法布里病(Fabry 病)
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法布里病(Fabrys disease)即血管角質(zhì)瘤綜合征或安德森-法布里病(Andeson-Fabry disease)，或α-半乳糖苷酶A缺乏病(alpha-galactosidase A deficiency)，是一種多器官多系統(tǒng)疾病，包括皮膚病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變、如無汗癥、肢端感覺異常、心血管病變、眼部病變、其他如貧血，淋巴組織增生，肝脾腫大，骨無菌性壞死，肌病及低丙種球蛋白血癥等。
目錄 |
法布里病(Fabry 病)的病因
(一)發(fā)病原因
本病為性連鎖顯性遺傳疾病，致病基因定位于X染色體長(zhǎng)臂中段Xq21至Xq24。因此，半合子男性病情重，而雜合子女性病情表現(xiàn)多樣，多數(shù)輕度異常(如僅有角膜環(huán)生狀混濁)，甚至無癥狀，少數(shù)重如男性。該基因突變導(dǎo)致α-半乳糖苷酶A(一種溶酶體水解酶)缺乏，使終端α-半乳糖殘基不能從中性糖鞘脂(neutral glycosphingolipid)分子上解離，而使如此的中性糖鞘脂，主要為?；?/a>鞘氨醇三己糖苷(ceramide trihexoside)，也有較少的?；拾贝既禾擒粘练e至體內(nèi)各器官致病。臨床發(fā)現(xiàn)B型或AB血型的Fabry病患者常發(fā)病早、病情重，這是因?yàn)檫@兩種血型人群還具有另外兩個(gè)糖鞘脂——B和B1糖鞘脂，當(dāng)α-半乳糖苷酶A缺乏時(shí)，它們亦不能解離掉分子終端的α-半乳糖殘基，該B及B1糖鞘脂也一同沉積至器官組織。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉積，故病情重。
(二)發(fā)病機(jī)制
1967年Brady等闡明了該病的生物化學(xué)缺陷。他們認(rèn)為溶酶體酶?；拾贝技?a href="/w/%E4%B8%89%E7%B3%96" title="三糖">三糖苷酶活性缺陷導(dǎo)致了神經(jīng)氨醇分解代謝減低，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)氨醇半乳糖苷?；拾贝嫉某练e。上述細(xì)胞內(nèi)沉積物a末端連接一個(gè)半乳糖苷殘基。由于人們對(duì)這一特異酶缺陷的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)在可以準(zhǔn)確地診斷半合子的男性，并可以辨認(rèn)雜合子女性攜帶者以及在宮內(nèi)受到影響的胎兒。
現(xiàn)已明確，血管角質(zhì)瘤綜合征是一種X連鎖遺傳的疾病，缺陷基因位于X染色體長(zhǎng)臂上。半合子中該基因的外顯率很高，酶缺陷的臨床表現(xiàn)既有家族內(nèi)也有家族間變異。α-半乳糖苷酶的整個(gè)基因組序列都已被破譯，而且可以得到足夠長(zhǎng)度的cD-NA。不同家族分子排列不同，存在著外顯子突變、基因重排和堿基對(duì)缺失。受影響的半合子男性表現(xiàn)出多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，雜合子的女性則有著不同的臨床表現(xiàn)，也可無癥狀，但可找到脂質(zhì)貯積的證據(jù)。
法布里病(Fabry 病)的癥狀
