阿糖腺苷
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阿糖腺苷（Vidarabine）藥品的其他名稱：Adenosine，藥品的商品名稱：腺嘌呤阿糖苷。性狀：為白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，其磷酸鹽易溶于水。有抗單純皰疹病毒HSV1和HSV2作用，用以治療單純皰疹病毒性腦炎，也用于治療免疫抑制病人的帶狀皰疹和水痘感染。但對(duì)巨細(xì)胞病毒則無(wú)效。本品的單磷酸酯有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用。
目錄 |
基本資料
| 藥品名稱 （包括商品名、通用名） | 阿糖腺苷 |
| 用法用量 | (1)單純皰疹病毒性腦炎1日量為15mg/kg，按200mg藥物、500ml輸液(預(yù)熱至25～40℃)的比率配液，作連續(xù)靜脈滴注，療程為10日。 (2)帶狀皰疹10mg/kg，連用5日，用法如上。 |
| 藥理作用 | 阿糖腺苷具有廣譜抗病毒活性。對(duì)皰疹病毒及帶狀皰疹病毒作用最強(qiáng)，對(duì)水痘帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之，對(duì)腺病毒、偽狂犬病毒和一些RNA腫瘤病毒有效。對(duì)大多數(shù)RNA病毒無(wú)效。經(jīng)細(xì)胞酶磷酸化生成三磷酸阿糖腺苷，可與三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒的DNA多聚酶，并結(jié)合進(jìn)病毒的DNA鏈，三磷酸阿糖腺苷也抑制核糖核苷酸還原酶，從而抑制病毒DNA的合成。 |
| 適應(yīng)癥 | 有抗單純皰疹病毒HSV1和HSV2作用，用以治療單純皰疹病毒性腦炎，也用于治療免疫抑制病人的帶狀皰疹和水痘感染。但對(duì)巨細(xì)胞病毒則無(wú)效。本品的單磷酸酯有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用。 |
| 不良反應(yīng) | (1)消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、厭食、便秘、腹瀉、體重減輕等較常見(jiàn)。中樞系統(tǒng)反應(yīng)，如震顫、眩暈、幻覺(jué)、共濟(jì)失調(diào)、精神變態(tài)等，也偶見(jiàn)。尚有氨基轉(zhuǎn)移酶升高，血膽紅素升高、血紅蛋白減少、紅細(xì)胞壓積下降、白細(xì)胞減少等反應(yīng)。
(2)用量超過(guò)規(guī)定時(shí)，出現(xiàn)的反應(yīng)較嚴(yán)重。 (3)局部應(yīng)用可引起刺激性疼痛，滴眼用易致結(jié)膜炎或過(guò)敏反應(yīng)。 (4)本品不可皮下注射和肌內(nèi)注射，有腦水腫及肝腎功能不良者慎用。 (5)動(dòng)物試驗(yàn)有致畸胎或致突變作用，因此孕婦及嬰兒禁用。 |
| 制劑 | 注射液(混懸液)：200mg(1ml);1000mg(5ml)。加入輸液中滴注用。注射用單磷酸阿糖腺苷：每瓶200mg。眼膏：3%。 |
| 注意事項(xiàng) | (1)大量液體伴隨本品進(jìn)入體內(nèi)，應(yīng)注意水、電解質(zhì)平衡。
(2)本品不可靜脈推注或快速滴注。 (3)配得的液不可冷藏以免析出結(jié)晶。別嘌呤醇有黃嘌呤氧化酶抑制作用，使阿拉伯糖次黃嘌呤的消除減慢而蓄積，可致較嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)性反應(yīng)。本品與腺苷脫氨酶抑制劑（如噴司他丁，Pentostatin）合用可提高其抗病毒活性。 |
藥理和應(yīng)用
