更昔洛韋
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更昔洛韋 ganciclovir
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藥物別名
分子式成分
本品的化學(xué)名為9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤。
制劑規(guī)格
每小瓶含有540 mg凍干、白色或接近于無色的鈉鹽粉末，相當(dāng)于丙氧鳥苷500 mg。用10 mL注射用水可配制成濃度為50 mg/mL的溶液，pH值為11。
藥理毒理
細胞內(nèi)的丙氧鳥苷經(jīng)脫氧鳥苷激酶作用被磷酸化為丙氧鳥苷的一價磷酸鹽，也可被一些細胞激酶進一步磷酸化為三價磷酸鹽，在被巨細胞病毒感染的細胞內(nèi)丙氧鳥苷可被優(yōu)先磷酸化。丙氧鳥苷三價磷酸鹽的代謝非常緩慢，從細胞外液分離后18 hr尚可保存 60～70%。其抑制病毒DNA合成的機制在于1.競爭抑制脫氧鳥苷的三價磷酸鹽與DNA聚合酶的結(jié)合，2.丙氧鳥苷的三價硝酸鹽與病毒DNA的結(jié)合最終導(dǎo)致DNA延長的停止。從接受本藥治療的巨細胞病毒感染患者中發(fā)現(xiàn)，巨細胞病毒可以產(chǎn)生急性抗藥性。丙氧鳥苷是化學(xué)合成的鳥嘌呤類似物，能夠阻止皰疹病毒的復(fù)制。對其敏感的病毒包括CMV，HSV-1，HSV-2，EBV，VZV。臨床研究僅限于對巨細胞病毒感染患者療效的評價?！ ?/p>
藥 動 學(xué)
本藥主要是通過腎小球濾過作用以原型排出。腎功能正常的患者，以5 mg/kg體重的劑量持續(xù)注射1 hr后，其半衰期為2.9 hr，平均清除率為3.64 mL/分/kg體重。以5 mg/kg體重的劑量，每日注射2次，14天后未引起藥物積蓄。腎功能不全的患者，血肌酐含量分別為<124 mmoL/L、125-225 mmol/L及226-398 mmoL/L時，藥物血漿清除率和半衰期分別為3.64 mL/分/kg體重和2.9 hr，2.01 mL/分/kg體重和5.3 hr及1.11 mL/分/kg體重和9.7 hr。嚴重腎功能受損的患者，血液透析可使藥物濃度降低50%?！ ?/p>
適 應(yīng) 證
預(yù)防及治療免疫功能缺陷病人的巨細胞病毒感染，如艾滋病患者，接受化療的腫瘤患者，使用免疫抑制劑的器官移植病人?！ ?/p>
不良反應(yīng)
白細胞及血小板減少最常見，少見的有貧血，發(fā)熱，皮疹，肝功能異常，浮腫，感染，乏力。心律失常，高/低血壓。思維異常或惡夢，共濟失調(diào)，昏迷，頭昏，頭痛，緊張，感覺障礙，精神病，嗜睡，震顫。惡心，嘔吐，腹瀉，胃腸道出血，腹痛。嗜曙紅細胞增多，低血糖。呼吸困難。脫發(fā)，瘙癢，蕁麻疹。血尿及尿素氮升高。有巨細胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎的艾滋病患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。注射處可見感染，疼痛，靜脈炎?！ ?/p>
相互作用
丙磺舒以及其它一些可以抑制腎小管分泌和重吸收的藥物，能降低腎臟對本藥的清除率及延長其半衰期。本藥與抑制細胞快速分裂復(fù)制的藥物同時使用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。本藥與氨苯砜，戊烷脒，氟胞咪啶，長春新堿，長春花堿，阿霉素，兩性霉素，三甲氧基氨嘧啶以及一些核苷類藥物聯(lián)合使用，可增加副作用的發(fā)生。艾滋病患者同時使用本藥和齊多夫定，大多會產(chǎn)生嚴重的白細胞降低。本藥與伊米配能/西司他丁鈉鹽聯(lián)合使用可誘發(fā)癲癇?！ ?/p>
