茶堿
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茶堿（Theophylline）
別名為：二氧二甲基嘌呤;1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮;1,3-二甲基黃嘌呤;水合茶葉堿;茶葉堿;茶堿/1,3-二甲基黃嘌呤;1,3-二甲黃嘌呤
英文名稱: Theophylline
英文別名: 1,3-Dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione;1,3-dimethyl-xanthin;1H-Purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1h-purine-6-dione;3h)-dione,1,3-dimethyl-purine-6(1h;6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-Purine-2;accurbron;Acet-theocin
CAS號(hào): 58-55-9
分子式: C7H8N4O2
分子量: 180.16
EINECS號(hào): 200-385-7
危險(xiǎn)品標(biāo)志:Xn,T,F,Xi
危險(xiǎn)類別碼:22-39/23/24/25-23/24/25-11-36/37/38
安全說(shuō)明:7-16-36/37-45-36-26
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào):UN 2811 6.1/PG 3
目錄 |
性質(zhì)
熔點(diǎn): 271-273 °C
閃點(diǎn):11 °C
儲(chǔ)存條件: 2-8°C
溶解度: 0.1 M HCl: soluble
水溶解性:8.3 g/L (20 oC)
外觀:白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味苦。
溶解性質(zhì)：常溫下溶于水 (1：120)、乙醇(1：18)、氯仿(1：86)、氫氧化堿液、氨水、稀鹽酸和稀硝酸中，微溶于乙醚?！ ?/p>
主要用途
茶堿是甲基嘌呤類藥物。具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞經(jīng)系統(tǒng)等作用。主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難?！ ?/p>
茶堿藥物毒理
茶堿的藥理作用與血濃度有關(guān)。而其有效血濃度安全范圍很窄，如血濃度10～20μg/ml時(shí)擴(kuò)張支氣管，超過(guò)20 μg/ml即能引起毒性反應(yīng)。口服吸收不穩(wěn)定，其在體內(nèi)廓清影響因素多，且個(gè)體差異很大，血中的濃度較難控制，故易發(fā)生中毒。一次用量過(guò)大，或靜脈注射速度過(guò)快，或反復(fù)用藥其作用積累，均有發(fā)生過(guò)量中毒的可能。而且有時(shí)中毒癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，甚至誤診為原有疾病本身所致；并因此錯(cuò)誤地進(jìn)一步加大茶堿用量，釀成嚴(yán)重中毒。感染可影響茶堿代謝，增加血中濃度，以至達(dá)中毒水平。其他能提高茶堿血濃度的因素有：肝病、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、腎衰竭、代謝性酸中毒、高熱、女性、年幼、年邁和肥胖等。有人強(qiáng)調(diào)老年人靜脈注射氨茶堿易致中毒，故不宜給老年人靜脈注射此藥?！ ?/p>
茶堿中毒
（1）輕度中毒：惡心、嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動(dòng)等。
（2）中度中毒：除上述反應(yīng)外，出現(xiàn)心前區(qū)不適、心悸、心律失常或呼吸不規(guī)則等。
（3）重度中毒：可有室性心動(dòng)過(guò)速、精神失常、驚厥、癲癇發(fā)作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停。
嬰幼兒和老年人中毒癥狀較為嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)報(bào)道15例兒童（年齡12天至16個(gè)月）誤用氨茶堿逾正常劑量10倍以上；其中11例，機(jī)內(nèi)注射和靜脈注射各2例，其余口服，用藥后主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，哭鬧不安、肌肉震顫、驚厥和譫妄，呼吸加快、衰竭，心律失常，急劇而頻繁嘔吐；2例死亡。老年人中毒常出現(xiàn)心臟意外。曾有報(bào)道6例老年人用0.25～0.5g氨茶堿經(jīng)50%葡萄糖液20～40ml稀釋后靜脈注射，發(fā)生急性左心衰竭。其中4例在1～2分鐘出現(xiàn)呼吸困難、端坐和竇性心動(dòng)過(guò)速；另2例在2分鐘時(shí)昏厥。經(jīng)對(duì)癥處理，于15～20分鐘后癥狀緩解。
有些患者予靜脈注射后不久發(fā)生過(guò)敏性體克，表現(xiàn)為出汗、煩躁、發(fā)紺、氣急、口麻及血壓下降等。須與靜脈注射過(guò)這所致的毒性反應(yīng)相鑒別，因兩者處理不盡相同。
