髓細(xì)胞白血病
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分為急性和慢性兩種。
急性髓細(xì)胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML) 或急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴細(xì)胞來源的急性白血病。
慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemiaCML)是一種造血干細(xì)胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生外周血白細(xì)胞增多及脾臟腫大為主要特征。90%以上患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的染色體(Ph染色體)和(或)BCR/ABL融合基因中位生存期3～4年。
目錄 |
髓細(xì)胞白血病的病因
1.化學(xué)物質(zhì) 長(zhǎng)期密切接觸有機(jī)溶劑者發(fā)生AML的危險(xiǎn)升高，中國(guó)一組流行病學(xué)調(diào)查顯示，生產(chǎn)苯工廠的職工發(fā)生白血病的危險(xiǎn)是普通人群的5～6倍，自接觸至發(fā)病，即潛伏期，平均為11.4年。連續(xù)吸入高濃度苯的實(shí)驗(yàn)小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠發(fā)生AML。
吸煙者患白血病的危險(xiǎn)是普通人群的2～3倍。煙草中含苯烏拉坦亞硝胺，還有放射性物質(zhì)吸煙每天超過40支者發(fā)生AML后發(fā)現(xiàn)有5號(hào)或7號(hào)染色體異常。
較長(zhǎng)期應(yīng)用烷化劑或鬼臼毒素類的腫瘤和非腫瘤病人發(fā)生白血病的危險(xiǎn)較正常人群高出250倍以上。國(guó)內(nèi)銀屑病患者應(yīng)用乙雙嗎啉、乙亞胺等細(xì)胞毒藥物1～7年(平均30個(gè)月)后，發(fā)生白血病的病例已超過200例且大多為AML
2.電離輻射 電離輻射誘發(fā)白血病已獲證實(shí)。1984年中國(guó)26個(gè)省、市、自治區(qū)調(diào)查30年內(nèi)從事臨床X線工作者2萬余人，白血病的標(biāo)化發(fā)生率是對(duì)照組的3.5倍，AML占34.4%。接受X線治療的強(qiáng)直性脊柱炎患者，其白血病發(fā)生率為同年齡組的9.5倍。日本遭原子彈爆炸輻射影響的人群白血病發(fā)生率為正常人群的4～40倍，且和受輻射的劑量成線性關(guān)系。上述受輻射人群發(fā)生白血病共766例，其中48%為AML多種實(shí)體瘤放療后發(fā)生白血病的危險(xiǎn)增加2倍。
3.遺傳 遺傳已被證明是白血病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一，單卵雙胎之一發(fā)生白血病后，其同胞在一年內(nèi)發(fā)生白血病的機(jī)會(huì)是正常人群的5倍。白血病高危家族中有較高的白血病發(fā)生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色體異常的遺傳病，如Down綜合征、Fanconi貧血、Bloom綜合征、神經(jīng)纖維瘤病等的白血病發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群。
某些獲得性疾病可轉(zhuǎn)化為AML，最常見的是骨髓異常增生綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化為AML以往曾將 轉(zhuǎn)化前的MDS稱之白血病前期。由MDS轉(zhuǎn)化的白血病絕大多數(shù)為AML其他如真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程后期均有轉(zhuǎn)化為 AML的可能，少數(shù)不典型的再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥也可轉(zhuǎn)化為AML。
離子輻射可以使CML發(fā)生率增高，在廣島和長(zhǎng)畸原子彈爆炸后幸存者、接受脊椎放療的強(qiáng)直性脊椎炎患者和接受放療的宮頸癌患者中CML發(fā)病率與其他人群相比明顯增高。長(zhǎng)期接觸苯和接受化療的 各種腫瘤患者可導(dǎo)致CML發(fā)生，提示某些化學(xué)物質(zhì)亦與CML發(fā)關(guān)CML患者HLA抗原CW3和CW4頻率增高表明其可能是CML的易感基因盡管有家族性 CML的報(bào)道，但CML家族性聚集非常罕見，此外單合子雙胞胎的其他成員CML發(fā)病無增高趨勢(shì)，CML患者的父母及子女均無CML特征性Ph染色體說明 CML是一種獲得性白血病，與遺傳因素無關(guān)。