用法用量
巨細胞病毒感染的治療 預(yù)防和誘導(dǎo)期：5 mg/kg體重/次，每日2次靜脈注射，每次注射時間應(yīng)超過1 hr，維持14-21天。維持期：6 mg/kg體重/日，每周5天或5 mg/kg體重/日，每周7天，靜脈注射。當(dāng)患者的視網(wǎng)膜炎有進一步發(fā)展時，需要再次使用誘導(dǎo)劑量進行治療。
巨細胞病毒感染性疾病的預(yù)防 誘導(dǎo)量5 mg/kg體重，每12 hr注射1次，維持7-14天。
當(dāng)患者腎功能不全時，誘導(dǎo)劑量應(yīng)調(diào)整如下：血肌酐<124 μmoL/L者，劑量不變；血肌酐為125-225μmoL/L時，使用2.5 mg/Kg體重，每日2次的劑量 ；血肌酐為226-398 μmoL/L時，劑量為2.5 mg/kg體重，每日1次 ；血肌酐>398 μmoL/L時，劑量為1.25 mg/kg體重，每日1次。其最佳維持劑量尚不明確，透析患者的用藥劑量為1.25 mg/kg體重/日。一天的透析結(jié)束后應(yīng)立即用藥。 癥狀 500 mg/kg對動物一次性靜脈注射可產(chǎn)生嘔吐、唾液分泌過多、出血、遲純、肝功能異常、尿素氮升高、睪丸萎縮、死亡。治療 血液透析及增加補液可降低藥物血漿濃度。 每小瓶應(yīng)加入10 mL注射用水，其配制溶液濃度為50 mg/mL，將藥物加入100 mL靜脈注射液中，注射時間應(yīng)超過1 hr。0.9%生理鹽水，5%葡萄糖，乳酸鈉注射液及林格氏液可以與本藥配伍，含有對羥基甲酸鹽成分的抗菌素溶液與本藥不相容。稀釋后的注射用液應(yīng)當(dāng)冷藏但不能冷凍，而且必需在24 hr內(nèi)使用?！ ?/p>
注意事項
懷孕及哺乳期婦女，對本藥或阿昔洛韋過敏者禁用。 致癌、致畸性及對生育能力影響 臨床前期研究發(fā)現(xiàn)，本藥可以引起精子減少，突變，致畸及致癌，在停止治療的90天內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。大約10～40%接受治療的患者出現(xiàn)白細胞減少，因此本藥應(yīng)慎用于有白細胞減少病史的患者。10%接受本藥治療的患者出現(xiàn)血小板減少(少于5萬個/L)，接受免疫抑制藥物治療的患者比艾滋病患者下降得更低。當(dāng)患者的血小板計數(shù)少于10萬個/L時，發(fā)生血小板減少的風(fēng)險也增大。
對妊娠和哺乳的影響 動物實驗發(fā)現(xiàn)本藥有致畸作用，懷孕期婦女不能使用。本藥對哺乳動物的后代可產(chǎn)生不良影響。目前尚不知本藥是否能分泌到人乳中，故不能在哺乳婦女中使用，使用本藥72 hr后才能恢復(fù)哺乳。
對兒童的影響 應(yīng)用于12歲以下兒童的臨床經(jīng)驗有限，故兒童應(yīng)慎用。據(jù)報道其不良后果與成人相似。
對老年人的影響 應(yīng)按腎功能情況調(diào)整用藥劑量。
生產(chǎn)單位
生產(chǎn)方法
關(guān)于更昔洛韋的合成,文獻中報道的方法很多，但基本合成原理是一致的，1982年至今，先后有多家公司申請更昔洛韋合成工藝專利，但基本上都是以嘌呤及其衍生物為主要原料與各種被保護的2-羥甲基甘油進行縮合反應(yīng),然后脫除保護制得。也有通過環(huán)合反應(yīng)制得更昔洛韋的報道,但通過環(huán)合路線合成更昔洛韋原料難得,工藝條件復(fù)雜,收率低從而失去工業(yè)化意義。
根據(jù)主要原料不同,合成更昔洛韋的方法主要有5種，分別是加拿大ENS Biol公司、美國Syntex公司、美國Merck公司、英國Wellcome基金有限公司、西班牙Inke公司所持有。
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