藥物動力學
| A+醫(yī)學百科 >> 藥物動力學 |
藥物動力學(Pharmacokinetics)又稱藥動學、藥物代謝動力學、藥代動力學。系應(yīng)用動力學（kinetics）原理與數(shù)學模式，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進入體內(nèi)的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和消除(Elimination)，即吸收、分布、代謝、消除（ADME）過程的“量-時”變化或“血藥濃度-時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學。藥物動力學研究各種體液、組織和排泄物中藥物的代謝產(chǎn)物水平與時間關(guān)系的過程，并研究為提出解釋這些數(shù)據(jù)的模型所需要的數(shù)學關(guān)系式。藥物動力學已成為生物藥劑學、藥理學、毒理學等學科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動著這些學科的蓬勃發(fā)展。它還與基礎(chǔ)學科如數(shù)學、化學動力學、分析化學也有著緊密的聯(lián)系。從它發(fā)展較快的近20年來，其研究成果已經(jīng)對指導新藥設(shè)計、優(yōu)選給藥方案、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒、低副作用的藥劑，發(fā)揮了重要作用?！ ?/p>
目錄 |
臨床意義
藥物動力學近年來的發(fā)展和應(yīng)用，日益證明了它在藥學領(lǐng)域中所占的特殊重要地位。
首先，藥物動力學作為一門用數(shù)學分析手段來處理藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程的科學，具有重大的理論價值，是“數(shù)學藥學”的重要組成部分，它的基本分析方法已經(jīng)滲放到生物藥劑學，臨床藥劑學，藥物治療學，臨床藥理學，分子藥理學，生物化學，分析化學，藥劑學，藥理學及毒理學等多種科學領(lǐng)域中，已成為這些學科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動著這些學科的蓬勃發(fā)展。
同時，藥物動力學還有著析為廣泛的實用意義，它的發(fā)展將對現(xiàn)有的藥物的客觀評價、新藥的能動設(shè)計、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑，特別是對于臨床指導合理用藥，通過藥物動力學特征的研究，要挾臨床治療所需有效血藥濃度選擇最適劑量，給藥周期，負荷劑量的計算，以及連續(xù)用藥是否會在體內(nèi)發(fā)生蓄積，設(shè)計最優(yōu)給藥方案等具有重大的實用價值。
總之，藥物動力學已成為一種新的有用的工具，已被廣泛地應(yīng)用于藥學領(lǐng)域中和各個學科，成為醫(yī)藥研究人員和廣大醫(yī)藥工作者都需要了解和掌握的學科。聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織的一份技術(shù)報告中曾強調(diào)指出：“對評價藥物療效與毒性來說，藥物動力學的研究，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究的所有階段都很重要?！睂ξ覀儊碚f，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究，無論是現(xiàn)在還是將來，都有著重要的意義?！ ?/p>
發(fā)展史
藥物動力學的發(fā)展僅幾十年的歷史，國際上于1972年，由國際衛(wèi)生科學研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）的J．E．Fogar發(fā)起在美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學研究所（N．I．H）召開了藥理學與藥物動力學國際會議，在這次具有歷史性意義的會議上，第一次由N．I．H這樣的權(quán)威性機構(gòu)正式確認藥物動力學為一門獨立學科。
早在1913年，Michaelis和Menten就提出了有關(guān)動力學方程；1919年，瑞士的Widmark利用數(shù)學公式對藥物有動態(tài)規(guī)律進行了科學分析；1924年WidmarkandTandbery提出了開放式單室模型動力學；1937年。Teorell又提出了雙室模型動力學的假設(shè)，并用數(shù)學公式詳細描述了雙室模型動力學規(guī)律，在“國際藥效學志”(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上發(fā)表的題為“體內(nèi)投用物質(zhì)的分布動力學”的兩篇文章，由于數(shù)學公式十分繁雜，這一開創(chuàng)性的工作在當時未得到重視和公認；到了60年代，由于電子計算機的重大發(fā)展和分析化學和重大突破（它已使人們能從極少量的生物樣液中定量測出痕量的藥物和化學物質(zhì)的濃度）以及許多科學家的遠見卓識，使藥物動力學有很大發(fā)展；70年代初，藥物動力學才被國際上公認為獨立學科。德、美、日等國的藥學家F．H．Dost，E．Kruger-Jhi-emer，J．G．Wagner，G．Levy，E．Nelson，M．Gibaldi，褂見喜一郎，花野學等著名科學家都為創(chuàng)建本學科作出了很大貢獻，他們在藥物動力學的發(fā)展史上占有特殊地位。
