藥物過敏
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藥物過敏(drug allergy)，藥物不良反應的一個類型，由藥物引起的全身或局部變態(tài)反應病變。亦稱藥物變態(tài)反應。其表現(xiàn)有發(fā)熱，各種形態(tài)的皮疹、溶血、肝、腎病變以至休克等。以上現(xiàn)象輕重不一，均與應用的藥物種類、方式等不同有關，臨床上應與發(fā)熱、發(fā)疹性疾病鑒別。處理方法為立即停用引起過敏的藥物，并對癥治療。
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藥物過敏的發(fā)病機理
藥物過敏的發(fā)生要具備以下條件：①機體有變態(tài)反應素質；②藥物有致敏性。有相似結構的藥物，致敏性也相似，例如對四環(huán)素敏感者，常對其他四環(huán)族藥物也敏感；③藥物與機體有足夠的接觸。藥物過敏可屬于蓋爾氏和庫姆斯氏分型中的任何一型，現(xiàn)分述如下。
Ⅰ型變態(tài)反應
藥物抗原進入機體，刺激機體產(chǎn)生相應的抗體，抗體附著在肥大細胞上，使之致敏。被致敏的肥大細胞再次接觸同一藥物抗原時，即在肥大細胞表面發(fā)生抗原－抗體反應。結果導致肥大細胞釋放出所含的顆粒，顆粒中的化學介質也隨之釋放，這些介質作用于不同的組織和器官，產(chǎn)生不同的效應，可使血管擴張，通透性增加，結果血管腔容量增大，而血容量減少，最后導致血壓下降；血管擴張和血液內液體成分的滲出使皮膚粘膜充血、水腫，表現(xiàn)為紅暈和各種皮疹。介質作用使呼吸道粘膜腫脹，還引起小氣道平滑肌收縮、氣道分泌物增多，結果是小氣道阻塞，呼吸阻力增加，臨床表現(xiàn)為哮喘；如果腸道、輸膽管、輸尿管、子宮等部位的平滑肌痙攣，則分別引起腸絞痛、膽絞痛、腎絞痛、痛經(jīng)和流產(chǎn)等。肥大細胞釋放的過敏性嗜酸性粒細胞趨化因子可以吸引嗜酸性粒細胞，使外周血液嗜酸性粒細胞增多，局部有嗜酸性粒細胞浸潤，分泌物中也可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞。
發(fā)熱也是Ⅰ型藥物過敏常見的現(xiàn)象，是藥物分子與血漿蛋白結合引起的異性蛋白反應所致，稱為藥物熱。
Ⅱ型變態(tài)反應
藥物分子進入機體后，附著在細胞膜上，并刺激機體產(chǎn)生相應的抗體，抗原抗體反應在細胞膜上發(fā)生，直接導致細胞破壞。在這過程中還可以有補體參與作用。Ⅱ型變態(tài)好發(fā)生于血細胞。如由藥物引起的溶血、粒細胞缺乏癥、血小板缺乏癥等。
Ⅲ型變態(tài)反應
藥物抗原進入機體，刺激機體產(chǎn)生相應的抗體。抗原抗體在血液內形成復合物，復合物可能被腎臟排泄，也可能被吞噬細胞吞噬。如果復合物在組織中沉積，即可激活補體，吸引嗜中性粒細胞對復合物進行吞噬，吞噬后的嗜中性粒細胞解體，釋放出溶酶體酶，導致組織溶解；激活的補體又使其反應更加重。抗原抗體復合物主要沉積在血管的基底膜，其基本病變是血管炎，可發(fā)生于身體各個部位及重要臟器，會導致這些臟器的功能障礙。
Ⅳ型變態(tài)反應
本型反應沒有抗體參與，藥物直接作用于淋巴細胞，使之致敏；被致敏的淋巴細胞再與藥物抗原發(fā)生反應，釋放介質而引起組織損害。這一類反應發(fā)生得較慢，一般在接觸致敏藥物后24小時或更長時間才有臨床表現(xiàn)，如一些外用藥物引起的接觸性皮炎。