本品靜滴后在人體內(nèi)迅速去氨成為阿拉伯糖次黃嘌呤，具有抑制病毒DNA合成功能。對(duì)皰疹病毒、水痘、帶狀皰疹病毒、腺病毒、偽狂犬病毒等DNA病毒有抑制作用。對(duì)大多數(shù)RNA病毒無(wú)效。臨床用于慢性乙型肝炎，帶狀皰疹性腦炎及皰疹性角膜炎等。用法和用量：靜滴：10mg/kg，用葡萄糖液溶解后緩慢滴入（至少12小時(shí)以上輸完），每日不宜超過(guò)20mg/kg，以10-28天為一療程。體內(nèi)過(guò)程：靜滴12小時(shí)后可達(dá)血濃高峰、能廣泛分布于各組織、如肝、腎等，并小部分透過(guò)血腦屏障。本品60-80%以代謝物形成少部分以原形藥物由尿中排出。不良反應(yīng)和注意：靜脈給藥可有胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、厭食、體重減輕等。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生頭暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)、幻覺(jué)等。本品不可肌注。肝腎功能不全者及孕婦、哺乳期婦女慎用。配伍禁忌：制劑和規(guī)格：注射劑：0.5g/瓶；1g/瓶（磷酸鹽）。
靜滴后，在體內(nèi)迅速去氨成為阿拉伯糖次黃嘌呤，并迅速分布進(jìn)入一些組織中。按10mg/kg劑量緩慢靜滴給藥，阿拉伯糖次黃嘌呤的血漿峰值為3～6μg/ml，阿糖腺苷則為0.2～0.4μg/ml。阿拉伯糖次嘌呤可透過(guò)腦膜，腦脊液與血漿中的濃度比為1∶3。每日用41%～53%，以阿拉伯糖次黃嘌呤形式為主自尿排泄，母體化合物只有1%～3%。腎功能不全者，阿拉伯糖次黃嘌呤在體內(nèi)蓄積，其血漿濃度可為正常人的幾倍。阿拉伯糖次黃嘌呤的平均t1/2為3.3小時(shí)。
有抗單純皰疹病毒HSV1和HSV2作用，用以治療單純皰疹病毒性腦炎，也用于治療免疫抑制病人的帶狀皰疹和水痘感染。但對(duì)巨細(xì)胞病毒則無(wú)效。本品的單磷酸酯有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用?！ ?/p>
常用劑型
注射液(混懸液)：200mg(1ml)；1000mg(5ml)。加入輸液中滴注用。注射用單磷酸阿糖腺苷：每瓶200mg?！ ?/p>
使用方法
(1)單純皰疹病毒性腦炎1日量為15mg/kg，按200mg藥物、500ml輸液(預(yù)熱至35～40℃)的比率配液，作連續(xù)靜脈滴注，療程為10日。
(2)帶狀皰疹10mg/kg，連用5日，用法如上?！ ?/p>
不良反應(yīng)
(1)消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等較常見(jiàn)。中樞系統(tǒng)反應(yīng)，如震顫、眩暈、幻覺(jué)、共濟(jì)失調(diào)、精神變態(tài)等，也偶見(jiàn)。尚有氨基酸轉(zhuǎn)移酶升高，血膽紅素升高、血紅蛋白減少、紅細(xì)胞壓積下降、白細(xì)胞減少等反應(yīng)。
(2)用量超過(guò)規(guī)定時(shí)，出現(xiàn)的反應(yīng)較嚴(yán)重。
(3)大量液體伴隨本品進(jìn)入體內(nèi)，應(yīng)注意水、電解質(zhì)平衡。
(4)本品不可靜脈推注或快速滴注。
(5)配得的輸液不可冷藏以免析出結(jié)晶?！ ?/p>
抑制作用
別嘌呤醇有黃嘌呤氧化酶抑制作用，使阿拉伯糖次黃嘌呤的消除減慢而蓄積，可致較嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)?！ ?/p>
注射液
英文名：VidarabineMonophosphateforInjection
成份：單磷酸阿糖腺苷
藥理毒理：本品為抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過(guò)磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)?？共《净钚灾饕砂⑻窍佘杖姿?Ara-ATP)所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸（dATP）競(jìng)爭(zhēng)地結(jié)合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時(shí)抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使Ara-A滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續(xù)合成。
藥代動(dòng)力學(xué)：本品靜脈滴注或肌內(nèi)注射后可被血液和組織中腺苷脫氨酶代謝為阿糖次黃嘌呤（Ara-HX），使血藥濃度很快下降。本品達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，肌內(nèi)注射為3小時(shí)，靜脈滴注為0.5小時(shí)；半衰期為3.5小時(shí)。本品在各組織中的分布不同，在肝、腎、脾臟中濃度最高，骨骼肌、腦內(nèi)濃度低，腦脊液內(nèi)的濃度為血漿濃度的35%～50%。約60%～80%的單磷酸阿糖腺苷以阿糖次黃嘌呤（Ara-HX）的形式從尿中排泄。