70年代以來，藥物動力學的研究，在理論上，實驗方法上和實踐應(yīng)用上都有了飛速發(fā)展。目前，還有人用概率論的隨機過程論來研究藥物的體內(nèi)動態(tài)過程，“矩”已經(jīng)成功地用來分析藥物體內(nèi)各主要過程的“平均駐留時間”，但這種方法嚴格講，已經(jīng)不依賴于房室模型。
近年來，人們已致力于發(fā)展一類生理學上逼真的藥物動力學模型。這種細致的模型基本上是利用了人或其他動物的已知解剖學與生理學情報以及摻入的生理、解剖及生化測定數(shù)據(jù)。原則上講，這種細致的模型在某些方面優(yōu)于經(jīng)典的房室模型。從觀念上講，生理學模型精確的表征了任何器官或組織中藥物濃度的經(jīng)進過程，所以能更明晰地洞察藥物在體內(nèi)的分布狀況；同時，由于生理學模型的諸參數(shù)均相當于諸如器官血流量及容積等真實的生理解剖學數(shù)值，故機體功能的生理或病理改變所引起的藥物配置動力學的變化，有可能通過某些有關(guān)參數(shù)的變動來預估；最后，這種模型也為采用“動物類比法”提供了可能性，該法為各類動物之間藥物資料的相關(guān)關(guān)系提供了合理基礎(chǔ)。生理學模形的提出、確證和應(yīng)用，代表著一個非常卓越的研究領(lǐng)域。Bischoff及Pedrick在這一領(lǐng)域的先導性研究及卓越貢獻是值得稱頌的。從生理學模型和各種細節(jié)上說，這種藥物動力學方法可能用來洞察復雜的生理學研究?？傊?，藥物動力學在過去數(shù)年來，國際上開展了大量研究工作，既有精心設(shè)計的實驗，也有理論上的探討，取得了很大的成果，特別是70年代中后期，國際上我采用電子計算機編程序處理，處理的準確性、精度與速度都大為提高。藥物動力學的原理與方法，如今已經(jīng)滲透到藥學領(lǐng)域的多種學科之中，越來越顯示出它的重要性。但是，目前藥物動力學的研究，距離完全把握藥物在體內(nèi)的每個器官的動向，從而任意能動地設(shè)計出在體內(nèi)任何指定部位、指定時間、發(fā)揮指定作用的藥物與制劑，還有相當大的距離。在我們面前，很多方面還是有待于不斷認識的未知王國，我國醫(yī)藥工作者，近年來盡管亦進行了大量的研究和探討，但是，今后亦應(yīng)在這一領(lǐng)域中花費更大力氣，吸收國外比較先進的東西，作多方面的實際研究工作和理論探討，以利于醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。我國科學技術(shù)已迎來百花爭艷的春天，每秒數(shù)百萬次的大型計算機已研制成功，大面積集成電路已鑒定投產(chǎn)，可以予期電子計算機技術(shù)的飛速發(fā)展與普及，必將有力地推動我國“藥物動力學”的研究與應(yīng)用得到蓬勃發(fā)展。
研究內(nèi)容及意義
藥物動力學研究的意義在于它在藥學領(lǐng)域里具有廣泛的應(yīng)用，近年來，藥物動力學的研究在理論上，實驗方法上和應(yīng)用上都有了飛速的發(fā)展，特別是電子計算機的應(yīng)用，推動了藥物動力學的發(fā)展和應(yīng)用。
1．藥物動力學在新藥研制過程中的指導意義：回顧藥物研究的過程，剖析某些類型藥物的化學結(jié)構(gòu)與藥物體內(nèi)過程之間的關(guān)系，不級看出藥物動力學對于指導藥物設(shè)計的重要意義。在研制一種新藥時，常常希望通過結(jié)構(gòu)改造來達到所期待的要求，但是化學結(jié)構(gòu)改變以后，使藥物體內(nèi)過程亦發(fā)生變化。因此，即要弄清療效關(guān)系，亦必須掌握藥物的理化性質(zhì)與藥物內(nèi)過程之間的關(guān)系，藥物動力學的原理與方法方法廣泛的用于新藥的研制過程。在設(shè)計新的化合物時，參考藥物動力學參數(shù)，分析藥物結(jié)構(gòu)對參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)什么基因會改變藥物的吸收和處置的動力學過程，從中找出規(guī)律，再用以指導新化合物設(shè)計，就能發(fā)揮藥物動力學對新藥設(shè)計的指導作用。藥物結(jié)構(gòu)的改變可以大大改變藥物的動力學性質(zhì)，巴比妥類藥物就是一個典型的例子，較小結(jié)構(gòu)變化，即可顯著地改變藥物的處置過程。因此，合成一系列具有不同作用特點和不同動力學參數(shù)化合物，就或找到幾個臨床所需要的藥物。