臨床特點
發(fā)生藥物過敏者，一般不應再用引起過敏的藥物。由于藥物學的進展，一些毒性安全系數(shù)較低的藥物被逐漸淘汰，而容易引起致敏的合成藥物大量問世，所以藥物過敏的發(fā)生率逐年升高。藥物過敏成為藥物不良反應中最常見的類型之一，如果不能及時診斷，有時可發(fā)展至致命后果。它與其他藥物不良反應的區(qū)別是易于發(fā)生在有特應性體質的患者，而且與藥物劑量沒有明確關系，可以由極小的劑量引起，例如青霉素變態(tài)反應可以因吸入醫(yī)院內受青霉素污染的空氣而發(fā)生。最常引起藥物過敏的有青霉素、氨基比林、巴比妥類、呋喃唑酮、血清制劑、重金屬鹽等。各種藥物反應的比較見表1。
藥物過敏的臨床表現(xiàn)
這個表現(xiàn)以發(fā)熱、皮疹為主，不同的藥物，不論其藥理作用如何，?？梢痤愃频呐R床表現(xiàn)，這些表現(xiàn)可歸納為以下類型。 （1）發(fā)熱：常是藥物過敏的最早訊號，它與感染發(fā)熱的區(qū)別見表2。
（2）皮疹：是藥物過敏的一個重要特征，表現(xiàn)為各式各樣的皮疹，稱藥疹。其形態(tài)與所用藥物的藥理性質無關。常見的藥疹有蕁麻疹和血管性水腫、猩紅熱或麻疹樣皮疹、濕疹、多形紅斑、紫癜、固定性藥疹等。它們與感染性皮疹的比較如表3。
固定性藥疹是比較特殊的皮疹，它是部位固定的皮疹，初起時為充血性，以后遺留色素沉著，這種色素消退很慢，或永不消退，當再次應用同一藥物時，又在原來出疹的部位發(fā)生皮疹，而不發(fā)生于其他部位。
（3）休克：往往在注射藥物后立即或數(shù)分鐘內發(fā)生。常伴發(fā)皮膚瘙癢、蕁麻疹、哮喘等，重者全身青紫、神志喪失、心率增速、呼吸困難、血壓下降、大小便失禁等。
（4）血細胞改變：嚴重的藥物過敏可致血中嗜酸性粒細胞增多。Ⅱ型變態(tài)反應常導致溶血或血細胞減少?？蓛H表現(xiàn)為粒細胞或血小板減少，但偶而也可以是全血細胞減少。
（5）肝、腎功能損害：許多藥物要通過腎排泄，所以腎特別容易受損害，Ⅲ型變態(tài)反應常伴有腎的病變。許多藥物要通過肝的解毒作用進行代謝，所以全身性藥物過敏也可伴有肝的損傷。
各型藥物過敏的臨床表現(xiàn)見表4。
藥物過敏的診斷
用藥后發(fā)生的不良反應可以是變態(tài)反應性的，也可以是非變態(tài)反應性的。臨床上，藥物過敏要與藥物中毒、因個體差異對藥物的不耐受、或對藥物特異質反應等相區(qū)別。
隨著科學的發(fā)展，生產(chǎn)出許多高效的、毒性較低的合成藥物，這些化學合成的藥物卻具有較強的致敏性，以致在藥物中毒逐漸減少的同時，藥物過敏的問題卻變得日益重要。
由于藥物過敏的臨床經(jīng)過有其特點，只要對之有警惕，一般不難確認。在用藥物治療的過程中，如果發(fā)生了不能用原發(fā)病解釋的發(fā)熱、皮疹或其他體征時，應該懷疑發(fā)生了藥物過敏。這一點在治療發(fā)熱性疾病時尤為要緊，藥物熱可能被認為是原發(fā)病未得控制，從而加大劑量。例如治療扁桃體炎時出現(xiàn)的猩紅熱樣藥物疹，可能被誤認為猩紅熱而加大抗菌藥物的劑量。
藥物過敏診斷的主要目的是明確致敏藥物，以防再次發(fā)生反應，因為反應的程度往往是一次比一次加重。