適應(yīng)癥：用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細(xì)胞病毒感染。
用法和用量：臨用前，每瓶加2ml滅菌生理鹽水溶解后肌內(nèi)注射或緩慢靜脈注射，或遵醫(yī)囑。成人按體重一次～10mg/kg，一日一次。用藥過(guò)程中密切注意不良反應(yīng)的發(fā)生并及時(shí)處理。
不良反應(yīng)：可見(jiàn)注射部位疼痛。極少情況下，有出現(xiàn)神經(jīng)肌肉疼痛及關(guān)節(jié)疼痛，偶有見(jiàn)血小板減少、白細(xì)胞減少或骨髓巨細(xì)胞增多現(xiàn)象，停藥后可自行恢復(fù)，為可逆性，必要時(shí)可對(duì)癥治療。不良反應(yīng)程度與給藥量和療程成正相關(guān)。
注意事項(xiàng)：如注射部位疼痛，必要時(shí)可加鹽酸利多卡因注射液解除疼痛癥狀。
孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦慎用。
藥物相互作用：不可與含鈣的輸液配伍。不宜與血液、血漿及蛋白質(zhì)輸液劑配伍。別嘌呤醇可加重本品對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，不宜與別嘌呤醇并用。與干擾素同用，可加重不良反應(yīng)。
藥物過(guò)量：一般劑量低于每日kg體重10mg用量時(shí)，所產(chǎn)生的副作用輕微或不明顯。當(dāng)超過(guò)每日kg體重10mg用量時(shí)，可見(jiàn)食欲不振、頭暈、耳鳴、全身乏力、惡心等，上述反映與治療本身的因果關(guān)系尚未確定。
貯藏：遮光，密閉，在干燥處保存。
有效期：二年。
治療乙型肝炎
阿糖腺昔（AdenineArabinosid.Ara-A）及單磷酸化合物均屬嘌呤核苷，有較強(qiáng)的抗病毒作用。已證明阿糖腺苷主要作用是抑制病毒的去氧核糖核酸聚合酶的作用大于對(duì)人體細(xì)胞去氧核糖核酸聚合酶的作用。因此在治療濃度時(shí)能優(yōu)先抑制病毒去氧核糖核酸合成，而對(duì)人體細(xì)胞毒性相對(duì)較低。阿糖腺苷抑制乙肝病毒去氧核糖核酸聚合酶的水平快而明顯，比干擾素好；但抑制作用維持時(shí)間短暫，停藥后易反跳，因此在對(duì)抗乙肝病毒的持續(xù)復(fù)制方面又次于干擾素；阿糖腺苷的水溶性低
，臨床應(yīng)用時(shí)必須大量稀釋至0．7mg/mL以下時(shí)才能作靜脈點(diǎn)滴，靜注該藥后30分鐘，血內(nèi)濃度達(dá)高峰，但停止滴往后，血漿藥物濃度很快下降，在15－20分鐘后即測(cè)不到。改用單磷酸化合物制劑（Ara-AMP）后溶解度為阿糖腺苷的100－400倍，可作肌肉注射和靜脈滴注，當(dāng)肌肉注射后。需3小時(shí)，血濃度才達(dá)峰值。
阿糖腺苷的用法：每天10-15mg/kg體重，稀釋在1000ml5％－10％葡萄糖液內(nèi)，12小時(shí)內(nèi)緩慢靜滴，療程10-30天，也有將劑量減為每天5-10mg/kg體重，認(rèn)為療效相同。
阿糖腺苷單磷酸化合物（Ara－AMP）每天5-10mg/kg體重，分2次肌肉注射，療程同上，也可延長(zhǎng)8周。經(jīng)治療乙型肝炎病毒的e抗原陰轉(zhuǎn)后，e抗體陽(yáng)性的血清轉(zhuǎn)換率在5％－55％之間。大劑量應(yīng)用可有發(fā)熱、惡心、嘔吐、血小板減少及下肢肌肉強(qiáng)直的肌病綜合征等不良反應(yīng)。2007年國(guó)報(bào)道，阿糖腺苷單磷酸化合物雖有較強(qiáng)的抗病毒作用，能一過(guò)性降低乙肝病毒的血清水平，但用該藥治療乙型肝炎超過(guò)1個(gè)月后，可出現(xiàn)較高的神經(jīng)毒性，因此不宜隨便應(yīng)用?！ ?/p>
實(shí)驗(yàn)