1.腎臟表現(xiàn) 腎臟受累主要表現(xiàn)為高血壓、血尿、蛋白尿和脂肪尿，50%患者出現(xiàn)水腫。腎小管功能不全如濃縮稀釋、酸化功能等障礙是本病的早期表現(xiàn)。隨病情進(jìn)展，30%患者在20～40歲最后進(jìn)入終末期出現(xiàn)腎衰竭，此時(shí)腎臟體積變小。如腎血管病變比腎小球病變嚴(yán)重可并發(fā)腎梗死。腎臟病變是法布里病發(fā)病和死亡的首要原因。心血管病和腦血管病也是本病常見表現(xiàn)。腎臟病變最常表現(xiàn)為20～30歲間出現(xiàn)的隱匿輕微蛋白尿(0.5～2.0g/24h)。30～50歲常發(fā)展至尿毒癥伴高血壓，也有患者早在10～20歲發(fā)展至終末期腎臟病。一般腎病范圍的蛋白尿不常見。無蛋白尿的患者在偏振光顯微鏡下可見尿中馬耳他十字或在亮區(qū)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)卵圓形的脂質(zhì)體，提示存在脂質(zhì)貯積病的可能。如在尿中發(fā)現(xiàn)髓磷脂體可確診法布里病。雜合子(女性)和半合子(男性)患者尿中神經(jīng)鞘脂的含量比正常人多20～80倍?；颊呖捎休p微的鏡下血尿。由于該疾病以X連鎖的隱性方式傳遞，半合子腎功能衰竭很常見。而雜合子也可發(fā)展至終末期腎臟病。
2.系統(tǒng)的表現(xiàn)
(1)皮膚血管角質(zhì)瘤：是本病特征性損害，發(fā)病率約90%，平均發(fā)病年齡17歲。以陰囊部角化血管瘤最為明顯，常伴有面部毛細(xì)血管擴(kuò)張，在皮膚超表層呈簇或葡萄狀的點(diǎn)狀的鮮紅、紫紅或紅黑色的靜脈血管擴(kuò)張區(qū)，有出血傾向，壓之不褪色，較大皮疹可有過度角化。系皮膚血管的內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌因鞘糖脂的沉積而弱化后擴(kuò)張而來。出生時(shí)僅可見，以后可擴(kuò)展成4mm，可高出表面，分布于臍膝之間的所謂“坐浴區(qū)”(軀干下部、臂、股、髖部及會(huì)陰處)，常兩側(cè)對(duì)稱。隨年齡增長(zhǎng)，角質(zhì)瘤的數(shù)量與面積也增多增大。
(2)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失常：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)常是本病最早出現(xiàn)的癥狀，發(fā)病年齡在10歲，最初表現(xiàn)可發(fā)生在年僅5歲的小兒，可先于血管角質(zhì)瘤多年前出現(xiàn)，故兒科醫(yī)師對(duì)此現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)十分必要。
血管角質(zhì)瘤綜合征神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)，主要是發(fā)作性痙攣掌痛(Fabrys危象)與四肢蟻爬感。Fabrys病患者痙攣掌痛與四肢蟻爬感典型表現(xiàn)是在冷熱、運(yùn)動(dòng)、勞動(dòng)后，手掌和足底間歇發(fā)作性刺痛、燒灼痛，向四肢近端放射，嚴(yán)重的周期性發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)周。呈周期性發(fā)作疼痛者為77%，慢性病程者為89%，終身持續(xù)者為90%。也可表現(xiàn)為雷諾征、腹痛。隨年齡增長(zhǎng)疼痛發(fā)作次數(shù)減少、程度減輕。誘發(fā)因素有發(fā)熱、天氣變暖、運(yùn)動(dòng)、緊張、飲酒。疼痛程度劇烈時(shí)，常伴有疲乏無力、發(fā)熱、出汗與血沉增快而誤為風(fēng)濕。查體無神經(jīng)系統(tǒng)體征。
此外，尚有37%患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，發(fā)病年齡一般大于26歲，表現(xiàn)為腦卒中(占24%)，癡呆、被動(dòng)和壓抑社會(huì)交往活動(dòng)障礙等人格改變(占18%)。腦脊液檢查正常，腦部磁共振成像(MRI)檢查可早期發(fā)現(xiàn)白質(zhì)和灰質(zhì)小的病灶。