對于用單一藥物治療時發(fā)生的速發(fā)反應，致敏藥物比較容易明確。例如注射青霉素當時發(fā)生的過敏性體克；如果同時應用了多種藥物，或是反應發(fā)生得比較晚，情況就比較復雜，需要逐一試驗用過的藥物，以肯定是哪一種或幾種藥與反應有關。有時要采用一些特殊的檢測手段，如免疫學方法。
對注射藥物，日前常用的試驗方法是皮內試驗法，陽性反應表現(xiàn)為注射后15分鐘內出現(xiàn)的風團和紅暈反應。例如，注射青霉素前需要做皮膚試驗，這在中國有明文規(guī)定。青霉素皮膚試驗使一些青霉素變態(tài)反應得以避免。但是，用藥物進行皮膚試驗有很大的局限性，第一，它只能預測發(fā)生Ⅰ型變態(tài)反應的可能性；第二，它只適用于測驗溶液，非水溶性藥物就無法測試；第三，藥液必須沒有刺激或擴張血管的作用，否則將出現(xiàn)假陽性反應。因此酸性、堿性、高滲、低滲的藥物以及諸如組胺、煙酸等的血管擴張藥，含有雜質可能產(chǎn)生局部刺激作用的藥物都不能作皮膚試驗；第四，這種方法非絕對安全，用青霉素皮膚試驗時發(fā)生過敏性休克而死亡的已有多次報道；第五，這種方法并非絕對可靠，有相當一部分病例有假陽性或假陰性反應。
比較可靠的測試藥物過敏的方法是模仿正常用藥途徑進行的激發(fā)試驗。激發(fā)試驗要求先通過比較安全的途徑進行，例如，注射用藥物可先行眼結膜或鼻粘膜接觸試驗，若為陽性反應，再通過注射進行試驗。試驗用藥劑量宜?。粚ν庥盟幙捎迷瓭舛仍谛》秶鷥冗M行試驗，而口服藥的起始劑量應不超過常用一次量的1/20，若無反應，再用1/10量試驗。對于高度敏感者，起始劑量還要降低。注射用藥進行粘膜試驗的起始劑量要隨人而異，原則是盡量小，以保證安全。例如用0.5單位青霉素進行粘膜試驗，如果初次試驗結果為陰性，可將劑量遞增5～10倍重復試驗，若達到一定劑量仍無反應，可將劑量降低20～50倍進行注射，一般如果患者能耐受常用量的1/10劑量，即可認為患者對測試藥物不會發(fā)生變態(tài)反應。
進行藥物激發(fā)試驗，只要方法掌握得當，一般是安全的，但仍應作好搶救準備。此外，藥物激發(fā)試驗一般不能預測Ⅱ型和Ⅲ型變態(tài)反應，所以即使試驗結果為陰性，用藥過程中仍應隨時觀察，及時處理。
用外用藥物進行接觸試驗，一般會引起遲發(fā)反應。所以觀察時間不應少于72小時；口服和注射藥物時也可能出現(xiàn)遲發(fā)反應，所以兩種不同藥物試驗的間隔時間不應少于兩周。
并發(fā)癥
嚴重的藥物過敏反應可引起全身性損害，如過敏性休克、血細胞減少、溶血性貧血、粒細胞減少：呼吸系統(tǒng)癥狀如鼻炎、哮喘、肺泡炎、肺纖維化等;消化系統(tǒng)癥狀如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等;肝損害如黃疸、膽汁淤滯，肝壞死等;腎損害如血尿、蛋白年、腎功能衰竭等;神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、癲癇、腦炎等?！ ?/p>
藥物過敏的防治
藥物過敏的預防可分兩方面，一是防止致敏，二是防止再次暴露。
藥物致敏大多是通過小量多次接觸造成的，局部用藥最易致敏，所以對于一些容易致敏的藥物，如青霉素、磺胺藥等應避免局部應用；在食物、化妝品等中加入藥物尤不可取。已經(jīng)被致敏的，只有絕對避免再度暴露于致敏藥物才能確保安全。在個別情況下，致敏藥物的暴露不可避免，例如破傷風或白喉患者需用抗血清治療;醫(yī)務工作者或制藥、調劑人員對常用藥物敏感，這些情況可小心進行脫敏治療。藥物脫敏治療也有一定危險性，也要作好解救的準備。若非絕對必要，也以不用為宜。