血漿藥物濃度測(cè)定 凡接受茶堿類藥物治療的患者有條件時(shí)均應(yīng)測(cè)定血藥濃度。測(cè)定時(shí)間應(yīng)選擇在：①輸入負(fù)荷量前；②輸入后1～2小時(shí)；③用藥后24小時(shí)；④危重患者用藥期間應(yīng)每12小時(shí)測(cè)定1次。茶堿血漿濃度＜5 mg/L時(shí)幾乎無(wú)藥效反應(yīng)；5～10mg/L生效；10～20mg/L達(dá)最佳療效；＞20mg/L即有毒性反應(yīng)表現(xiàn)；達(dá)到30～40mg/L可引起嚴(yán)重中毒反應(yīng)。
急救處理
無(wú)特殊解毒療法，主要采取支持療法和對(duì)癥療法。
1.清除毒物
（1）口服中毒者盡早洗胃，洗胃液可用1：5000高錳酸鉀溶液；導(dǎo)瀉，大量輸液，酌用利尿劑，促使毒物排泄。
（2）中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析；樹(shù)脂血液灌注也有效，灌注2～2.5小時(shí)即可，療效比血液透析快。
（3）反復(fù)大劑量口服活性炭，初次用40g，然后再2～3小時(shí)服20g，并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50～70ml，此法可使體內(nèi)茶堿清除加快1倍。
2.對(duì)癥治療
（1）腹脹、嘔吐者可肌內(nèi)注射或靜脈注射新斯的明1 mg；也可肌內(nèi)注射甲氧氯普胺10mg。
（2）興奮、煩躁不安、譫妄或驚厥時(shí)可用地西泮、苯巴比妥或本妥英鈉等安定、鎮(zhèn)靜劑。
（3）心律失常應(yīng)根據(jù)具體類型選用藥物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊亂用維拉帕米，也可用普羅帕酮等。
（4）低血壓時(shí)可肌內(nèi)注射或靜脈滴注升壓藥知間羥胺。
（5）吸氧。
3.中毒患者治療期間禁用三磷腺苷?！ ?/p>
茶堿的生產(chǎn)方法
(1)1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嘧啶與氫氧化鈉溶液在90-95℃反應(yīng)，制得茶堿粗品，經(jīng)熱水重結(jié)晶、活性炭脫色得成品。
(2) 以氰乙酸乙酯和二甲基尿素為原料，經(jīng)縮合、亞硝化、還原、甲酰化、環(huán)合反應(yīng)得粗品，再重結(jié)晶而得?！ ?/p>
茶堿的測(cè)定
鑒別
(1) 取本品10mg，加鹽酸1ml 與氯酸鉀0.1g，置水浴上蒸干，遺留淺紅色的殘?jiān)?，遇氨氣即變?yōu)樽仙辉偌託溲趸c試液數(shù)滴，紫色即消失。
(2) 取本品約50mg，加氫氧化鈉試液1ml 溶解后，加重氮苯磺酸試液3ml ，應(yīng)顯紅色。
(3) 取本品約10mg ，溶于5ml 水中，加氨－氯化銨緩沖液（pH8.0 ）3ml ，再加銅吡啶試液1ml ，搖勻后，加三氯甲烷5ml ，振搖，三氯甲烷層顯綠色。
(4) 本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集272圖）一致。
檢查
(1) 酸度,取本品0.10g ，加熱水25ml溶解后，加甲基紅指示液1 滴與氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)0.20ml ，應(yīng)顯黃色。
(2)有關(guān)物質(zhì),取本品，加三氯甲烷－甲醇(6:4) 制成每1ml 中含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加三氯甲烷－甲醇(6:4) 稀釋成每1ml 中含0.10mg的溶液,作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法（附錄Ⅴ B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl ，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254 薄層板上，以正丁醇－丙酮－三氯甲烷－濃氨溶液(4:3:3:1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，置紫外光燈(254nm) 下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。
(3) 干燥失重,取本品，在105 ℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò) 9.5％；如為無(wú)水茶堿，減失重量不得過(guò) 0.5％（附錄Ⅷ L）。
(4)熾灼殘?jiān)?不得過(guò) 0.1％。
含量測(cè)定
取本品約0.3g，精密稱定，加水50ml，微溫溶解后，放冷，加硝酸銀滴定液(0.1mol/L)25ml，再加溴麝香草酚藍(lán)指示液1ml ，搖勻，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍(lán)色。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于 18.02mg的C7H8N4O2。
茶堿藥物應(yīng)用
藥物類別
所屬類別
藥物名稱
茶堿
英文名稱