二、發(fā)病機(jī)制：
1.染色體異常 AML的染色體異常，像急性淋巴細(xì)胞白 血病一樣，可分為2大類：①染色體結(jié)構(gòu)異常，如染色體結(jié)構(gòu)中某一部分缺失(del)、重復(fù)(dup)、倒位(inv)，或兩個(gè)染色體中的某一結(jié)構(gòu)(基因) 斷裂相互易位(t)形成融合基因;②染色體數(shù)量的改變，如某一染色體的長(zhǎng)臂或短臂缺失(-p-q)或增加(+p，+q)?，F(xiàn)將AML中已知的染色體異常在 AML的發(fā)生率，以及見于哪種AML列于表1及表2。
2.染色體及基因異常與AML分子發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系 大多數(shù)AML是由于獲得性造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的基因突變所致，只有極少數(shù)是遺傳或家族性的造血干、祖細(xì)胞基因突變，多數(shù)原因不明。已知的原因有放射線接觸，某些化學(xué)物質(zhì)的作用，尤其是化療藥物如烷化劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑(如足葉乙甙)等。由于治療所引起的AML稱為t-AML近年來報(bào)道增多。少數(shù)AML的發(fā)病機(jī)制是由于基因突變加快DNA修復(fù)缺陷、DNA復(fù)制錯(cuò)誤所致。
基因的突變可表現(xiàn)為染色體的異常，如表1及表2所列的染色體異常，后者的本質(zhì)是基因組的某一核苷酸序列發(fā)生斷裂或突變。
(1)融合基因：在表1中所列舉的染色體異常及其累及的基因中，與AML發(fā)病機(jī)制研究得較多和了解得比較清楚的基因及其融合基因有以下3種。
①第11號(hào)染色體的q23：累及的基因名為MLL(髓-淋白血病基因)MLL正常表達(dá)于脾、 肝、肺、心腦、T及B淋巴細(xì)胞。由于它與果蠅的trithorax蛋白有同源性，故又稱為HTRX或HRX基因。通過基因相互易位而與MLL融合的基因不 下30個(gè)。正常時(shí)MLL是一種轉(zhuǎn)錄因子。在AML中，MLL與其配對(duì)的基因融合有的已經(jīng)克隆。融合基因使MLL的正?；?a href="/w/%E8%BD%AC%E5%BD%95" title="轉(zhuǎn)錄">轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)生障礙，可能是引起AML及其表型(常見M4、M5型)特點(diǎn)的機(jī)制。
②第21號(hào)染色體q22：涉及的基因名為AML1。AML1正常表達(dá)在造血細(xì)胞。 它是核心結(jié)合蛋白(CBL)的亞單位通過一個(gè)名為rhd(runt同源區(qū)域)與CBFα形成一種復(fù)合物，后者有利于CBF結(jié)合在DNA上。AMLl- CBF復(fù)合物是一種轉(zhuǎn)錄因子與共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA結(jié)合蛋白LEF-1及其接頭的蛋白ALY一起，形成復(fù)合轉(zhuǎn)錄因 子，調(diào)節(jié)IL-3、髓過氧化物酶、T細(xì)胞受體、GM-CSF受體(CSF-1R)。這些受體通過AML1結(jié)合在DNA上，正常時(shí)起轉(zhuǎn)錄激活作用。若與 Groucho或Ear-2蛋白結(jié)合，則起轉(zhuǎn)錄抑制作用在正常情況下，ETO表達(dá)于大腦中的某些細(xì)胞、CD34+ 造血祖細(xì)胞。在t(8;21)(q22;q22)中，AML1與ETO結(jié)合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3AN-CoR以及與它們結(jié)合的組 蛋白去乙?；?/a>酶(HDAC)，抑制AML1的轉(zhuǎn)錄激活作用這一AML1-ETO與核抑制物的復(fù)合物不僅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功 能，因而擾亂AML-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，這可能是M2b型AML的發(fā)病機(jī)制。
③維A酸受體α(RARα)及早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因。