對于藥物的動力學研究，不僅可求得這些藥物的動力學參數(shù)，便于進行定量的比較，而且對于由于化學結(jié)構(gòu)的變化所引起體內(nèi)過程改變的影響可做出分析和討論。
我們知道，藥物的化學結(jié)構(gòu)決定著藥物的理化性質(zhì)，不同結(jié)構(gòu)的藥物，其脂溶性、水溶性、酸堿性、解離度，受酶催化的生化學反應(yīng)的難易程度都不同。因此，在新藥設(shè)計中，不論是制備同型物還是前體藥物，通過化學結(jié)構(gòu)的改造，改變了化合物的理化性質(zhì)，都可以使藥物的動力學性質(zhì)發(fā)生改變：如改變藥物的脂溶性或水溶性，就可以改變藥物的吸收速率和吸收量，肝臟的首過效應(yīng)，以及藥物的生物利用度；改變藥物的選擇性，就可以改變藥物在組織中的分布、結(jié)合、活化或失活；改變藥物在體內(nèi)的時間過程，就可以改變藥物的消除，及排泄或代泄速率。從藥物動力學角度來說，新藥設(shè)計的目的，就是通過藥物化學結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計出使體內(nèi)過程符合臨床需要的藥物，以滿足臨床治療的要求。
2．藥物動力學在中草藥有效成份研究中的意義：中草藥有效成份的藥物動力學研究，是對祖國醫(yī)藥學發(fā)掘、整理、提高的一個嶄新課題，它面廣量大，具有重大的理論和實用意義。近年來我國中草藥研究工作取得了很大發(fā)展，如水飛薊種子提取的西利賓的藥物動力學研究。西利賓（Silybin）系水薊素(Silymairin為中草藥水飛薊種子提取的總黃酮)中的主要成份。水飛薊素已應(yīng)用于臨床，對慢性遷延性或慢性活動性肝炎療效較好，亦未發(fā)現(xiàn)副作用或毒性反應(yīng)。近年來的研究證明，水飛薊素還有明顯降低血清膽固醇及降低肝臟脂質(zhì)沉積作用。為使臨床用藥方案合理化，并進一步探討其降低脂保肝作用機理，有必要對其藥動力學特性進行研究。經(jīng)雄性大兔靜脈注射西利賓100mg/kg動物實驗表明，符合開放式雙室模型特征。
3．藥物動力學在藥理學研究中的重要地位：我們知道，藥理學(Pharmacology)是研究藥物和生活機體相互作用的一門科學。它一方面研究藥物對機體的作用；另一方面研究機體對藥物的影響。因此藥理學常被分為藥效動力學(Pharmacodynamics)和藥物動力學(Pharmacokinetics)兩大部分。早在40年代后期，Brid就發(fā)現(xiàn)，藥物的藥理作用可以用血藥濃度來說明。藥物的藥理作用強度多與作用部位的藥物濃度有關(guān)。藥物在血液中的濃度又常反映作用部位的濃度。藥物治療的關(guān)鍵就在于使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。
然而，體內(nèi)藥物濃度由各種途徑的消除，不會總是保持不變的，而是隨時間變化而變化，最終從體內(nèi)消除。為反映這種變化，把血藥濃度變化繪成“血藥濃度-時間”曲線。有了這一曲線，通過數(shù)學模型的處理，可得到各種動力學參數(shù)。從曲線中可以確定藥物濃度的最大值，達到最大值所需的時間，出現(xiàn)有效濃度和維持有效濃度的時間，計算藥物的生物半衰期，反映藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代泄和排泄特點等。
根據(jù)大量實驗研究，得出血藥濃度與藥物作用關(guān)系的下述三個觀點：①藥物作用與血藥濃度的關(guān)系比劑量關(guān)系更密切；②不同個體要達到相同血藥濃度所需劑量有很大差異；③差正常動物對某種藥物和受體部位之間的個體差異很小，血藥濃度相同，在不同動物出現(xiàn)的作用亦相似。例如，速尿的利尿作用強度與血藥濃度之間存在著密切關(guān)系。靜脈注射速尿以后，不論是尿流量還是Na+排出量的對數(shù)值，都與血藥濃度的對數(shù)值存在著良好的線性關(guān)系。因此，研究不同時間血藥濃度的變化，在估價藥的治療作用和毒副作用方面具有重要的意義。
4．藥物動力學對臨床用藥的指導意義：藥物動力學與臨床藥學相結(jié)合，產(chǎn)生了臨床藥物動力學(clinicalpharmacokinctics)，主要是研究實現(xiàn)臨床給藥方案個體化，包括給藥劑量、給藥間隔時間、給藥途徑以及劑型的選擇等方面的內(nèi)容。是國外臨床藥學研究生及臨床師的培養(yǎng)計劃中必不可少的課程之一。
在臨床給藥方案設(shè)計中，藥物劑量的確定，若給藥劑量太小，則無效；劑量太大，則容易引起中毒。究竟多大劑量適宜，需要藥物動力研究，方能作出正確的回答。又如多劑量給藥時，給藥間隔時間的確定，給藥間隔時間長則不能保持體現(xiàn)內(nèi)有效的血藥濃度；若給藥時間過短，不僅用藥過頻很不方便（特別是注射給藥），還容易造成體內(nèi)藥物蓄積中毒。如果根據(jù)藥物動力學研究，知道藥物的生物半衰期或平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度或最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度等參數(shù)，則有助于臨床醫(yī)師，藥師用動力學方法設(shè)計出給藥間隔，負荷劑量，維持劑量等科學的給藥方案，特別是器官病變患者給藥方案設(shè)計，通過血藥濃度監(jiān)測實現(xiàn)給藥方案個體化，象“量體裁衣”一樣，具有重要意義。