Theophylline
中文別名
埃斯馬隆; 茶鹼; 舒弗美; 二氧二甲基嘌呤; 葆樂(lè)去輝; 長(zhǎng)效茶堿; 希而文; 優(yōu)舒特
制劑/規(guī)格
茶堿葡萄糖注射液:500ml：茶堿0.4g，葡萄糖25g；250ml：茶堿0.2g，葡萄糖12.5g；100ml：茶堿0.16g，葡萄糖5g
茶堿控釋膠囊:0.1g；0.3g
茶堿緩釋膠囊:200mg
藥理作用
本品對(duì)呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用機(jī)理比較復(fù)雜，過(guò)去認(rèn)為通過(guò)抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)camp含量提高所致。近來(lái)實(shí)驗(yàn)認(rèn)為茶堿的支氣管擴(kuò)張作用部分是由于內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結(jié)果，此外，茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對(duì)抗腺嘌呤等對(duì)呼吸道的收縮作用。茶堿能增強(qiáng)膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無(wú)力時(shí)作用更顯著，因此有益于改善呼吸功能。
口服易被吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為4～7小時(shí)，每日口服一次，體內(nèi)茶堿血藥濃度可維持在治療范圍內(nèi)(5～20μg/ml)達(dá)12小時(shí)，血藥濃度相對(duì)較平穩(wěn)。蛋白結(jié)合率約60%。t1/2新生兒(6個(gè)月內(nèi))>24小時(shí)，小兒(6月以上)(3.7±1.1)小時(shí)，成人(不吸煙并無(wú)哮喘者)(8.7±2.2)小時(shí)，吸煙者(一日吸1～2包)4～5小時(shí)。本品主要在肝臟代謝，由尿排出，其中約10%為原形物。
適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等緩解喘息癥狀；也可用于心力衰竭時(shí)喘息。
用法用量
口服。
本品不可壓碎或咀嚼。
成人或12歲以上兒童，起始劑量為0.1g～0.2g,一日2次，早、晚用100ml溫開(kāi)水送服。劑量視病情和療效調(diào)整，但日量不超過(guò)0.9g，分2次服用。
茶堿的毒性常出現(xiàn)在血清濃度為15～20μg/ml，特別是在治療開(kāi)始，早期多見(jiàn)的有惡心、嘔吐、易激動(dòng)、失眠等，當(dāng)血清濃度超過(guò)20μg/ml，可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心律失常，血清中茶堿超過(guò)40μg/ml，可發(fā)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，嚴(yán)重的甚至呼吸、心跳停止致死。
相互作用
1．地爾硫?、維拉帕米可干擾茶堿在肝內(nèi)的代謝，與本品合用，增加本品血藥濃度和毒性。
2．西咪替丁可降低本品肝清除率，合用時(shí)可增加茶堿的血清濃度和(或)毒性。
3．某些抗菌藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、喹諾酮類的依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等可降低茶堿清除率，增高其血藥濃度，尤以紅霉素和依諾沙星為著，當(dāng)茶堿與上述藥物伍用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量。
4．苯巴比妥、苯妥英、利福平可誘導(dǎo)肝藥酶，加快茶堿的肝清除率；茶堿也干擾苯妥英的吸收，兩者血漿中濃度均下降，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。
5．與鋰鹽合用，可使鋰的腎排泄增加。影響鋰鹽的作用。
6．與美西律合用，可減低茶堿清除率，增加血漿中茶堿濃度，需調(diào)整劑量。
注意事項(xiàng)
1．與其他茶堿緩釋制劑一樣，本品不適用于哮喘持續(xù)狀態(tài)或急性支氣管痙攣發(fā)作的患者。
2．應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清茶堿濃度，以保證最大的療效而不發(fā)生血藥濃度過(guò)高的危險(xiǎn)。
3．腎功能或肝功能不全的患者，年齡超過(guò)55歲特別是男性和伴發(fā)慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持續(xù)發(fā)熱患者。使用某些藥物的患者及茶堿清除率減低者，在停用合用藥物后，血清茶堿濃度的維持時(shí)間往往顯著延長(zhǎng)。應(yīng)酌情調(diào)整用藥劑量或延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間。
4．茶堿制劑可致心律失常和(或)使原有的心律失常惡化；患者心率和(或)節(jié)律的任何改變均應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和研究。