(2)非融合基因：
①p53基因：p53基因定位于人染色體17p13.1，編碼53kD的蛋白。人P53蛋白由 393個(gè)氨基酸組成含有4個(gè)功能區(qū)野生型P53蛋白是核內(nèi)的一種磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的DNA序列相結(jié)合，一定的外界刺激如DNA損傷、應(yīng)激 等可引起胞內(nèi)p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞周期的進(jìn)行或誘導(dǎo)凋亡。已知的靶基因至少有7個(gè)。p53基因抑癌功能喪失是惡性腫瘤最常見的現(xiàn)象之一。在血液惡性腫瘤中，p53基因失活與CML急變的關(guān)系受到重視。最近有研究者發(fā)現(xiàn)CML中p53基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá)異常，等位基因缺失重組，或點(diǎn)突變約見于25%的CML急變患者。
②nm23基因：nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2兩種亞型，位于人類染色體 17q21.3相距4kb。均含有5個(gè)外顯子。兩種亞型位于外顯子-內(nèi)含子連接區(qū)的大部分切割位點(diǎn)是一致的。nm23基因編碼一個(gè)kD蛋白兩種基因亞 型編碼的蛋白質(zhì)分別與核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase，NDPK)的A、B亞單位相對(duì)應(yīng)，NDPK影響細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化及運(yùn)行調(diào)節(jié)而nm23-H1和nm23-H2的一個(gè)等位基因失活可能 導(dǎo)致NDPK A、B亞單位比例的失衡引起細(xì)胞活動(dòng)的改變，促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過程。nm23基因在一些腫瘤中表達(dá)下降與高轉(zhuǎn)移潛力有關(guān)，在血液病中則作為一種分化抑 制因子基因參與疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。但人們尚未確切闡明nm23基因如何參與白血病的發(fā)生。促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖和對(duì)細(xì)胞分化的調(diào)控作用。
③BCL-2：BCL-2是控制細(xì)胞凋亡基因家族中的一員。定位于人類染色體 18q21.3，由3個(gè)外顯子組成，編碼229個(gè)氨基酸組成的膜蛋白，具有抗凋亡作用， BCL-2可與BAX形成異二聚體BCL-2/BAX比率是影響細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵，若BCL-2表達(dá)高，則抑制細(xì)胞凋亡，反之若BAX表達(dá)高，則促進(jìn)細(xì)胞凋 亡。體外實(shí)驗(yàn)顯示，BCL-2表達(dá)增高能使白血病細(xì)胞抵抗糖皮質(zhì)激素、VP-16、柔紅霉素米托蒽醌等藥物所誘導(dǎo)的凋亡同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)，BCL-2高表達(dá)明顯延長(zhǎng)白血病細(xì)胞生存時(shí)間，抑制或阻斷多種因素包括p53、c-myc、化療藥物、撤除生長(zhǎng)因子等所觸發(fā)的細(xì)胞凋亡另外，BCL-2家族與白血病耐藥有關(guān)高表達(dá)BCL-2的白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感預(yù)后差。
④p16：p16基因是重要的抑癌基因，位于染色體7p21，編碼16kD蛋白，又名多腫瘤抑 制基因。p16蛋白抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6，是細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵調(diào)控基因。Hebert等報(bào)道p16基因缺失、突變?cè)诩毙訲 淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)檢出率最高，達(dá)22/24，而在前B細(xì)胞白血病p16基因缺失檢出率為11/53。但在AML中批p16基因缺失、結(jié)構(gòu)改變等異常少見，提示在造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生和演變中p16具有不同的作用。