藥物動力學的理論和參數(shù)對臨床合理用藥的指導作用是多方面的，例如，曾被臨床廣泛應(yīng)用的三磺片（ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片劑，和三磺合劑ST、SD、SM2各取3.3%，制成10%的混懸液）。近年來，經(jīng)藥物動力學研究發(fā)現(xiàn)，這三種磺胺聯(lián)合應(yīng)用由于三種藥物的生物半衰期和血漿蛋白結(jié)合率相差懸殊，很難保持體內(nèi)有效血藥濃度。藥物的t1/2短，從體內(nèi)消除的快，t1/2長，很難保持體內(nèi)有效血藥濃度。再則三種磺胺血漿蛋白結(jié)合率相差很大，聯(lián)合應(yīng)用以后，將發(fā)生競爭性結(jié)合，結(jié)合率大的SM2奪走了血漿蛋白，結(jié)合率小的SD，在血液中呈游離狀態(tài)，達到作用部位后，使其作用強度和副作用大大增強，從以上分析可以看出，三種磺胺聯(lián)合應(yīng)用，很難保持有效血藥濃度，因此，結(jié)合其生產(chǎn)和應(yīng)用價值進行重新估價，現(xiàn)已停止使用。
5．藥物動力學在藥劑學、生物藥劑學等學科領(lǐng)域中的重要地位：藥物動力學與藥劑學相結(jié)合，產(chǎn)生的生物藥劑學（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素和生物因素與藥效關(guān)系的一門科學。其研究目的在于通過制劑的生物藥學研究所提供的資料，可以正確地評價藥物制劑的質(zhì)量，設(shè)計合理的劑型，制劑工藝為臨床合理用藥提供科學依據(jù)，保證臨床用藥的安全性的有效性。在長期的臨床用藥工作中，人們常常發(fā)現(xiàn)，同一藥物制劑的不同藥廠出品，或同一藥廠同一制劑的不同批號之間，療效相差很大。國外也有類似的報道，1968年大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一致很好。后來，有人將處方中的輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時連續(xù)發(fā)生中毒事件，是什么原因呢？引起人們特別注意。經(jīng)藥物動力學研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的CaSO4改為乳糖以后，壓制的片劑體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。1964年有報道，治療風濕性關(guān)節(jié)炎的沷尼松片劑，劑量達到原來的4倍亦不顯效。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無效片劑釋放一半所需的時間，即T50為173分鐘；有效片劑釋放一半，即T50為4.3分鐘。但此兩種片劑崩解時限為2.5分鐘。大量事實證明，片劑崩解了，但藥物不一定能夠完全釋放。片劑釋放問題，必然影響藥物的吸收和臨床療效。在過去的藥典中規(guī)定，片劑的崩解時限是只要在規(guī)定的時間內(nèi)，能通過10目篩，即崩解到顆粒小于1.6mm即為合格。但是，大多數(shù)藥物要以分子狀態(tài)才能吸收，那么，從1.6mm再繼續(xù)分散到可以吸收的分子狀態(tài)，還要經(jīng)過漫長的過程，藥典規(guī)定的崩解實驗已經(jīng)無能為力了。因此，近年來，世界各國及我國新藥典對片劑和膠囊劑的部分產(chǎn)品都提出了釋放度的要求，國外部分片劑還提出了生物利用度的要求。實踐證明，“唯有結(jié)構(gòu)決定療效”的概念，現(xiàn)在看來，已經(jīng)不完全正確了。因此，如何評價藥物的療效和制劑質(zhì)量等重要工作，僅僅依靠原有的經(jīng)驗，顯然是不夠的，必然聯(lián)系藥物動力學的原理與方法，作進一步的研究工作。
70年代中期，藥物動力學應(yīng)用于藥劑學以來，首先是在生物利用度和長效制劑的設(shè)計方面。有關(guān)生物利用度的專著和綜述已有不少，美國藥學會雜志（J、Am．PharmAssoc）在1975~1976年間，曾連載10多種藥品的生物利用度專論，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四環(huán)素、苯妥英鈉、沷尼松、氨芐青霉素、氫氯噻嗪、氫沷尼松、藥霉素、華法令、保泰松、磺胺異惡唑等。國內(nèi)近年來也進行了大量工作，如強的松龍片劑與滴丸劑、撲熱息痛片劑及四種型的比較，阿期匹林片劑及栓劑、氨茶堿片劑及栓啶栓劑、苯妥英鈉片劑、核黃素片劑、氫氯噻嗪片劑、SMZ片劑等。生物利用度研究中，按給藥次數(shù)，有單次給藥和多次給藥多種；按被測體液分，常用血藥濃度與尿藥濃度法兩種。者需要依據(jù)藥物動力學的原理對實驗作合理設(shè)計，并對結(jié)果進行統(tǒng)計學處理。
