血壓、心動過緩等。
β1受體被阻斷可能導(dǎo)致患者發(fā)生體位性低血壓、心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭加重、掩蓋患者的低血糖癥狀。這是由于藥物對β1受體的阻斷，降低了交感神經(jīng)張力，減少心輸出量、降低外周血管阻力，并抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)對心臟的負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用所致。老年患者或使用劑量較大時(shí)更易發(fā)生。
β2受體被阻斷可能導(dǎo)致患者發(fā)生支氣管痙攣、肢端循環(huán)障礙、加重外周循環(huán)性疾病，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝及性功能的不良影響。這是由于藥物對β2受體的阻斷，使支氣管收縮，呼吸道阻力增加，誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作，外周血管收縮、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。這些不良反應(yīng)在大劑量、長期用藥時(shí)可能發(fā)生。
高親脂性的β受體阻滯劑易通過血腦屏障，可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，出現(xiàn)多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑郁等癥狀。
因此，為增強(qiáng)降壓效果、減少藥物不良影響，臨床上應(yīng)盡量選擇高β1受體選擇性、高親脂性，而無ISA的長效β受體阻滯劑，尤其是伴慢性阻塞性肺疾病（COPD）、外周動脈疾?。≒AD）或糖尿病及中青年男性患者。
妊娠期及哺乳期婦女使用注意事項(xiàng)
臨床常用的 β 受體阻滯劑有美托洛爾、阿替洛爾及艾可洛爾等。在美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 根據(jù)藥品對妊娠婦女危害程度的分級標(biāo)準(zhǔn)中, 大部分藥品屬于 C 級或D 級。C 級藥品是指動物研究證明其對胎兒有副作用( 致畸或殺死胚胎) , 但并未采用對照組婦女進(jìn)行研究, 或者說沒有對人和動物進(jìn)行并行研究。該類藥品只有在權(quán)衡了對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后, 方可應(yīng)用。D 級藥品是指其有對胎兒危害性的明確證據(jù), 盡管有危害性, 但孕婦用藥后有絕對的好處（ 如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴(yán)重的疾病, 因此需用此藥, 而應(yīng)用其他藥品雖然安全但無效） 。另外, 普萘洛爾、阿替洛爾可通過乳汁分泌, 故哺乳期婦女應(yīng)慎用。
β受體阻滯劑臨床運(yùn)用
（1）把握用藥時(shí)機(jī)，多靶點(diǎn)保護(hù)心血管
β受體阻滯劑在心血管疾病治療中有非常廣泛的應(yīng)用，包括冠心病、心衰、心律失常、高血壓、肥厚型心肌病等。β受體阻滯劑作用機(jī)制主要是拮抗兒茶酚胺類腎上腺素能遞質(zhì)毒性，尤其是拮抗β1受體介導(dǎo)的心臟毒性作用，能抑制腎素的釋放和血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，降低中樞縮血管活性。同時(shí)還可減慢心率、降低心肌收縮力和收縮壓從而使心臟耗氧減少，改善冠狀動脈血流灌注，抑制兒茶酚胺誘導(dǎo)的脂肪組織游離脂肪酸釋放，提高心室顫動閾值，上調(diào)β腎上腺素能受體以及降低心肌氧化應(yīng)激等。
如何把握β受體阻滯劑的用藥時(shí)機(jī)，是一個(gè)非常重要的臨床問題。
（2）心梗治療：盡早應(yīng)用
對于急性心肌梗死（心梗）的患者，在沒有禁忌證的前提下，應(yīng)在早期（出現(xiàn)癥狀后24小時(shí)內(nèi)）應(yīng)用β受體阻滯劑。其禁忌證包括心衰體征、低心排出量狀態(tài)、心源性休克高風(fēng)險(xiǎn)、 PR 間期＞0.24秒、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、活動性哮喘。對于急性心梗初始24小時(shí)內(nèi)由于禁忌證未接受β受體阻滯劑治療的患者，24小時(shí)后應(yīng)重新評估其臨床狀態(tài)以決定是否可以應(yīng)用該類藥物。
（3）心衰治療：先用ACEI還是β受體阻滯劑？
在慢性心衰患者中，通常血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的應(yīng)用先于β受體阻滯劑，這是基于臨床研究的結(jié)果。多數(shù)心衰的臨床試驗(yàn)都是在ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。但是也有一個(gè)研究即心功能不全比索洛爾研究Ⅲ（CIBISⅢ）比較了慢性心衰患者先用ACEI或先用β受體阻滯劑，孰優(yōu)孰劣。結(jié)果顯示，先用β受體阻滯劑不劣于先用ACEI。這為心衰患者臨床上先應(yīng)用β受體阻滯劑提供了試驗(yàn)依據(jù)。