自主神經(jīng)功能受損可以出現(xiàn)少汗或無汗、縮瞳、淚液與涎液減少、陽萎與直立性低血壓等，出現(xiàn)胃腸道癥狀者約有69%，表現(xiàn)為餐后發(fā)作性腹痛、腹瀉、惡心嘔吐，脂肪不能耐受等，多數(shù)患者明顯消瘦。
(3)眼部病變：眼部體征是Fabrys病具有特征性變化之一。角膜混濁可見于所有的雜合子和大多數(shù)的半合子?；颊呖杀憩F(xiàn)有晶狀體前部和后部的異常，出現(xiàn)白內(nèi)障及視網(wǎng)膜血管迂曲、擴(kuò)張，角膜混濁、角膜漩渦狀沉積物，盡管這不影響視力或視力輕度減退，特別是女性患者70%～80%可以僅表現(xiàn)出該病的眼部體征，當(dāng)眼科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者角膜變性或者晶狀體的改變時(shí)，應(yīng)該想到Fabrys病，并建議患者去做基因檢查，以便發(fā)現(xiàn)該患者的其他家庭成員是否也患有此病。因此，眼科醫(yī)師在Fabrys病的診斷中應(yīng)起著非常重要的作用。
(4)心臟損害：心臟受損常常是Fabrys病患者的死因之一。主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)障礙，心肌病，冠狀動(dòng)脈功能不全或冠狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致心肌梗死，高血壓(腎臟缺血導(dǎo)致腎素分泌增加)，瓣膜與升主動(dòng)脈退行性病變(二尖瓣脫垂多見)。一般來講，F(xiàn)abrys病患者溶酶體酶α-半乳糖苷酶A酶活性僅有正常人的1%～17%，如果殘余酶活性高，患者可以無癥狀或僅出現(xiàn)心臟的病變。當(dāng)引起缺血性心臟病時(shí)患者可出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。
(5)其他系統(tǒng)器官：血管角質(zhì)瘤綜合征患者除以上臨床表現(xiàn)外，還可以見到進(jìn)行性感覺神經(jīng)性聽力喪失(78%);面部出現(xiàn)水腫，嘴唇增厚，唇皺褶增多畸形(56%);此外，部分患者可出現(xiàn)溶血性貧血、淋巴結(jié)病、肝脾腫大、骨無菌性壞死、肌病、肺功能減退、免疫功能低下，血小板聚集增強(qiáng)而易發(fā)生血栓與栓塞。
本病雖有許多特征性表現(xiàn)，但臨床誤診10年以上者并不少見。一般來講，F(xiàn)abrys病患者的發(fā)病年齡在兒童晚期或青少年早期，男性發(fā)病，女性為攜帶者或輕癥患者，B型和AB型血型者發(fā)病早且較嚴(yán)重?；颊咂骄婊钅挲g為50歲，女性基因攜帶者的生存年齡較長(zhǎng)，約70歲。死因主要是腎衰或心腦血管并發(fā)癥。
由于法布里病患者神經(jīng)酰胺三己糖苷的正常分解代謝所需的溶酶體酶α-半乳糖苷酶A功能缺乏或活力降低，糖鞘脂代謝存在障礙，致使脂質(zhì)分解代謝過程中神經(jīng)鞘脂類，主要為腦胺三已糖苷(ceramidetrihexoside，CTH)在全身各種組織中廣泛沉積，如血管內(nèi)皮與平滑肌的細(xì)胞內(nèi)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)、皮膚、眼、胃腸道、心臟、腎臟等，因此臨床癥狀表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，有時(shí)以某一系統(tǒng)癥狀為主。通常依據(jù)臨床表現(xiàn)、特征性體征以及陽性家族史，活檢組織以及培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)α-半乳糖苷酶活性低下等明確診斷并不困難。