應(yīng)用藥物動力學原理設(shè)計長效制劑的綜述亦不少。藥劑學中亦有收載。根據(jù)釋藥速度的不同、Weuing等將長效制劑分為四種類型：1型：只有一級速度的緩釋部分，而無速釋成分的制劑；2型：只有零級速度緩釋部分，而無速釋成分的制劑；3型：含有零級速度緩釋部分，同時含有速釋成分的制劑；4：含有一級緩釋部分，同時含有速度成分的制劑。以上各類長效制劑者有各自的血藥濃度與時間的關(guān)系式，均為應(yīng)用藥物動力學的方法設(shè)計的典型例子。
Chandrasekaran等最近應(yīng)用藥物動力學原理設(shè)計控制系統(tǒng)的基本原理及典型例子的綜述，詳細地敘述了口服控制傳遞系統(tǒng)、東莨菪堿透皮治療系統(tǒng)及介紹了微型滲透泵了基本設(shè)計參數(shù)和工藝。前體藥物(Pro-drug)有時可使藥物長效化，利用藥物動力學原理對此加以探討的例子亦有報導。
綜上所述，藥物動力學已成為一種新的有用的工具，它在藥學領(lǐng)域里具有廣泛的應(yīng)用。醫(yī)學上一些重大課題，如癌癥、冠心病、高血壓等迄今尚未找到的療效卓越的新藥。因而，尋找新藥的方式，正在逐漸從經(jīng)驗轉(zhuǎn)向更為合理的形式。例如，通過生物化學、生物物理學、酶學、藥物動力學、統(tǒng)計學以及各種光譜技術(shù)以發(fā)展或設(shè)計新藥、新制劑、新劑型。近年來，很重視化學結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系的推導，從而設(shè)計更為優(yōu)越的藥物。這類方法中，Hansch方程式的應(yīng)用正日漸增多，但還有許多問題尚未解決，如代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性，藥物與血漿或組織內(nèi)蛋白相結(jié)合而失去效用，以及藥物的立體因素等問題。量子化學的應(yīng)用尚在初始階段，尚未能滿意地解決結(jié)構(gòu)與活性間的關(guān)系。應(yīng)用數(shù)、理化最新技術(shù)和藥物動力學方法，將為新藥研究開辟新的途徑。從而創(chuàng)制新藥、好藥、征服各種頑癥、絕癥，開創(chuàng)我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的新局面?！ ?/p>
藥物動力學相關(guān)機制
藥物動力學研究藥物對機體的作用?？诜?、注射或經(jīng)皮膚吸收藥物后，絕大多數(shù)藥物進入血循環(huán)遍布全身并與靶器官相互作用。然而，藥物本身的性質(zhì)或給藥途徑?jīng)Q定了該藥只作用于機體某一特定部位(如抗酸藥只作用于胃)，與靶器官的相互作用可產(chǎn)生人們所期望的藥效，而與其他細胞、組織或器官的相互作用可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。
- 藥物作用的選擇性
某些藥物相對無選擇性，它們可作用于許多不同的組織或器官。如阿托品在松弛胃腸平滑肌的同時可松弛眼肌和呼吸道并減少汗液和消化腺的分泌。另外一些藥物具很高選擇性并主要作用于某一單一器官和系統(tǒng)。例如，洋地黃是一種用于治療心臟病的藥物，它的主要作用是增加心臟的有效輸出量。睡眠輔助藥的靶器官是腦的神經(jīng)細胞。非類固醇抗炎藥如阿司匹林和布洛芬主要作用于炎癥存在的部位。
. 受體
許多藥物是通過和細胞表面(細胞膜)的受體結(jié)合而發(fā)揮作用。大多數(shù)細胞膜都有受體，通過它一些化學物質(zhì)如藥物、激素可影響細胞的活性。受體具有特殊的結(jié)構(gòu)，通過像鑰匙和鎖的關(guān)系和藥物結(jié)合。藥物的選擇性也可以解釋為對受體的選擇性。一些藥物只能和一種受體結(jié)合，另一些藥物可以和體內(nèi)多種受體結(jié)合。
受體并非因藥物而產(chǎn)生，體內(nèi)本身存在受體，藥物僅僅是和它結(jié)合。例如，嗎啡及其相關(guān)的鎮(zhèn)痛藥是和腦內(nèi)內(nèi)啡肽受體結(jié)合(內(nèi)啡肽是體內(nèi)產(chǎn)生的一種化學物質(zhì)，可以改變感受器的反應(yīng)性)。
激動劑可以激活受體，觸發(fā)一系列反應(yīng)，或是增加細胞功能或是降低其功能。例如，氯化氨甲酰膽堿激活呼吸道膽堿受體，產(chǎn)生支氣管收縮，使氣道狹窄；另一激動劑舒喘靈可以和呼吸道腎上腺素受體結(jié)合，使支氣管平滑肌松弛，支氣管擴張。
拮抗劑可阻止激動劑和受體的結(jié)合，阻斷或減低體內(nèi)存在的一些激動劑(如神經(jīng)遞質(zhì))對細胞功能的影響。例如，膽堿受體阻斷劑異丙基阿托品可阻斷膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的收縮支氣管作用。
激動劑和阻斷劑均可用于治療支氣管哮喘，腎上腺素受體激動劑舒喘靈可以松弛支氣管平滑肌，它和膽堿受體阻斷劑異丙基阿托品合用，可抑制乙酰膽堿的縮支氣管作用而用于治療哮喘。