（4）用藥前：排除水鈉潴留狀況
在心衰患者中應(yīng)用β受體阻滯劑前應(yīng)確?；颊邿o明顯的水鈉潴留。這是由于β受體阻滯劑在短期內(nèi)降低心肌收縮功能，在治療前已有水鈉潴留的患者應(yīng)用該類藥物容易出現(xiàn)癥狀惡化。存在水鈉潴留的心衰患者，應(yīng)先用利尿劑減輕水鈉潴留至干體重或輕微水鈉潴留狀態(tài)，再開始應(yīng)用β受體阻滯劑。用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者體重及心衰癥狀和體征。臨床上一部分慢性心衰患者的癥狀被忽略了，例如病例一，患者有胸悶伴水腫，雖然氣急不是他的主訴，但實(shí)際上患者已經(jīng)存在慢性心衰的癥狀。患者服用了β受體阻滯劑，導(dǎo)致短期內(nèi)心衰癥狀的惡化。
一般來說，心衰患者出院前病情穩(wěn)定情況下可以開始應(yīng)用β受體阻滯劑。使用卡維地洛治療心衰的研究（IMPACT-HF研究）和心衰入院患者初始治療研究（OPTIMIZE-HF研究）的結(jié)果支持這點(diǎn)。 IMPACT-HF研究顯示，與出院后開始應(yīng)用β受體阻滯劑組相比，住院期間開始用藥組60天后β受體阻滯劑的應(yīng)用比例較高，且不良事件未明顯增加。
心衰患者應(yīng)用β受體阻滯劑應(yīng)從最小劑量開始，例如卡維地洛3.125 mg bid，緩釋美托洛爾12.5 mg或25 mg qd，比索洛爾1.25 mg qd。
（5）應(yīng)用：盡量增至目標(biāo)劑量
薈萃分析和觀察性研究顯示，β受體阻滯劑在收縮性心衰中的作用具有類效應(yīng)。但目前的隨機(jī)對照試驗(yàn)僅證實(shí)卡維地洛、比索洛爾和緩釋美托洛爾能顯著降低收縮性心衰患者全因死亡率和住院率，而其他β受體阻滯劑尚無足夠隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)，因此2013年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟學(xué)會（ACCF/AHA）指南推薦的β受體阻滯劑仍僅有這3種。對這3種β受體阻滯劑，目前尚無頭對頭比較研究。
此外，把握β受體阻滯劑的劑量對于心衰治療也非常重要。臨床上普遍存在的問題是，很多患者應(yīng)用了β受體阻滯劑，但劑量未達(dá)標(biāo)，常見的例如卡維地洛6.25 mg bid，此時(shí)藥物益處未達(dá)最大化。
在患者耐受的前提下，要盡可能嘗試增加β受體阻滯劑的劑量，使之達(dá)到目標(biāo)劑量。在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，多數(shù)收縮性心衰患者能夠達(dá)到目標(biāo)劑量，例如比索洛爾起始劑量為1.25 mg qd，每2周加倍，直至10 mg qd的目標(biāo)劑量；緩釋美托洛爾的目標(biāo)劑量是200 mg qd；卡維地洛的目標(biāo)劑量是25 mg bid。 臨床實(shí)踐中心衰患者的合并癥可能高于臨床試驗(yàn)中的患者，應(yīng)用β受體阻滯劑能達(dá)到目標(biāo)劑量的患者比例可能低于臨床試驗(yàn)，但是也有相當(dāng)一部分患者能達(dá)到目標(biāo)劑量。
（6）撤藥：逐步減量安全過渡
長期應(yīng)用β受體阻滯劑突然停藥可發(fā)生反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為高血壓、心律失常和心絞痛惡化，這與長期治療中 β腎上腺素能受體敏感性上調(diào)有關(guān)。
在高?；颊咧校蝗怀烦率荏w阻滯劑是危險(xiǎn)的，可能加重慢性心衰或心律失常，增加猝死的危險(xiǎn)。因此，高?；颊呷绻枰Ｓ忙率荏w阻滯劑，應(yīng)逐步撤藥，整個(gè)撤藥過程至少持續(xù)2 周，每 2~3 日劑量減半，停藥前的最后劑量至少持續(xù) 4天。若手術(shù)前要停用本藥，必須至少在48 小時(shí)前停藥。病例二是肥厚型心肌病患者，突然停用β受體阻滯劑導(dǎo)致了心律失常的發(fā)生。
應(yīng)用β受體阻滯劑時(shí)出現(xiàn)水鈉潴留和心衰惡化通常不是持續(xù)停用β受體阻滯劑的理由。多數(shù)情況下可以通過加強(qiáng)利尿擴(kuò)血管藥物治療等改善血流動力學(xué)，而不需要持續(xù)停藥，否則將升高患者死亡率。如果患者心衰惡化較重，例如存在低灌注、心動過緩或需要應(yīng)用正性肌力藥物時(shí)，可酌情暫時(shí)減量或停用β受體阻滯劑，待臨床狀況穩(wěn)定后再加量或繼續(xù)應(yīng)用。
參看
參考文獻(xiàn)
- β受體阻滯劑：如何把握最佳用藥時(shí)機(jī)？中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)
- 第八版《藥理學(xué)》.人民衛(wèi)生出版社
- 部分觀點(diǎn)來自于專業(yè)醫(yī)學(xué)網(wǎng)站醫(yī)脈通
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