如果臨床表現(xiàn)提示為α-半乳糖苷酶A缺陷，通過測(cè)定從外周血分離出來的白細(xì)胞中該酶的濃度可助診斷。半合子患者幾乎無酶的活性。如果該酶活性達(dá)正常人6%～20%，則可無臨床癥狀。在雜合子，該酶活性水平介于正常人和半合子之間。測(cè)定白細(xì)胞中α-半乳糖苷酶A活性不是辨別攜帶者的敏感方法，辨別攜帶者最好是測(cè)定尿中鞘氨醇雙半乳糖化物和三羥化物濃度。測(cè)定培養(yǎng)的羊膜細(xì)胞α-半乳糖苷酶A水平可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
只有很少的貯積疾病有與法布里病一樣的腎臟病變和貯積物的分布。腎小球小管上皮細(xì)胞空泡形成無特異性，但包涵體超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有診斷意義。在考慮為本病且有癥狀的男性患者，如包涵體分布廣泛且受累細(xì)胞中包涵體數(shù)目眾多，尤其是在腎小球的上皮細(xì)胞中，應(yīng)考慮本病診斷。尿沉渣發(fā)現(xiàn)含有典型包涵體和游離髓磷脂體的完整細(xì)胞，對(duì)診斷有重要價(jià)值。
法布里病(Fabry 病)的診斷
法布里病(Fabry 病)的檢查化驗(yàn)
1.尿液檢查 常規(guī)檢查可見血尿、蛋白尿和脂肪尿，腎小管功能不全如濃縮稀釋、酸化功能障礙等。尿沉渣檢查可見有脂質(zhì)包涵體的細(xì)胞，超微結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)含有典型包涵體和游離髓磷脂體的完整細(xì)胞。仔細(xì)鏡檢尿沉渣，常可見內(nèi)含雙折光脂質(zhì)的泡沫樣上皮細(xì)胞(此脂質(zhì)細(xì)胞在偏光鏡下形似馬耳他十字架)，對(duì)本病具有提示意義。
2.血液生化檢查 血漿、白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中的α-半乳糖苷酶活性明顯降低。其原理是由于溶酶體酶α-半乳糖苷酶A將鞘氨醇水解為鞘氨醇和一個(gè)自由脂肪酸，當(dāng)缺乏該酶時(shí)糖鞘脂在血漿中的濃度和組織中的沉積增多。半合子患者血漿中?；拾贝既?a href="/index.php?title=%E7%BE%9F%E5%8C%96%E7%89%A9&action=edit&redlink=1" class="new" title="羥化物（尚未撰寫）" rel="nofollow">羥化物濃度增高可達(dá)正常值3倍，在一些組織中增多可達(dá)300倍。
3.羊膜或絨毛囊穿刺 通過檢測(cè)羊水及絨毛中(妊14周時(shí))α-半乳糖苷酶的活性有助于產(chǎn)前診斷。
腎活檢病理檢查：
1.光鏡檢查 光鏡下腎小球臟層上皮細(xì)胞(有時(shí)還有壁層上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞)增大，含無數(shù)空泡，空泡中充滿脂質(zhì)，偏光鏡下見雙折光脂質(zhì)體，形似馬耳他十字架;腎小球壁局灶性增厚，腎小球周圍及間質(zhì)纖維化。
本病腎小球變化最顯著，石蠟切片顯示腎小球臟層上皮細(xì)胞擴(kuò)大，細(xì)胞內(nèi)空泡形成，空泡通常小而均一，故細(xì)胞呈蜂窩狀，胞漿幾乎消失而不宜辨認(rèn)，壁層上皮細(xì)胞受累相對(duì)少見，內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞偶可見到空泡。在早期或較輕的患者，腎小球可無其他異常，隨著病情進(jìn)展至腎功能衰竭，逐漸進(jìn)展至腎小球節(jié)段性或全球性硬化。在硬化小球仍能發(fā)現(xiàn)有空泡形成的細(xì)胞，為進(jìn)展性腎病患者的診斷提供了線索。腎小管有相似空泡細(xì)胞，以遠(yuǎn)曲小管和亨勒(Henle)襻最為明顯。近曲小管細(xì)胞較少受累。動(dòng)脈及小動(dòng)脈中有大量空泡細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞常受累，細(xì)胞擴(kuò)大呈泡沫狀。血管中層平滑肌細(xì)胞內(nèi)有大小不等的空泡。