廣泛應(yīng)用于臨床的一類阻斷劑是β-受體阻斷劑，例如普萘洛爾。這類阻斷劑可阻斷或減少腎上腺素或去甲腎上腺素對心血管系統(tǒng)的激動效應(yīng)，可用于高血壓、心絞痛、心律失常。體內(nèi)激動劑的濃度越高，阻斷劑的效果愈好。阻斷作用猶如高速公路上的路障，當高峰期車流量大時，阻塞的車輛就越多。同樣，β-受體阻斷劑對正常心功能影響較小，但可保護由于緊張等原因引起的激素過多對心臟的損害。
. 酶
除了受體外，藥物作用的另一靶部位是酶，這些酶可以幫助轉(zhuǎn)運一些重要的化學物質(zhì)，調(diào)節(jié)化學反應(yīng)的速度及其他功能。藥物對受體的作用可分為激動劑和阻斷劑，對酶的作用同樣也可分為激動劑或抑制劑。如洛伐他丁(lovastatin)可以抑制HMG-CoA還原酶，而此酶是膽固醇代謝的關(guān)鍵酶，因而可用來治療高脂血癥。
藥物和受體、酶之間的作用絕大多數(shù)是可逆的，當藥物消除后受體或酶的功能恢復正常。有時作用是不可逆的，如奧美拉唑(omeprazole)，一種能抑制胃酸分泌酶的藥，在體內(nèi)產(chǎn)生新的酶之前，藥物的作用始終存在。
- 親和力和內(nèi)在活性
和藥物作用相關(guān)的兩個重要特性是親和力和內(nèi)在活性。親和力是指藥物和其靶部位(受體或酶)的結(jié)合能力，而內(nèi)在活性是指藥物和受體結(jié)合后產(chǎn)生藥理效應(yīng)的能力。激動劑能和受體有效地結(jié)合(具有親和力)，結(jié)合后藥物-受體復合物對靶系統(tǒng)能產(chǎn)生效應(yīng)(具有內(nèi)在活性)。相反，阻斷劑可以和受體有效結(jié)合(具有親和力)但無內(nèi)在活性，但可阻斷激動劑和其受體的結(jié)合。
- 效能和效價
效價即效價強度，是指藥物達到一定效應(yīng)時所需的劑量(通常以毫克計)，如鎮(zhèn)痛作用或降壓作用等。例如：B藥5mg鎮(zhèn)痛作用和A藥10mg鎮(zhèn)痛作用相同，則B藥效價是A藥的兩倍。效價強度越大并不能說明該藥優(yōu)于其他藥。臨床應(yīng)用時要考慮諸多因素，如副作用、毒性、作用持續(xù)時間及價格等。
效能是指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。例如，利尿藥速尿可比氫氯噻嗪消除較多的鈉鹽和水，則速尿的效能大。和效價一樣，效能也僅僅是臨床針對個體用藥所考慮的一個因素。
- 耐受性
反復或持續(xù)用某種藥物可導致耐受性，藥物效應(yīng)降低，耐受性是機體對藥物持續(xù)存在的適應(yīng)性。產(chǎn)生耐受性有兩種機制：(1)藥物代謝加速，絕大多數(shù)是由于肝藥酶活性增加；(2)受體數(shù)目減少或?qū)λ幬锏挠H和力降低。耐受性是指個體對抗生素、抗病毒藥、抗癌藥等化療藥的不敏感性。產(chǎn)生耐受性后，可考慮增加藥物劑量或改用其他替代藥。
- 藥物的設(shè)計與開發(fā)
藥物是通過試驗或在動物及人體觀察中發(fā)現(xiàn)的。新藥的開發(fā)是根據(jù)疾病引起的生化或分子的改變而設(shè)計，能特異性地阻斷或修復這些異常情況的化合物。一個的化合物設(shè)計確定后，還要經(jīng)過許多次修改以達到最佳的效果，比如還要考慮藥物的選擇性、效價、親和力、效能以及在體內(nèi)的吸收性、穩(wěn)定性等。理想的藥物是能口服，可以很好地從胃腸道吸收(以便于服藥)，在體內(nèi)穩(wěn)定，一日一次服藥足以達到有效濃度，藥物要對靶部位有較高的選擇性，而幾乎無副作用。此外，藥物的效價和效能要高，小劑量就要有效。
任何一個藥物都不是絕對有效和完全無毒的，因此，在臨床用藥時要平衡各藥的優(yōu)缺點，然而，有時在治療輕微疼痛、失眠、咳嗽和傷風感冒時，人們常常用非處方藥，此時沒有醫(yī)生的指導，應(yīng)該仔細閱讀說明書并遵照說明用藥?！ ?/p>
臨床給藥方案和設(shè)計
（一）概述 80年代醫(yī)藥事來飛速發(fā)展，臨床應(yīng)用的藥物品種越來越多，據(jù)統(tǒng)計，目前國際上現(xiàn)有原料藥品約4500余種，并且每年均增加20~30種。
藥物品種日益增加，臨床濫用或不合理用藥亦日益增多，醫(yī)藥開支日益增大，但臨床藥物治療水平在某些方面并沒有隨著藥品品種的增加而有較大提高，由于濫用或不合理用藥，臨床不斷出現(xiàn)嚴重的醫(yī)療事故或引起藥源性疾病。
據(jù)報導，美國市售藥物制劑五十余種左右，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)約有90%屬濫用。例如，普通傷風感冒，一開始就使用抗生素就是濫用，因為一則無效，且易產(chǎn)生抗藥性；還易引起體內(nèi)菌群平衡失調(diào)，美國FDA成立專門機構(gòu)，嚴格控制濫用抗生素。
50年代，德國應(yīng)用機錫膠囊劑抗感染，結(jié)果造成217人中毒102人死亡。
1956年，在西歐市售新藥反應(yīng)停（Thalidomide）治療妊娠反應(yīng)，造成8000多畸形胎兒誕生，引起震驚世界的悲慘后果。