關(guān)于阿糖腺苷，有人（Whitley，1980）曾試用于31例生兒?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥?，并輸液時(shí)間不少于12小時(shí)。結(jié)果：全身播散性患兒：治療組8/14（57%）病死，對(duì)照組11/13（85%）病死。幸存者中，治療組4/6有后遺癥（1例有痙攣，2例有小頭、癲癇發(fā)作、痙攣、失明，1例有嚴(yán)重腦損傷及尿崩癥），對(duì)照組中1/2有后遺癥（小頭、癲癇發(fā)作、失明、耳聾）。故總的看來(lái)此型的預(yù)后不好。但中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染型則不同，病死率治療組僅1/10，而對(duì)照組則為3/6；后遺癥治療組為4/9（小頭、癲癇發(fā)作、痙攣及失明），對(duì)照組2/3（1例偏癱，1例小頭、痙攣）。如將兩型合并計(jì)算，則治療組有7/24（29%）小兒健在，對(duì)照組僅2/19（11%）。提示，阿糖腺苷治療確有一定好處。
至于單純皰疹型，治療組似亦較對(duì)照組為優(yōu)，兩組雖均無(wú)病死者，但對(duì)照組8例中有3例，其皮膚、粘膜皰疹恢復(fù)后1年內(nèi)卻發(fā)生了脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎和/或神經(jīng)系統(tǒng)損害，其中2例發(fā)展至痙攣和失明，1例發(fā)展為小并沒(méi)有及痙攣。眼中未分離到病毒，也一直沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床表現(xiàn)或腦脊液異常。提示有些單純皰疹性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能是亞臨床型的，這些病兒以后仍可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害和智力障礙，值得注意。單純皰疹型治療組有4例，均健在，僅1例于2歲時(shí)發(fā)生了輕度的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。提示，即使是單純皰疹型患兒似亦值得進(jìn)行阿糖腺苷的治療。在整個(gè)治療過(guò)程中，作者未觀察到像成人治療過(guò)程中的那些胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，也未見(jiàn)到對(duì)骨髓、肝、腎功能的影響，血紅蛋白、白細(xì)胞、肌酐、尿素氮也均與對(duì)照組同。其他報(bào)告也均證實(shí)阿糖腺苷對(duì)皰疹病毒感染有較好的治療作用，如有人（Whitley，1981)兩次報(bào)告本藥單純皰疹性腦炎的效果，第一次18例，第二次75例，診斷均經(jīng)腦活檢病毒分離證實(shí)。治療后1月的病死率分別為28%及33%，而對(duì)照組為70%。治療組共存活56例，其中30例正常。16例有中度后遺癥，10例有嚴(yán)重后遺癥。
生產(chǎn)技術(shù)
目的
為了開(kāi)發(fā)一種生產(chǎn)阿糖腺苷的有效方法?！ ?/p>
方法
研究了以產(chǎn)氣腸桿菌完整細(xì)胞為催化劑酶法合成阿糖腺苷，優(yōu)化了菌體培養(yǎng)條件以及酶反應(yīng)條件?！ ?/p>
結(jié)果
在培養(yǎng)基中添加0．5％葡萄糖，330C下培養(yǎng)16h，既能得到較多菌體，又能使菌體的催化活性保持較高。酶反應(yīng)在pH7．0、25mmol／L的磷酸鉀緩沖液中進(jìn)行，底物濃度為阿糖尿苷30mmol／L，腺嘌呤10mmol／L，加入10％濕菌體，在60℃下振蕩反應(yīng)48h，腺嘌呤轉(zhuǎn)化率可達(dá)90％。
結(jié)論：酶法合成阿糖腺苷可應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
阿糖腺苷為重要的抗病毒藥物，臨床上主要用于慢性乙型肝炎，帶狀皰疹性腦炎及皰疹性角膜炎的治療；亦是阿糖腺苷單磷酸的重要中間體。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)工廠從事合成生產(chǎn)。
運(yùn)用核苷磷酸化酶合成核苷是當(dāng)前核酸藥物化學(xué)中難點(diǎn)與熱點(diǎn)之一。應(yīng)用此酶可有效催化阿糖核苷的轉(zhuǎn)移反應(yīng)，從而得到新的核苷。而化學(xué)合成阿糖尿苷極其簡(jiǎn)易，因此可由阿糖尿苷酶催化得到阿糖腺苷。
參看
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