鋨固定塑料包埋組織切片用甲苯胺或亞甲藍(lán)處理后，可在先前提到的細(xì)胞內(nèi)包涵體的相應(yīng)部位見到細(xì)的暗染的顆粒狀包涵體。這種技術(shù)診斷價(jià)值更大，尤其是在完全或局灶硬化的腎小球，這種方法也可以用來辨認(rèn)受累的間質(zhì)細(xì)胞。
2.免疫熒光檢查 免疫熒光檢查常為陰性。發(fā)展至晚期損害的腎小球，如節(jié)段性硬化時(shí)，可出現(xiàn)IgM、C3和C1q呈節(jié)段性或顆粒狀分布于血管壁或系膜區(qū)。
3.電鏡檢查 電鏡下顯示上述細(xì)胞包含無數(shù)圓或卵圓形層狀小體(這些小體被稱為“斑馬小體”或“髓鞘脂影”)，對(duì)本病診斷很有意義。
本病幾乎所有腎臟細(xì)胞均可受累，以腎小球毛細(xì)血管上皮細(xì)胞最甚，受累細(xì)胞溶酶體內(nèi)可見典型的同心圓排列的層板樣異常包涵物，為電子致密的嗜鋨性層狀小體，由于切面不同可呈太陽光環(huán)狀、蠕動(dòng)的絨毛狀或斑馬紋狀結(jié)構(gòu)。多種細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有多種形態(tài)擴(kuò)大的溶酶體，呈洋蔥皮樣、層板樣、致密實(shí)心球狀或空泡狀，因此該病的溶酶體改變亦可呈多樣性。此外，還可有上皮細(xì)胞足突融合，基膜灶性增厚等改變。
法布里病(Fabry 病)的鑒別診斷
在疾病的早期或癥狀不典型時(shí)，應(yīng)與以下疾病相鑒別：
1.風(fēng)濕病 風(fēng)濕熱臨床較為常見，一般有先期的鏈球菌感染史，抗“O”增高、皮下結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)炎及舞蹈病等癥狀體征，抗風(fēng)濕治療有效。
2.藥物性眼損害 藥物性眼損害有明確的服藥史，如氯喹可引起與Fabrys病相似的角膜混濁現(xiàn)象。
3.心腦血管性疾病 年輕人出現(xiàn)嚴(yán)重的痛性神經(jīng)病變或有抽風(fēng)、偏癱、人格與行為改變，伴進(jìn)行性腎、心血管和腦血管的功能障礙，應(yīng)想到本病，MRI可早期發(fā)現(xiàn)腦損害。
此外，注意與其他原因引起的腎小球腎炎和腎小管功能障礙的疾病相鑒別。
法布里病(Fabry 病)的并發(fā)癥
常見并發(fā)癥有胃腸道病變?nèi)绮秃?a href="/w/%E4%B8%8A%E8%85%B9%E4%B8%8D%E9%80%82" title="上腹不適">上腹不適、早飽感、惡心、嘔吐、腹瀉和腹部痙攣性疼痛、空腸憩室并腸穿孔。如腎血管病變比腎小球病變嚴(yán)重可并發(fā)腎梗死。其他如心臟損害嚴(yán)重者可出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。
法布里病(Fabry 病)的預(yù)防和治療方法
本病目前無有效預(yù)防措施，積極對(duì)癥治療可有效控制病情進(jìn)展，并預(yù)防早期發(fā)生腎衰竭。
法布里病(Fabry 病)的西醫(yī)治療
(一)治療
近年對(duì)法布里病的治療進(jìn)行了大量的研究，以尋求病因治療，但目前還在探索中。至今本病主要為對(duì)癥及支持療法，特別是在疼痛和發(fā)熱期間。主要是針對(duì)神經(jīng)性疼痛、慢性腎功能不全、心臟病變等臨床表現(xiàn)的對(duì)癥治療。