1968年有篇報道，澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一直很好。后來有人將輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，臨床應(yīng)用相同劑量，結(jié)果連續(xù)發(fā)生嚴重中毒事件。后來經(jīng)生物利用度研究發(fā)現(xiàn)，這兩種片劑雖然劑量相同，但由于輔料改變引起生物利用度較大變化，使血藥濃度發(fā)生較大變化導致醫(yī)療事故。
還有些藥物，治療劑量與中毒量之間相差很小，每個人對其耐受性和體內(nèi)消除速率又有很大差異，臨床用藥稍有不慎則容易產(chǎn)生中毒，甚至死亡。
臨床藥學是為病人治療和合理用藥之間架設(shè)的橋梁，是藥理學與藥劑學的臨床應(yīng)用，包括病人在用藥治療過程中的臨護，使藥物發(fā)揮有利的一面，盡量減少不利的一面。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的飛速發(fā)展，藥師必須面向臨床，必須對制定給藥方案的有關(guān)知識有較深入的了解，才能在協(xié)助醫(yī)師合理用藥方面做出較大貢獻。藥學教育的根本任務(wù)是培養(yǎng)藥師，從脫離患者的藥學、轉(zhuǎn)向為患者服務(wù)的藥學，這是無需討論的當務(wù)之急。
1．臨床藥物動力學與藥師的基本任務(wù)
藥物動力學（Pharmacokinetics）與臨床藥學(ClinicalPharmacy)相結(jié)合，產(chǎn)生了臨床藥物動力學(ClinicalPharmacokinetics)，是對每一個患者都能提供安全、有效的治療方案，包括給藥途徑、用藥劑型、用法、用量、給藥間隔等，實行給藥方案個體化；可以重新審查給藥計劃；對不良反應(yīng)做出定量的解釋；對正在進行的血液，腹膜透析患者出現(xiàn)不良反應(yīng)有助于按計劃暫時中止給藥及做必要的緊急解毒措施等。
作為臨床藥師的最基本任務(wù)是實現(xiàn)給藥方案個體化，進行血藥濃度監(jiān)測的實驗設(shè)計；數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學處理；受試藥劑的制備；廣泛收集藥學情報；應(yīng)用臨床藥學動力學等方面的知識為臨床醫(yī)師提供科學給藥方案，做到給藥劑量個體化，進一步提高藥物的療效，減少藥物的不良反應(yīng)。
2．給藥方案個體化與血濃度監(jiān)測：
（1）給藥方案個體化：目前藥理學和治療學教科書中推薦的藥物劑量，大都是平均劑量，就如服裝店里所賣成衣的尺碼一樣。但是，成衣尺碼還有不同長短和肥瘦可供顧客選用，而教科書中的劑量，卻都是固定的一個。事實上，只有少數(shù)安全、低毒的藥物按照既定的平均劑量給藥，能使用藥者獲得滿意的療效。但多數(shù)藥物并非如此。給予同一劑量后，往往只有一部分病人療效滿意，另外一些病人，或因劑量不足療效不佳，或因藥量過大出現(xiàn)不良反應(yīng)。有時由于病人體內(nèi)器官病變，影響到藥物在體內(nèi)的正常吸收、分布、代謝和排泄等動力學變化，即使應(yīng)用常規(guī)劑量，有時或無效或產(chǎn)生中毒，血藥濃度監(jiān)測是幫助實現(xiàn)給藥方案個體化的重要手段之一，給藥方案個體化則是提高臨床療效的一個重要保證。
（2）血藥濃度監(jiān)測：從醫(yī)生處方到藥物發(fā)揮治療作用或產(chǎn)生不良反應(yīng)要經(jīng)過藥劑過程（PharmaceuticalProcess）、藥物動力學過程(PharmacdynamicProcess)和治療作用過程(TherapeuticProcess)和治療作用過程(TherapeuticProcess)等四個過程，因此對藥物治療進行的監(jiān)測應(yīng)該包括對上述四種過程的全面監(jiān)測。
通過治療藥物血藥濃度監(jiān)測，對患者的疾病，所用藥物的性質(zhì)，個體對藥物的反應(yīng)等方面充分了解，借助于特定時間的血藥濃度，利用臨床藥學動力學的原則和公式為病人設(shè)計體體化的給藥方案，聯(lián)系臨床實際，不斷提高臨床用藥水平。
3．血藥濃度監(jiān)測在給藥方案個體化中的地位
藥理作用強度與劑量在一定范圍內(nèi)密切相關(guān)，這是藥物學的一條基本規(guī)律，是針對群體的平均情況而言。當討論臨床具體病人的處方劑量與所得藥效強度之間的關(guān)系時，則需考慮下面六個問題：①醫(yī)生雖然開了處方，但病人是否按醫(yī)囑中的給藥方案用藥？②是否由于使用不同廠家和不同批號的主品、因制劑生物利用度不同而影響療效？③雖然按處方醫(yī)囑用藥，生物利用度亦保持一致，但有無可能由于個體病人的藥物動力學特點存在個體差異，造成血藥濃度的個體差異，從而影響療效？④雖已按醫(yī)師的愿望調(diào)整并建立了一定的血藥濃度，但后者能否反映作用部位的藥物濃度？⑤即使控制了作用部位的藥物濃度是否一定能保證滿意的療效？⑥顯然還要考慮由于其他藥物存在而出現(xiàn)協(xié)同或拮抗作用的可能性。
