藥物性肝炎

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藥物性肝病（druginducedliverdisease）簡(jiǎn)稱藥肝，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2%，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10％～20％。慢性肝炎中的1/4到2/3屬藥肝，其中以老年人為多見。

簡(jiǎn)介

藥物性肝病的前驅(qū)癥狀，常有發(fā)熱、惡寒、蕁麻癥樣或麻疹樣皮疹

人體器官分部圖

、瘙癢、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫痛。

嚴(yán)重者類似急性或亞急性肝壞死，發(fā)生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。

它的肝外表現(xiàn)，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多。藥物性肝病病理表現(xiàn)多種多樣，肝內(nèi)所有細(xì)胞均會(huì)受到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。

出現(xiàn)藥物性肝損傷的危險(xiǎn)性受到許多獲得和遺傳性因素影響，在診斷時(shí)應(yīng)予以考慮。獲得性因素包括年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（肥胖促進(jìn)氟烷引起的肝毒性）、懷孕（大多數(shù)四環(huán)素誘導(dǎo)的嚴(yán)重肝炎出現(xiàn)在靜脈使用四環(huán)素的孕婦）、慢性酒精濫用、藥物相互作用、肝外疾病。遺傳性因素包括細(xì)胞色素P450酶的缺陷乙酰化作用和磺化氧化作用異常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶缺陷、免疫系統(tǒng)遺傳變異等。此外已有或共存的肝病也可影響損傷的模型?！　?/p>

藥物引起肝臟損傷

①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用，這類藥肝可以預(yù)知；

②機(jī)體對(duì)藥物的過敏反應(yīng)或?qū)λ幬?a href="/w/%E7%89%B9%E5%BC%82%E8%B4%A8%E5%8F%8D%E5%BA%94" title="特異質(zhì)反應(yīng)">特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncracy）生成的中

細(xì)菌

間代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)。是機(jī)體對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物或?qū)λ幬锛按x產(chǎn)物與肝內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合的復(fù)合物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。這類藥肝是不可預(yù)知的。

藥肝的發(fā)病機(jī)制可通過改變肝細(xì)胞膜的物理特性（粘滯度）和化學(xué)特性（膽固醇/磷脂化），抑制細(xì)胞膜上的k+，na+-atp酶、干擾肝細(xì)胞的攝取過程、破壞細(xì)胞骨架功能、在膽汁中形成不可溶性的復(fù)合物等途徑直接導(dǎo)致肝損傷，也可選擇性破壞細(xì)胞成分，與關(guān)鍵分子共價(jià)結(jié)合，干擾特殊代謝途徑或結(jié)構(gòu)過程，間接地引起肝損傷。

臨床癥狀可有肝區(qū)不適，腹脹，食欲減退，惡心，乏力等，實(shí)驗(yàn)室檢查，最早最常見的為血清轉(zhuǎn)氨酶增高，亦可發(fā)生黃疸，血膽紅素增高，其他尚有血堿性磷酸酶，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高。藥物性肝炎的臨床表現(xiàn)很像急性病毒性肝炎，如果不注意病人用藥情況，誤診為病毒性肝炎住入隔離病房者屢見不鮮。

藥物性肝炎

由此可見，病人在服用藥期間應(yīng)密切觀察，一旦出現(xiàn)上述肝炎征候，應(yīng)考慮藥物性肝炎的可能。如服用對(duì)肝有損傷作用的藥物時(shí)，服藥期間務(wù)必注意兩點(diǎn)：（1）用藥劑量不宜過大，必須嚴(yán)格遵守醫(yī)囑，不要道聽途說自行買藥服用。（2）注意觀察不良反應(yīng)，如需長(zhǎng)期使用，還應(yīng)用定期隨訪肝功能試驗(yàn)，以便及早發(fā)現(xiàn)肝損。早期發(fā)現(xiàn)肝損害，及時(shí)停用有關(guān)藥物，極大多數(shù)病人可恢復(fù)，只有很少的藥物性肝炎，可演變?yōu)槁愿窝??！　?/p>

診斷標(biāo)準(zhǔn)