⑤WT-1：WT-l基因與腎母細(xì)胞瘤(Wilm’s tumor，WT)相關(guān)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，WT-l是人早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因(EGRl)的功能拮抗蛋白WT-l表達(dá)限于腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)前體細(xì)胞，可能通過阻滯ERGl的促增殖作用，間接促進(jìn)細(xì)胞分化而起抑癌作用。WT-l基因與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系不甚清楚但發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞常表達(dá)WT-l。
⑥其他基因：FMS編碼CSFI受體，其突變及等位基因缺失可能在某些白血病的發(fā)病中具有重要 作用，如FMS突變?cè)贛5型AML中發(fā)生率高。ras基因突變?cè)贏ML中的發(fā)生率可達(dá)30%抑癌基因RB基因失活在各型白血病的發(fā)生率為10%～30%左 右。但上述各種單基因異常與AML的發(fā)病分子機(jī)制之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步闡明。
髓細(xì)胞白血病的癥狀
1.貧血 如蒼白，無力，心悸，氣短等，老年病人貧血更為多見。少數(shù)病例可在確診前數(shù)月至數(shù)年先出現(xiàn)難治性貧血(refractory anemiaRA)，以后再逐漸發(fā)展成AML(但絕少發(fā)展為ALL)。發(fā)生貧血的原因有：由于正常造血干細(xì)胞因白血病克隆增殖而受抑，紅系祖細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞 生成素(erythropoietin，EPO)的反應(yīng)性降低，骨髓微環(huán)境破壞使紅細(xì)胞生成減少;出現(xiàn)無效紅細(xì)胞生成;合并明顯(少見)或隱性溶血，紅細(xì) 胞壽命縮短;合并急、慢性失血，或脾功能亢進(jìn)等。
2.發(fā)熱和感染 發(fā)熱是初診尤其是化療骨髓抑制期患者的常見癥狀，其原因主要是感染，感染可發(fā)生在體表、體內(nèi)任何部位。中性粒細(xì)胞減少(當(dāng)<1.0×109/L時(shí)感染機(jī)會(huì)明顯增多)伴功能缺陷，化療和皮質(zhì)激素的應(yīng)用使機(jī)體免疫功能下降皮膚、黏膜(口腔、胃腸道等)出血、潰瘍導(dǎo)致屏障破壞是引起感染的主要因素。
3.出血 約60%的初診AML有不同程度出血，皮膚黏膜(鼻、口腔及牙齦)出血最常見，眼底、球結(jié)膜出血較易見，女性可有月經(jīng)增多，血尿較少見，但鏡下血尿不易被 發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的胃腸、呼吸道和顱內(nèi)出血雖不多見卻常是致死的原因。急性白血病出血的機(jī)制較復(fù)雜：骨髓衰竭導(dǎo)致血小板減少是最重要的原因。通常血小板<20×109/L時(shí)多伴高危出血傾向，若合并全身感染或嚴(yán)重貧血時(shí)更可加重出血;化療、細(xì)菌內(nèi)毒素和白血病細(xì)胞浸潤(rùn)損傷血管內(nèi)皮以及凝血障礙都是引起出血的因素。
AML-M3亞型(急性早幼粒細(xì)胞白血病)的出血比ALL和AML其他亞型更嚴(yán)重而多見，其明顯出血往往與血小板減少的程度不相適應(yīng)這是因?yàn)榘籽〖?xì)胞破壞(尤在化療開始后)，大量促凝物質(zhì)和組織因子釋放可使50%～75%的M3病例發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)伴原發(fā)纖維蛋白溶解(fibrinolysis)，偶爾DIC也出現(xiàn)于AML其他亞型如M5(急性單核細(xì)胞白血病)。
4.白血病浸潤(rùn)表現(xiàn) AML髓外浸潤(rùn)可發(fā)生在本病各亞型，但以M5和M4(急性粒單核細(xì)胞白血病)為較頻見。
慢性髓細(xì)胞白血病
1.慢性期
常見的癥狀包括：貧血脾區(qū)不適出血及乏力體重減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)。20%～40%的患者無癥狀，因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)血小板數(shù)增高或脾臟腫大而診斷。少數(shù)病人有痛風(fēng)性小關(guān)節(jié)疼痛此外，還有視力障礙、神經(jīng)系統(tǒng)病變以及陰莖異常勃起等。慢性期患者不易感染發(fā)熱少見。