6．對(duì)本品過(guò)敏的患者，活動(dòng)性消化潰瘍和未經(jīng)控制的驚厥性疾病患者禁用。
7．本品可通過(guò)胎盤(pán)屏障，也能分泌入乳汁，隨乳汁排出，孕婦、產(chǎn)婦及哺乳期婦女慎用。
茶堿類藥物種類及特征
迄今為止已知茶堿類藥物及其衍生物有300多種。臨床上較為常用的有氨茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿、茶堿乙醇胺和思普菲林等。
（1）氨茶堿：是臨床使用多年且國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的茶堿與乙二胺的復(fù)鹽制劑。氨茶堿比茶堿水溶性高，易于溶解和吸收。但氨茶堿堿性較高，局部刺激性大，口服易致惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道反應(yīng)。肌注局部可有紅腫疼痛等。氨茶堿的全身副作用包括對(duì)中樞神經(jīng)的和心臟的興奮作用，如焦慮、震顫、煩躁不安、頭痛和心慌等。靜脈注射過(guò)快或劑量過(guò)大，還可引起心律失常、血壓下降、胸悶、躁動(dòng)、驚厥甚至猝死。因此，應(yīng)用氨茶堿，尤其是靜脈使用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿茶堿濃度，在無(wú)血漿茶堿濃度監(jiān)測(cè)下應(yīng)密切注意日用藥總量，結(jié)合考慮機(jī)體對(duì)茶堿代謝的個(gè)體差異，以及影響茶堿代謝的諸因素，并注意有無(wú)氨茶堿中毒的前兆癥狀，如精神癥狀或心悸等。常用口服量為每次．1克，每日3次；極量為每次．4克，每日1克；靜脈注射每次．25克，加25％～50％葡萄糖稀釋后緩注。
（2）喘定（甘油茶堿，二羥丙茶堿）：是茶堿的中性制劑，pH值近中性，對(duì)胃腸道刺激小，主要用于口服給藥。其支氣管擴(kuò)張作用較氨茶堿少。心臟副作用也很輕，僅為茶堿的1／10。常用量為每次．1～0．2克，每日3次；靜脈注射每次為0．5克，應(yīng)加入液體中靜滴。
（3）膽茶堿：為膽堿當(dāng)茶堿的復(fù)鹽制劑。水溶性強(qiáng)，溶解度為氨茶堿的5倍。因此，胃腸吸收較快，口服后約3／小時(shí)血漿濃度可達(dá)峰值。該藥的胃腸刺激小，適宜口服；常用口服量為每次．2～0．4克，每日3次。
（4）茶堿乙醇胺：為氨茶堿直腸栓劑，用于夜間哮喘，于睡前塞入肛門(mén)0．5克，可有效地預(yù)防夜間哮喘的發(fā)作。
（5）思普菲林：是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新一代衍生物。支氣管擴(kuò)張效應(yīng)是氨茶堿的5倍以上，并無(wú)中樞系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)興奮的副作用。與茶堿相比，恩普菲林不增加胃的分泌，也無(wú)利尿作用，僅有輕微的惡心、頭痛等副作用。口服劑量每次為4毫克／千克，每日2次；靜注劑量每次為0．5～1．5毫克／千克，每日l(shuí)～2次。
（6）茶堿緩釋劑：劑型有持續(xù)釋放12小時(shí)和24小時(shí)兩種。持續(xù)釋放12小時(shí)的制劑，代表藥是茶喘平，口服后在胃腸道中能逐漸、恒速地釋放，對(duì)胃粘膜的刺激性較普通條堿制劑明顯減低。由于茶喘平的療效可靠、作用時(shí)間長(zhǎng)和給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，使之成為最常用的口服止喘藥物。其用法為：成人每12小時(shí)口服250～500毫克，9～16歲小時(shí)口服250毫克，6～8歲小時(shí)口服125毫克。持續(xù)釋放24／小時(shí)的制劑有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶堿類藥物的作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，茶堿類藥物的平喘是特異性地抑制磷酸二酯酶的活性。使細(xì)胞內(nèi)CAMP增高，從而導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。但近年來(lái)的研究證實(shí)，治療劑量的茶堿不能抑制磷酸二酯酶活性，許多比茶堿抑制磷酸二酯酶活性更強(qiáng)的藥物都無(wú)平喘效應(yīng)。研究還表明：茶堿類藥物通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的外流而抑制Ca2+的內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，從而使氣道平滑肌松弛，支氣管擴(kuò)張。茶堿類藥物有保護(hù)肥大細(xì)胞膜、抑制炎性介質(zhì)釋放的作用，并有直接刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放作用和桔抗體內(nèi)腺音所誘發(fā)的支氣管痙攣效應(yīng)作用。能增加氣道的粘液分泌，促進(jìn)支氣管的粘液清除作用；能增加肺與支氣管的血流量，擴(kuò)張肺動(dòng)脈，并具有能直接刺激呼吸中樞、使之興奮的作用。
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