主要依據(jù)發(fā)病的時(shí)間過程特點(diǎn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除其它因素。其時(shí)間特點(diǎn)包括以下幾個(gè)方面： (1)可疑藥物的給藥到發(fā)病多數(shù)在1周到3個(gè)月。但既往已對(duì)該種藥物有暴露史或致敏的患者可能在較短的時(shí)間內(nèi)發(fā)?。?～2天）。一年以前服用的藥物基本排除是急性肝炎的誘因。

(2)藥物治療停止后肝臟異常消失，常常數(shù)周內(nèi)可完全恢復(fù)。如果停藥后臨床表現(xiàn)在幾天內(nèi)消失而轉(zhuǎn)氨酶在一周內(nèi)下降超過50%以上，則對(duì)診斷非常有意義。

(3)偶然再次給予損傷藥物引起肝臟異常的復(fù)發(fā)。但不可故意重新給予可疑損傷藥物，非常危險(xiǎn)，特別是免疫致敏性肝炎，重新給一片藥物有時(shí)會(huì)引起暴發(fā)性肝炎。

此外還需要排除其它能夠解釋肝損傷的病因。急性肝炎患者要詢問有無肝膽

細(xì)菌

疾病史、酒精濫用史和流行病學(xué)上與病毒感染相符合的情況(吸毒、輸血、最近外科手術(shù)、流行病地區(qū)旅行）。對(duì)主要的肝炎病毒應(yīng)進(jìn)行血清學(xué)分析（A，B，C，D，E、某些情況下巨細(xì)胞病毒、EB病毒和皰疹病毒）。需排除與心功能不全有關(guān)的潛在的肝缺血，特別是在老年患者。需通過超聲或其它適當(dāng)?shù)臋z查手段排除膽道阻塞。還應(yīng)排除自身免疫性肝炎或膽管炎、一些酷似急性肝炎過程的細(xì)菌感染（如彎曲菌屬、沙門菌屬、李斯特菌屬)，年輕患者應(yīng)排除Wilson's病。

支持藥物性肝病的診斷依據(jù)有：年齡大于50歲；服用許多藥物；服用已知有肝毒性的藥物；出現(xiàn)特殊的血清自身抗體如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液藥物分析陽性；肝活檢有藥物沉積及小囊泡性脂肪肝、嗜伊紅細(xì)胞浸潤(rùn)、小葉中央壞死等肝損傷證據(jù)。對(duì)于藥物過敏反應(yīng)所致的肝病則具以下特點(diǎn)：(1)服藥開始后5～90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。(2)首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等。(3)發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升（達(dá)6%以上）或白細(xì)胞增加。(4)藥物敏感試驗(yàn)為陽性，血清中有自身抗體。多數(shù)情況下診斷藥物性肝病不需要肝活檢，然而在需要排除其它肝損傷病因和定義至今未知肝毒性藥物的損傷等情況下可進(jìn)行肝活檢檢查。

藥物性肝病的診斷難點(diǎn)在于某些臨床表現(xiàn)不典型的病例，如藥物用于治療的疾病本身會(huì)導(dǎo)致肝臟異常；以及藥物處方難以分析的病例。因此診斷藥物性肝病需仔細(xì)了解用藥史，以往有無藥物過敏史或過敏性疾病史，除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性細(xì)胞增多對(duì)

細(xì)菌

診斷藥物性肝病是十分重要的。

（1)給予藥劑后，大多于1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害的表現(xiàn)(睪丸酮類激素例外)。

(2)初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。

(3)周圍血液內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞大于6%。

(4)有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床征象。

(5)巨噬細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性。

(6)各種病毒性肝炎血清標(biāo)志陽性。

(7)偶然再次給藥又發(fā)生肝損害。具備上述第一條，再加上其中任何兩條均可考慮為藥物性肝炎。　　

治療原則

最重要的是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物、屬于同一生化家族的藥物，避免同時(shí)使用多種藥物，特別是應(yīng)謹(jǐn)慎使用那些因?qū)?a href="/index.php?title=%E8%8D%AF%E7%89%A9%E4%BB%A3%E8%B0%A2%E9%85%B6&action=edit&redlink=1" class="new" title="藥物代謝酶（尚未撰寫）" rel="nofollow">藥物代謝酶有誘導(dǎo)或抑制作用而具有相互作用的藥物，如CYP450抑制劑西咪替丁、酮康唑和誘導(dǎo)劑利福平、巴比妥酸鹽、苯妥英、地塞米松、奧美拉唑等。對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良和對(duì)藥物解毒能力下降的患者和嗜酒的患者應(yīng)控制給藥。