1.基因治療和去除酶解物治療 美國(guó)生物學(xué)評(píng)估和研究中心(CBER)2003年批準(zhǔn)了Genzyme公司生產(chǎn)的Fabrazyme(agalsidase beta，agalsidase-?)，并用于Fabrys病患者。Fabrazyme是經(jīng)基因工程制出的α-半乳糖苷酶A，代替了患者體內(nèi)缺乏脂肪代謝酶。臨床試驗(yàn)顯示Fabrazyme能通過彌補(bǔ)溶酶體酶的缺陷，啟動(dòng)積聚的脂質(zhì)分解，定期清除器官、細(xì)胞內(nèi)的脂肪沉積，緩解患者的疼痛癥狀，改善心臟功能和穩(wěn)定腎功能，但仍不能逆轉(zhuǎn)已存在的腎臟損害。盡管Fabrazyme在美國(guó)剛被批準(zhǔn)，但它在歐洲的應(yīng)用已有2年，在對(duì)58人的研究中，每2周靜脈用藥1次，可明顯清除2/3患者腎臟和其他組織的脂肪積聚，患者疼痛癥狀也有明顯減輕，擺脫了麻醉鎮(zhèn)痛藥，獲得了較好的療效。Fabrazyme的有效性研究和最終是否對(duì)患者有益，還有待進(jìn)一步的研究。因Fabrazyme有一些嚴(yán)重的副作用，包括疼痛的輸液反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)。美國(guó)食品及藥品管理局(FDA)提醒在患者輸液時(shí)應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)注意臨床副反應(yīng)。其他提高酶活性的方法包括：如輸正常人血漿、移植胎兒肝、血漿置換、輸注白細(xì)胞、血小板、胎肝等，效果尚不肯定。
2.腎移植 進(jìn)入終末腎衰后可作透析或腎移植對(duì)腎衰竭的患者有效。新近發(fā)現(xiàn)腎移植后，盡管α-半乳糖苷酶活性并無明顯上升，但在改善患者尿毒癥癥狀的同時(shí)尚改善了全身脂質(zhì)代謝。有報(bào)道在移植腎上又發(fā)現(xiàn)糖鞘脂沉積，但此沉積慢而輕微，對(duì)移植腎危害不大。由于移植腎提供了α-半乳糖苷酶，部分患者移植后腎外表現(xiàn)有所改善。
對(duì)法布里病腎移植患者要多加注意，因其常有不可預(yù)期的高死亡率(1年和5年的死亡率分別為43%，47%);這多是由于膿毒血癥所致，現(xiàn)無證據(jù)表明法布里病腎功能衰竭患者的細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)與其他尿毒癥患者有什么不同。盡管典型的糖鞘脂包涵體會(huì)在移植腎中再次出現(xiàn)，但程度和嚴(yán)重性少有臨床意義。
3.對(duì)癥治療 主要是針對(duì)神經(jīng)性疼痛、慢性腎功能不全、心臟病變等臨床表現(xiàn)的對(duì)癥治療。疼痛對(duì)加巴噴丁(Neurontin)、卡馬西平或鴉片類藥物反應(yīng)差;阿司匹林可應(yīng)用治療;高血壓可用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥。對(duì)脂肪不耐受者，可應(yīng)用專為脂肪吸收功能障礙者配制的Lipisorb液。此外，活血化瘀的中藥可能對(duì)控制本病的癥狀有所幫助。
(二)預(yù)后
在透析和腎移植技術(shù)開展之前，本病死于尿毒癥的平均年齡為42歲。由于腎移植治療的開展，心血管病變成為本病主要死因。由于B血型特異性的糖鞘脂的累積，B血型和AB血型的患者臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，且預(yù)后較差。
參看
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