治療措施
（一）去除病因 停用一切可疑的致病藥物是必須首先采取的步驟，切忌在已經(jīng)出現(xiàn)藥物反應的先兆表現(xiàn)時做手腳未斷然停藥的作法。
（二）支持療法 給患者以有利的條件，避免不利因素，以期順利地渡過其自限性的病程，如臥床休息、飲食富于營養(yǎng)，保持適宜冷暖環(huán)境，預防繼發(fā)感染等。
（三）加強排泄 酌情采用瀉劑、利尿劑，以期促進體內藥物的排出。
（四）藥物治療 需根據(jù)病情輕重采取不同措施。
1.輕癥病例 ①抗組胺藥物1～2種口服；②維生素C 1g靜注，日1次；③10%葡萄糖酸鈣或10%硫代硫酸鈉10ml靜注，日1～2日；④局部外搽含有樟腦或薄荷的爐甘石洗劑、振蕩洗劑或撲粉，一日多次，以止癢、散熱、消炎、，一般一周左右可痊愈。
2.病情稍重的病例 指皮疹比較廣泛，且伴發(fā)熱者。①臥床休息；②涂上述藥物；③強的松每日～30mg，分～4次口服，一般2周左右可完全恢復。
3.嚴重病例 包括重癥多形紅斑、大皰性表皮壞死松解形和全身剝脫性皮炎型藥疹。應立即采取下列措施：
⑴皮質類固醇：氫化可的松300～500mg，維生素C3g，10%氯化鉀20～30ml加入5～10%葡萄糖液1000～2000ml緩慢滴注，日1次，宜保持24小時連續(xù)滴注，待體溫恢復正常皮疹大部分消退及血象正常時，可逐漸遞減激素用量直至改用相當量的強的松或地塞米松口服。如皮疹消退，全身情況進一步好轉，再逐步減少激素口服量，原則是每次減量為當時日量的1/6～1/10，每減一次，需觀察3～5日，隨時注意減量中的反跳現(xiàn)象。在處理重癥藥疹中存在的問題往往是出在激素的用量或用法不當方面，如開始劑量太小或以后減量太快。
⑵抗組胺藥物：選用二種同時口服。
⑶輸新鮮血液輸血漿：每次～400ml，每周2～3次，一般4～5次即可。
⑷抗生素：選用適當抗生素以預防感染，但必須慎重，因嚴重藥疹患者，常處于高度過敏狀態(tài)，不但容易發(fā)生藥物的交叉過敏，而且可能出現(xiàn)多原性敏感，即對與原來致敏藥物在結構上完全無關的藥物產(chǎn)生過敏，引起新的藥疹。
⑸局部治療：在重癥藥疹患者，對皮膚及粘膜損害的局部治療和護理非常重要，往往成為治療成敗的關鍵。早期急性階段，皮損可用大量撲粉或爐甘石洗劑，以保護皮膚和消炎、消腫。如有滲液，可用生理鹽水或3%硼酸溶液濕敷，每日更換4～6次，待干燥后改用0.5%新霉素、3%糖餾油糊劑，每日～2次。
眼結膜及角膜常受累，必須及時處理，可用生理鹽水或3%硼酸不沖洗，清除分泌物，滴醋酸去炎松或氫化可的松眼液，每3～4小時一次，每晚擦硼酸或氫化可的松眼膏，以防角膜剝脫導致失明及結膜粘連。口腔及唇部粘膜損害常妨礙進食，可用復方硼砂液含漱，日數(shù)次，外搽粘膜潰瘍膏或珠黃散、錫類散等。對無法進食者可用鼻飼。
⑹如伴發(fā)心、肺、肝、腎及腦等臟器損害以及造血機能障礙等需及時作用應處理。
⑺密切注意水與電解質的平衡；并酌情給予三磷酸腺苷、輔酶A、肌苷及維生素B6等藥物。
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