治療藥物性肝病的藥物有抗氧化劑、保護(hù)性物質(zhì)的前體（如谷胱甘肽）、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑。N-乙酰半胱氨酸對(duì)撲熱息痛過量的患者有特殊療效，可解毒已形成的反應(yīng)性代謝物，10小時(shí)內(nèi)給藥可獲最大的保護(hù)性效果。重癥患者導(dǎo)致肝功能衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進(jìn)展到肝硬化時(shí)，可考慮人工肝支持和作肝移植。

(1)立即停用有關(guān)或可疑肝損害的藥物。

(2)臥床休息，配合飲食療法(同病毒性肝炎的飲食)，給予維生素B族及維生素C。

(3)深度黃疸應(yīng)靜滴葡萄糖、維生素C，靜滴中藥茵梔黃，維持電解質(zhì)平衡。

(4)根據(jù)藥物情況給予相應(yīng)的解毒劑。

(5)明顯膽淤者可試予強(qiáng)的松治療。

(6)并發(fā)暴發(fā)性肝衰竭，應(yīng)按暴發(fā)性肝炎的原則處理，可采用人工肝或人工腎清除藥物，并應(yīng)用特殊解毒劑；撲熱息痛引起肝壞死，可用N-乙酸半胱氨酸解毒?！　?/p>

注意事項(xiàng)

每個(gè)患者在藥物治療期間，特別是用新藥治療時(shí)，要注意監(jiān)視各種藥物的不良反，并定期測(cè)定血、尿常規(guī)和肝、腎功能。對(duì)既往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者，用藥時(shí)應(yīng)特別注意。對(duì)肝、腎病患者，新生兒和營(yíng)養(yǎng)障礙者，藥物的使用劑量應(yīng)審慎。一旦出現(xiàn)肝功能異常或黃疸，應(yīng)終止治療。對(duì)有藥物性肝損害史者，應(yīng)避免再服相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物?！　?/p>

臨床癥狀

臨床癥狀可有肝區(qū)不適，腹脹，食欲減退，惡心，乏力等，實(shí)驗(yàn)室檢查，最早最常見的為血清轉(zhuǎn)氨酶增高，亦可發(fā)生黃疸，血膽紅素增高，其他尚有血堿性磷酸酶，谷氨酰轉(zhuǎn)肽

藥物性肝炎

酶增高。藥物性肝炎的臨床表現(xiàn)很像急性病毒性肝炎，如果不注意病人用藥情況，誤診為病毒性肝炎住入隔離病房者屢見不鮮。

有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料表明，目前約有11類200余種藥物可不同程度地對(duì)肝臟有損害作用。肝臟是人體最重要的代謝器官，藥物大多經(jīng)肝臟代謝，因此凡是用藥不慎，濫用藥物都是引起肝損害，即所謂藥物性肝炎。

由此可見，病人在服用藥期間應(yīng)密切觀察，一旦出現(xiàn)上述肝炎征候，應(yīng)考慮藥物性肝炎的可能。如服用對(duì)肝有損傷作用的藥物時(shí)，服藥期間務(wù)必注意兩點(diǎn)：

（1）用藥劑量不宜過大，必須嚴(yán)格遵守醫(yī)囑，不要道聽途說自行買藥服用?！?/p>

（2）注意觀察不良反應(yīng)，如需長(zhǎng)期使用，還應(yīng)用定期隨訪肝功能試驗(yàn)，以便及早發(fā)現(xiàn)肝損。早期發(fā)現(xiàn)肝損害，及時(shí)停用有關(guān)藥物，極大多數(shù)病人可恢復(fù)，只有很少的藥物性肝炎，可演變?yōu)槁愿窝住！　?/p>