2.急變期
慢性期經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年之后，惡性造血干細(xì)胞極度增生，骨髓原粒+早幼粒細(xì)胞≥20%，可伴由血小板衍生生長(zhǎng)因子過多引起的骨髓纖維化改變。每個(gè)病人何時(shí)急變尚不能預(yù)測(cè)一旦發(fā)生急變病情迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過6～12個(gè)月。
3.加速期
介于慢性期和急性期之間，此期臨床開始出現(xiàn)低熱、脾大等現(xiàn)象貧血逐漸加重，白細(xì)胞持續(xù)上升幼稚細(xì)胞開始增多，原粒+早幼?！?0%對(duì)原來有效的藥物出現(xiàn)耐藥。在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)即可演變成典型的急性期染色體在此期已有變化如急性期故染色體的改變?cè)缬谘簩W(xué)和臨床的轉(zhuǎn)變，可作為疾病進(jìn)展及預(yù)后判斷的指標(biāo)。
髓細(xì)胞白血病的診斷
髓細(xì)胞白血病的檢查化驗(yàn)
可行以下檢查以明確診斷：
1.外周血 外周血白細(xì)胞可以正常、升高或減少各占1/3的比例。但不論白細(xì)胞總數(shù)是多少，其中白血病胞占了85%。有10%～15%的AML病例患病時(shí)的外周血白細(xì) 胞數(shù)超過100×109/L，即高白細(xì)胞癥，多見于M4或M5型的患者，常伴肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)、腫瘤溶解綜合征和白細(xì)胞黏滯癥屬高危型，預(yù)后差。極少數(shù)患者外周血白血病細(xì)胞大于30%而骨髓中少于30%，未達(dá)到急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)，稱之為外周血型急性白血病其中部分病例的骨髓白血病細(xì)胞數(shù)可能在隨后的幾個(gè)月內(nèi)高，對(duì)這些患者尤其老年AML患者，在外周血血小板和粒細(xì)胞減少并具有明顯危險(xiǎn)性時(shí)(血小板<20×109/L，粒細(xì)胞<1×109/L)，可以暫緩化療。
2.骨髓象 多數(shù)患者極度增生，正常造血細(xì)胞被白血病細(xì)胞取代;少數(shù)患者骨髓增生低下，但原始細(xì)胞仍在30%以上。白血病細(xì)胞常有形態(tài)異常和核漿發(fā)育不平衡。如胞質(zhì)內(nèi) 發(fā)現(xiàn)Auer小體，更有助于排除ALL而確診為AML。有時(shí)可遇骨髓干抽現(xiàn)象原因是白血病細(xì)胞極度積聚，致骨髓過分黏稠，或合并骨髓纖維化所致此時(shí)須做骨髓活檢確診。
根據(jù)形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)特點(diǎn)，1976年FAB協(xié)作組指定了急性白血病分型診斷標(biāo)準(zhǔn)并于1985年進(jìn)行了修訂和擴(kuò)充。
3.細(xì)胞化學(xué)染色 細(xì)胞化學(xué)染色可補(bǔ)充形態(tài)學(xué)的不足，在急性白血病的類型鑒別上起著重要作用。常用的細(xì)胞化學(xué)染色方法包括髓過氧化物酶染色(MPO)、蘇丹黑B染色 (SBB)、氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色(NAS-DCE)、α-丁酸萘酚酯酶染色(α-NBE)、α-醋酸萘酚酯酶染色(α-NAE)過碘酸-雪夫染色 (糖原染色、PAS)、酸陛磷酸酶染色(ACP)、堿性磷酸酶染色(NAP)溶菌酶等方法。必要時(shí)可做酯酶雙染色和Phl(φ)小體等。根據(jù)上述方法，將 FAB各型初步分類
4.電鏡檢查電鏡檢查通過觀察細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，提高急性白血病形態(tài)學(xué)分類的正確性。急性粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病和巨核細(xì)胞白血病的白細(xì) 胞相互之間的鑒別，可借助電鏡細(xì)胞化學(xué)染色來明確診斷。電鏡細(xì)胞化學(xué)染色有MPO染色和血小板過氧化物酶(PPO)等。其優(yōu)點(diǎn)是靈敏度高，特異性高，能揭示白血病細(xì)胞部分早期分化特征。例如MPO反應(yīng)對(duì)非常幼稚的原粒細(xì)胞白血病最具診斷價(jià)值A(chǔ)ML的原粒細(xì)胞對(duì)MPO反應(yīng)強(qiáng)陽性(+++)，原粒細(xì)胞對(duì)MPO 的反應(yīng)不僅限于顆粒，亦見于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜和高爾基體;急性單核細(xì)胞白血病原始細(xì)胞反應(yīng)弱陽性(+)，部分細(xì)胞陰性;而急性淋巴細(xì)胞白血病和巨核系的原始細(xì) 胞均無反應(yīng)。PPO陽性反應(yīng)是巨核細(xì)胞和血小板的特有標(biāo)志，巨核細(xì)胞對(duì)PPO反應(yīng)為陽性(++)，而急性粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病的原始細(xì)胞均陰性。
5.細(xì)胞免疫表型常用的髓細(xì)胞系抗體為MPO、CD33、CD13、CDllb、CDl5CD14，其他與髓系相關(guān)的抗體是CD34、HLA-DR等，抗血型糖蛋白單抗以 及抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa、Ⅰb(CD41a、CD41b、CD61CD42a、CD42b)分別被認(rèn)為是鑒別M6和M7型ANLL敏感而特異的單抗 90%以上M3型ANLL以CD33+、HLA-DR為特點(diǎn)，CDl4是單核細(xì)胞特異性抗體，然而敏感性不夠高，在M4和M5型ANLL中，陽性率約占 70%。以上髓細(xì)胞免疫分型同樣有助于慢性粒細(xì)胞白血病急變類型的鑒別。
6.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 通過傳統(tǒng)方法檢測(cè)，有50%±10%的AML病例有異常的染色體核型而染色體顯帶分析熒光原位雜交(FISH)等細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)及聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、NorthernSouthern及Western印跡等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用使人們對(duì)急性白血病細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)有了更深入的認(rèn)識(shí)。染色體改變包括結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常。
髓細(xì)胞白血病的鑒別診斷
應(yīng)與以下病癥相鑒別：
1.急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)：
臨床上二者相似，僅癥狀和體征的頻度和程度上有所差異如浸潤(rùn)表現(xiàn)ALL更為常見及顯著。形態(tài)學(xué)檢查可區(qū)分大部分AML和ALL，困難者加做細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)， 絕大多數(shù)病例可確診。少數(shù)病例需行免疫表型檢測(cè)鑒別，僅極少數(shù)病例還需進(jìn)一步經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)(或)和分子生物學(xué)檢測(cè)。
2.類白血病反應(yīng)：
常見的類白血病反應(yīng)表現(xiàn)為血白細(xì)胞升高，伴少數(shù)中、晚幼粒細(xì)胞，骨髓顯示粒系左移，因此類似慢性粒細(xì)胞白血病。少數(shù)類白血病反應(yīng)，血液學(xué)特點(diǎn)為全血細(xì)胞減少，血片中出現(xiàn)原始細(xì)胞骨髓原始細(xì)胞也明顯增多，甚至>30%，稱之類急性白血病反應(yīng)，鑒別點(diǎn)為有原發(fā)病(各種嚴(yán)重感染，粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期等)、血中性 粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色積分明顯升高、原始細(xì)胞短期內(nèi)數(shù)量有明顯波動(dòng)且無Auer小體、血液學(xué)改變隨原發(fā)病好轉(zhuǎn)、控制而逐漸恢復(fù)正常。
主要和非白血病性白血病及低增生性AML鑒別。根據(jù)AML浸潤(rùn)的臨床表現(xiàn)及骨髓檢查(包括活檢)不難區(qū)分。
4.傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)：
IM有和急性白血病類似的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、肝脾及淋巴結(jié)腫大，血片中如有較多的異常淋巴細(xì)胞，有時(shí)和ALL或AML可混淆。通常經(jīng)檢查血清EB病毒標(biāo)志物、嗜異性凝集試驗(yàn)及骨髓象可鑒別。此外，IM病程有自限性，4周左右即恢復(fù)正常。
5.惡性組織細(xì)胞病(MH)：
此外，AML有時(shí)尚需和全血細(xì)胞減少的巨幼細(xì)胞貧血鑒別，尤其是M6型，因?yàn)槎吖撬柚?a href="/index.php?title=%E7%BA%A2%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%B3%BB&action=edit&redlink=1" class="new" title="紅細(xì)胞系（尚未撰寫）" rel="nofollow">紅細(xì)胞系均有巨型變。根據(jù)AML骨髓中>30%的原始細(xì)胞存在，及葉酸、VitBl2治療3～4周無效，可明確區(qū)分。
髓細(xì)胞白血病的并發(fā)癥
可發(fā)生以下并發(fā)癥：
1.感染 發(fā)熱是急性白血病的最常見并發(fā)癥,約半數(shù)以上的患者以發(fā)熱起病,當(dāng)體溫>38.5℃是常常由感染引起的,其熱型不一且熱度不等發(fā)熱的原因是主要細(xì)菌和骨骼疼痛。
2.出血 急性白血病的整個(gè)過程中，幾乎所有的患者都會(huì)有不同程度的出血，40%～70%患者起病時(shí)就有出血，在未并發(fā)DIC時(shí)，出血發(fā)生率67%～75%，死于出血者占38%～44%，并發(fā)DIC者，幾乎全部有出血，其中20%～25%死于DIC。出血部位以皮膚、黏膜最多見，表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)、淤斑、鼻出血、牙齦滲血口腔舌面血皰和月經(jīng)過多等，而且淤斑中央常有硬結(jié)嚴(yán)重者可有各種內(nèi)臟出血，如消化道、呼吸道和泌尿道出血，顱內(nèi)出血?？芍旅?a href="/w/%E8%A7%86%E7%BD%91%E8%86%9C%E5%87%BA%E8%A1%80" title="視網(wǎng)膜出血">視網(wǎng)膜出血可致視力減 退甚至失明，蛛網(wǎng)膜下隙出血常引起突然死亡，耳內(nèi)出血可致眩暈耳鳴聽力下降等急性白血病中以AML-M3和AML-M5出血重，易合并DIC。
3.白血病髓外并發(fā)癥 由于白血病細(xì)胞可以侵犯各種組織器官，或影響各系統(tǒng)功能，因此可引起多種并發(fā)癥，有時(shí)這些系統(tǒng)并發(fā)癥甚至成為患者的主要臨床表現(xiàn)。可見于成人呼吸窘迫綜合征、結(jié)節(jié)病胸腔積液、肺纖維化心包積液、心律失常、高血壓、心臟功能衰竭、急腹癥、門脈高壓、腎功能不全等
4.血液系統(tǒng)并發(fā)癥 見于血小板減少、DIC、血栓形成，溶血性貧血、高白細(xì)胞狀態(tài)與白細(xì)胞淤滯綜合征等。
5.內(nèi)分泌與代謝并發(fā)癥 表現(xiàn)為糖尿病、尿崩癥、電解質(zhì)紊亂
6.神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 顱內(nèi)出血是白血病患者嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病AML多見于M4M5型。
7.皮膚損害 白血病并發(fā)皮膚損害較為常見，可分為特異皮膚損害(多與白血病皮膚浸潤(rùn)有關(guān))和非特異性皮膚損害。特異性皮損表現(xiàn)為紅斑、結(jié)節(jié)、腫塊。M5、M3型相對(duì)較多。
8.骨關(guān)節(jié)病變 骨關(guān)節(jié)疼痛是白血病常見的并發(fā)癥，其他骨髂并發(fā)癥有顱骨缺損、股骨頭壞死。
9.眼部并發(fā)癥 網(wǎng)膜出血視盤水腫是白血病患者常見的表現(xiàn)。其他眼部合并癥有結(jié)膜充血、水腫、前房積膿脈絡(luò)膜浸潤(rùn)、虹膜浸潤(rùn)、玻璃體混濁視力減退、眼眶腫塊、眼球突出、急性青光眼等主要見于M5型。
10.綠色瘤 是AML或CML髓外浸潤(rùn)的表現(xiàn)主要由原始或幼稚粒細(xì)胞、單核細(xì)胞形成有腫瘤較常見的發(fā)生部位為皮膚眼眶、其他的部位沿有鼻旁竇骨、胸壁、乳腺、胃腸道、呼吸道或泌尿道、CNS或淋巴結(jié)。T(8;21)AML具有髓外浸潤(rùn)特點(diǎn),綠色瘤較多見。一般認(rèn)為有綠色瘤的白血病對(duì)治療的效果較差,預(yù)后不良。
髓細(xì)胞白血病的預(yù)防和治療方法
預(yù)防：
避免或減少有害物質(zhì)如放射性物質(zhì)化學(xué)物質(zhì)化學(xué)藥物的接觸。
髓細(xì)胞白血病的西醫(yī)治療
急性：
1.誘導(dǎo)緩解化療 AML的經(jīng)典誘導(dǎo)化療是DA方案：柔紅霉素(DNR )45～60mg/(m2.d) (第1～3天)+阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2. d) (第1～5天或第1～7天)，第一療程完全緩解率(CR)為40%～50%;第二療程達(dá)60%～75%。
2.緩解后治療 誘導(dǎo)治療達(dá)到CR后，大劑量鞏固和強(qiáng)化治療在AML的后續(xù)治療中有重要的地位，它在很大程度上將決定AML的持續(xù)緩解時(shí)間患者生存率及復(fù)發(fā)的時(shí)間主張緩解后治療應(yīng)該是強(qiáng)烈的鞏固治療，這些方案的強(qiáng)度至少與誘導(dǎo)緩解治療方案相同。
4.M2b誘導(dǎo)分化治療 M2b的誘導(dǎo)分化療法尚處于實(shí)驗(yàn)階段，臨床療效尚待肯定。
5.難治及耐藥AML的治療 為克服臨床耐藥，難治和復(fù)發(fā)AML的治療選擇是：①使用與一線治療無交叉耐藥的其他藥物組成的新方案;②使用HD、ID阿糖胞苷(AraC);③應(yīng)用耐藥逆轉(zhuǎn)劑;④采取造血干細(xì)胞移植。
慢性：
1.常規(guī)治療 CML就診或復(fù)發(fā)時(shí)常有高尿酸癥，因此，治療前應(yīng)予別 嘌醇300mg/d，口服，并充分補(bǔ)液以維持尿量;如果患者有大量細(xì)胞溶解的危險(xiǎn)因素，則別 嘌醇給藥量及給藥次數(shù)均應(yīng)增加，并應(yīng)維持尿量在150ml/h。由于別 嘌醇可出現(xiàn)過敏性皮炎，因此在白細(xì)胞數(shù)下降至正常、脾大明顯縮小、無明顯高尿酸血癥后應(yīng)停用。
2.單藥化療 白消安(馬利蘭)、羥基脲、靛玉紅及其衍生物甲異靛、環(huán)磷酰胺、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、氧芬胂(馬法蘭)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、二溴甘露醇、烏拉非汀(合520)、秋水仙胺、二溴衛(wèi)矛醇、卡波醌、三尖杉?jí)A等治療CML慢性期患者，這些藥物雖均對(duì)CML有效，但沒有一種藥物的療效比BUS或HU好。最近有長(zhǎng)療程高三杉尖酯堿2.5mg/(m2.d)，靜滴，第1～14天，使6% CML患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的報(bào)道。
3.干擾素治療 1983年Talpaz等報(bào)道單用天然干擾素(IFN)治療CML CP患者51例，其中71%(36例)獲血液學(xué)緩解，且7例(14%)Ph染色體消失。此后關(guān)于天然和重組干擾素治療CML的療效觀察表明血液學(xué)緩解率為61%～80%(中位64%)，29%～65%的患者有不同程度的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，現(xiàn)已成為CML的首選治療藥物。
4.聯(lián)合化療 采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、硫鳥嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強(qiáng)烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯延長(zhǎng)生存期(表3)。最近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，但迄今結(jié)果并不理想。
5.造血干細(xì)胞移植(SCT)
6.急變期的治療 急性髓系細(xì)胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案，但CR率<20%，且完全緩解期僅幾周或幾個(gè)月。25%～35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用VDLP方案約60%的患者有效，約有1/3患者可返回CP2，但其總生存率亦僅為4～6個(gè)月，造血干細(xì)胞移植3年DFS可達(dá)15%～20%。
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