以上六個環(huán)節(jié)都可能使處方劑量與藥效強度之間喪失相關(guān)性。只有對這六個環(huán)節(jié)都有了透徹的了解，才能明確血藥濃度監(jiān)測在給藥方案個體化中的地位。
4．需要血藥濃度監(jiān)測的情況
在藥物濃度一效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，下列情況需要血藥濃度監(jiān)測：①安全范圍較窄的藥物，其有效濃度和中毒濃度比較接近，如地高辛、鋰鹽、茶堿等。②米氏動力學過程的藥物，在治療劑量范圍內(nèi)已呈現(xiàn)零級過程，機體對藥物的消除功能已達飽和狀態(tài)，隨劑量增加，血藥濃度不成比例地猛增，伴以消除t1/2明顯延長，如阿斯匹林、水楊酸鹽、苯妥英鈉、普萘洛爾等。③為了確定新藥的群體給藥方案，進行臨床藥物動力學研究。④藥物動力學的個體差異很大，特別是由于遺傳性造成藥物代謝速率明顯差異的情況，如普魯卡因胺的乙酰代謝。⑤中毒癥狀容易和疾病本身相混淆的藥物，如用地高辛控制心律失常時，藥物過量也可以引起心律失常。⑥常規(guī)劑量也可以引起心律失常。常規(guī)劑量下沒有看到療效，測定血藥濃度有助于分析療效不佳的原因（制劑質(zhì)量有問題，藥物消除太快……）。⑦常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)。⑧藥物的消除器官功能受損（如腎功能較差的病人應(yīng)用氨基糖甙類抗生素；肝功能損害病人應(yīng)用利多卡因等）。⑨懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)。⑩診斷的處理過理中毒。
（二）t1/2與給藥方案設(shè)計
生物半衰期的變動對于每一種具體藥物來說，其t1/2并不是一個絕對數(shù)值，文獻報導t1/2數(shù)值是正常情況下的平均值，個體有時會有較大差異，多種因素可引起t1/2變動。
1．劑量效應(yīng)：藥物在體內(nèi)的主動轉(zhuǎn)運、代謝和分布等過程均與藥量有關(guān)，劑量增加，可能使其中一個或幾個過程達到飽和，t1/2將延長，如非線性的藥物t1/2隨劑量增加而延長。
2．尿液的pH的影響 從尿中排泄的藥物以腎小球濾過，離子型藥物從腎小管排泄，非離子型藥物被重吸收，重吸收過程受尿液pH影響，如果藥物被重吸收，則一方面延長t1/2，另一方面增加藥物在體內(nèi)的再循環(huán)。如偽麻黃堿在尿液pH為5.3時，t1/2為5.0h，pH為8.0時，t1/2為13.0h。
3．個體差異 文獻報導的藥物t1/2為正常人的平均值，個體間存在差。Beckett在四個受試者中分別口服右旋苯丙胺15mg的溶液劑，測定體內(nèi)t1/2分別為4.32h；4.75h；4.93h和5.3h。Kruger-Thiemer報導，磺胺類藥物的t1/2個體差異可達2倍左右。
個體差異主要為遺傳因素影響，但服用藥物進的內(nèi)環(huán)境如飲水量，食物性質(zhì)及機體活動情況亦有影響。
4．年齡的影響 年齡不同，t1/2亦不同，特別是新生兒、早產(chǎn)兒、老年人，臨床用藥應(yīng)特別注意。
5．藥物相互作用 某些藥物合并應(yīng)用時，能增加或降低其它藥物的代謝或排泄，使t1/2減小或延長。
例如：雙香豆素與甲苯磺丁脲合并服用，可使用甲苯磺丁脲的t1/2從4.9h延長到17.5h，血藥濃度增加，使血糖明顯下降。
保泰松、丙磺舒、苯海拉明等與其它藥物同時用時，可促進自身在體內(nèi)的代謝使其t1/2縮短。例如強力霉素t1/2這12—16h，若與苯巴比妥合并服用，可使其t1/2大大縮短。
6．疾病的影響與生理因素的影響?！ ?/p>
臨床用藥指導作用
近年來，在藥物作用的研究中，廣泛開展了藥物動力學的研究，即利用數(shù)學模型和公式，對于藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化與消除等過程進行了定量研究。在抗生素的臨床前期藥理研究中也越來越多的采用藥物動力學原理，為抗生素給藥方案的制定和合理應(yīng)用提供參考數(shù)據(jù)，使抗生素的應(yīng)用提高到新水平。因此，藥物動力學已成為臨床工作者日益關(guān)心的課題。
根據(jù)藥物動力學的原則，可以用數(shù)字來描述藥物的體內(nèi)過程。從血藥濃度通過計算可參得到更多信息，使我們對藥物的藥理特性有更詳盡的了解，并可以進行定量比較，有助于制訂合理的給藥方案，根據(jù)機體情況調(diào)整給藥方案，預測毒性的發(fā)生等。但也應(yīng)看到，由于人體的復雜性，無論通過如何細致復雜的計算方法，藥物動力學研究只能得出一個大致的估計；在此基礎(chǔ)上如能輔以細致的臨床觀察和其他測試方法，則可使些項研究更好地為臨床服務(wù)，最大限度地發(fā)揮藥物治療效果，并促進合理用藥。
參看
| 關(guān)于“藥物動力學”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |