小兒非霍奇金淋巴瘤
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非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)又稱惡性淋巴瘤，起源于增殖分化過程中的淋巴細(xì)胞，它的擴散方式與相應(yīng)的正常淋巴細(xì)胞移行方式相似。
目錄 |
小兒非霍奇金淋巴瘤的病因
(一)發(fā)病原因
大多數(shù)兒童NHL的發(fā)病機制不明?；颊叩?a href="/w/%E5%85%8D%E7%96%AB" title="免疫">免疫淋巴祖細(xì)胞無控制地增生，失去進一步分化的能力而在宿主體內(nèi)逐漸積累而引起NHL。有證據(jù)表明NHL是克隆性增生引起的，在NHL患者的惡性腫瘤細(xì)胞中可以看到克隆性的染色體核型異常。
在感染HIV的患者中，淋巴細(xì)胞異常增生發(fā)生率高，特別是在伯基特和大B細(xì)胞淋巴瘤中，而且在AIDS患者中NHL可以是首發(fā)臨床癥狀。在免疫缺陷患者中，EB病毒在淋巴細(xì)胞增殖中起了重要作用，EB病毒引起的B細(xì)胞增殖為隨后的惡性腫瘤的形成提供了一個細(xì)胞庫。
(二)發(fā)病機制
大部分伯基特淋巴瘤患者的惡性腫瘤細(xì)胞有染色體核型異常，8號染色體長臂遠(yuǎn)端與14號染色體易位，即t(8;14)(q24;q32)。對T-NHL和T-ALL的研究發(fā)現(xiàn)它們有相似的易位，包括TCR的α、β、γ鏈易位，這些易位包括了與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因位點。因此，在兒童NHL的所有亞型中，染色體易位在淋巴瘤發(fā)生中起了核心作用。但這些染色體易位導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生的確切機制不明。
組織病理學(xué)是NHL最基本也是最重要的診斷手段，有多個分類系統(tǒng)，根據(jù)美國國立癌癥研究所工作分類(WF)方案，兒童NHL主要的組織類型為淋巴母細(xì)胞型，小無裂型及大細(xì)胞型。幾乎所有類型均為彌漫型，高度惡性，少數(shù)大細(xì)胞型為中、低度惡性。NHL時淋巴組織結(jié)構(gòu)均被破壞，在非淋巴組織中，腫瘤細(xì)胞浸潤于正常細(xì)胞、膠原、肌纖維之間。
淋巴母細(xì)胞型在組織細(xì)胞學(xué)上無法與急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)浸潤相鑒別，兒童腫瘤專家常把骨髓腫瘤細(xì)胞是否超過25%來劃分ALL還是NHL，但這一標(biāo)準(zhǔn)是人為劃分的，臨床上會出現(xiàn)診斷為NHL，但復(fù)發(fā)時骨髓首發(fā)，或診斷為ALL，而復(fù)發(fā)時只有局限腫塊?？梢哉J(rèn)為淋巴母細(xì)胞型NHL和ALL，尤其是T-ALL上是同一疾病的不同臨床類型，前者病變細(xì)胞較后者稍成熟，治療上可同樣采用治療ALL上的方案。
小無裂型根據(jù)多形性表現(xiàn)可分為Burkitt和非Burkitt或稱Burkitt樣，在兒童中尚未發(fā)現(xiàn)兩者間有臨床特征、免疫表型、核型及分子學(xué)變化的差別。Burkitt在細(xì)胞大小及形態(tài)上很均一，而非Burkitt有多形性。Burkitt淋巴瘤在腫瘤細(xì)胞間常散在吞有核碎片的吞噬細(xì)胞，由此形成星空樣特征。有骨髓浸潤時難于與成熟B細(xì)胞性ALL鑒別。有學(xué)者認(rèn)為Burkitt NHL與成熟B細(xì)胞性ALL是有不同臨床表現(xiàn)的同一疾病，可同樣采用針對Burkitt NHL的含有大劑量烷化劑的化療方案。
大細(xì)胞型中間變型淋巴瘤具特征性地浸潤淋巴竇，腫瘤細(xì)胞常常大而畸形，有豐富的漿和不規(guī)則核?？蓪⒋祟惸[瘤分為細(xì)胞變異型，霍奇金淋巴瘤樣型和不表達CD30的多形T細(xì)胞型(即外周T細(xì)胞型)，這些類型有時伴有噬血細(xì)胞增生性反應(yīng)。有一部分大細(xì)胞淋巴瘤可能確實屬于組織細(xì)胞來源。
NHL組織形態(tài)分類可指導(dǎo)臨床治療，但目前仍有多個分類系統(tǒng)，而且各系統(tǒng)間常有矛盾。采用同一分類系統(tǒng)，不同病理科醫(yī)生亦可能報出不同的病理類型，重復(fù)性較差，因此需要免疫表型、核型及分子學(xué)變化加以補充。
小兒非霍奇金淋巴瘤的癥狀
NHL臨床表現(xiàn)差異大，一些病人僅有外周淋巴結(jié)腫大，幾乎無全身癥狀，病理也一目了然，因此在活檢后即明確診斷。但另一些病人臨床表現(xiàn)復(fù)雜而危重，而且病理標(biāo)本的獲得與病理診斷均十分困難。各種病理亞型有相對特殊的臨床表現(xiàn)。
1.非特異性癥狀 發(fā)熱，熱型不定，淺表淋巴結(jié)腫大，盜汗。腫瘤可原發(fā)于身體任何部位并出現(xiàn)與腫瘤部位相關(guān)的壓迫癥狀。無有效治療時腫塊活檢部位或腫塊外傷后可長久不愈。晚期病人出現(xiàn)消瘦、蒼白、肢體疼痛、出血傾向，肝、脾腫大，腎臟也可因浸潤而腫大，并可觸及。
2.淋巴母細(xì)胞型(70%為T細(xì)胞性) 70%原發(fā)于胸腔，特別是縱隔。當(dāng)原發(fā)于縱隔時常見癥狀有胸痛、刺激性咳嗽、吞咽困難、氣促、平臥困難，重者有發(fā)紺、頸頭面部及上肢水腫，胸部X線平片可見中、前縱隔巨大腫塊，可伴有不等量胸腔積液。腹腔為原發(fā)部位較少見。少數(shù)病人在診斷時就有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀與體征。在淋巴母細(xì)胞型NHL骨髓浸潤較常見，此時無論從細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)還是細(xì)胞遺傳學(xué)均較難確定究竟是ALL還是NHL骨髓浸潤。
3.小無裂型(95%以上為B細(xì)胞性) 原發(fā)于腹腔較多見，可有腹痛、腹圍增大、惡心、嘔吐、大便習(xí)慣改變，肝、脾腫大，腹水。有時可表現(xiàn)為腸套疊、胃腸道出血、闌尾炎樣表現(xiàn)，甚至少數(shù)病人發(fā)生腸穿孔等急腹癥。右下腹腫塊較多見，需與炎性闌尾包塊、闌尾炎鑒別。其次較多見的原發(fā)部位為鼻咽部，出現(xiàn)鼻塞、打鼾、血性分泌物及吸氣性呼吸困難。
4.大細(xì)胞型(70%為T細(xì)胞性，30%為B細(xì)胞性) 病程相對較長，可有較特殊部位的浸潤，如大細(xì)胞性B細(xì)胞型NHL浸潤縱隔，而小無裂B細(xì)胞型浸潤縱隔較為少見。大細(xì)胞間變型可原發(fā)于皮膚皮下組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、睪丸、骨，甚至肌肉和胃腸道等，并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。
5.中樞浸潤 以上各型均可發(fā)生腫瘤細(xì)胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，常與骨髓浸潤同時存在，包括腦膜、腦神經(jīng)、腦實質(zhì)、脊髓旁及混合性浸潤，出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀，或面癱、感覺障礙、肌力改變、截癱等。如不給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性措施，病程中中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤機會很高，眼神經(jīng)與面神經(jīng)受累機會較多。
6.臨床分期 分期的目的是評估疾病進展快慢程度以明確診斷和指導(dǎo)正確治療。Ann Arbor分期系統(tǒng)已被廣泛應(yīng)用于兒童HD，但對兒童NHL則不適用，因為兒童NHL不像HD那樣呈現(xiàn)一個順序和可預(yù)見的形式。St.Jude兒童研究醫(yī)院的臨床分期系統(tǒng)已被廣泛接受。
經(jīng)骨髓穿刺，骨髓細(xì)胞有大于25%的腫瘤細(xì)胞的兒童認(rèn)為有ALL，局限性部位的一個腫瘤如果骨髓細(xì)胞中有5%～25%的腫瘤細(xì)胞則認(rèn)為是Ⅳ期NHL。
在大部分分期系統(tǒng)，兒童NHL分成兩大類：一類是部位良好的局限性疾病(Ⅰ期和Ⅱ期)，占兒童NHL的35%～40%，經(jīng)現(xiàn)代治療有良好的預(yù)后;另一類是部位不佳的腫瘤和播散性腫瘤(Ⅲ期和Ⅳ期)，大部分治療失敗，預(yù)后不良。
確診有賴于組織學(xué)活檢(包括免疫組化檢查及分子細(xì)胞遺傳學(xué)檢查)。不僅可確診，還可做出分型診斷，這對了解該病的惡性程度、估計預(yù)后及做出正確的治療方案都至關(guān)重要。
正確處理和固定活檢物質(zhì)對于正確診斷十分重要。正確處理活檢物質(zhì)可以做一系列補充檢查，特別是免疫表型分析、細(xì)胞基因學(xué)分析、融合蛋白的分子學(xué)檢查及免疫球蛋白形式和TCR基因重排檢查，對正確診斷起輔助作用。首要原則是盡可能少使用侵入性操作過程。有胸腔積液者行胸穿進行細(xì)胞學(xué)檢查和免疫學(xué)檢查，經(jīng)?？梢栽跀?shù)小時內(nèi)提供診斷，如果骨穿結(jié)果正常及沒有早期可以得到的積液，可以選擇縱隔外淋巴結(jié)進行活檢。如果可以取到的外周淋巴結(jié)活檢結(jié)果陰性，則可以在局麻下行胸骨旁縱隔切開術(shù)，也可以在X線指導(dǎo)下行縱隔腫塊的針刺活檢或針刺抽吸。
以淺部淋巴結(jié)腫大發(fā)病者，活檢可以確診，關(guān)鍵是對一些無痛性淋巴結(jié)腫大者要提高警惕，而原發(fā)于深部淋巴結(jié)者，則易漏診，故對長期發(fā)熱原因不明者，如懷疑為NHL應(yīng)進行手術(shù)探查。
腹部巨大淋巴瘤患者由于代謝紊亂和腎功能異常，特別是快速生長的伯基特淋巴瘤，也給診斷帶來了困難。腹水經(jīng)常包含有大量惡性腫瘤細(xì)胞，正確的細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)合免疫表型檢查可以提供一個快速的診斷，而使患者免去了剖腹探查術(shù)和全麻的額外風(fēng)險。
小兒非霍奇金淋巴瘤的診斷
小兒非霍奇金淋巴瘤的檢查化驗
懷疑NHL時可先做快速、簡便并可能明確診斷的檢查，如骨髓涂片、體液腫瘤細(xì)胞檢查，不能明確診斷時應(yīng)及時做病理活檢。實驗室診斷應(yīng)包括以下幾個方面：
1.血液學(xué)檢查 疾病早期外周血象常不受影響，偶見嗜酸性粒細(xì)胞增高。疾病晚期或有骨髓浸潤時出現(xiàn)血紅蛋白及血小板下降，白細(xì)胞增高較降低更為多見。血沉 可增快，但非特異性。
2.病理組織形態(tài)學(xué)檢查 病理組織形態(tài)學(xué)診斷仍為最傳統(tǒng)、最主要的方法。形態(tài)上需與其他小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別，如Ewing肉瘤、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。非腫瘤性淋巴組織增生過程，特別是兒童自身免疫性疾病有長期的淋巴結(jié)腫大時很難單獨以組織形態(tài)學(xué)來與NHL鑒別，需結(jié)合免疫組織化學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)檢查作最后診斷。根據(jù)WF分類，兒童NHL最常見的類型(90%以上)為淋巴母細(xì)胞型、小無裂型和大細(xì)胞型。
3.免疫表型分析 對組織形態(tài)學(xué)加于補充，大部分免疫標(biāo)記與相應(yīng)分化階段的正常淋巴細(xì)胞共有，但有克隆性表現(xiàn)或成熟組織出現(xiàn)幼稚細(xì)胞所具有的標(biāo)記時，支持腫瘤的診斷。根據(jù)免疫表型將NHL分為T細(xì)胞性和B細(xì)胞性兩個類型，70%以上的淋巴母細(xì)胞型NHL免疫表型為T細(xì)胞性，95%以上的小無裂型為B細(xì)胞性，大細(xì)胞型中以T細(xì)胞性多見，小部分為B細(xì)胞性。Ki-1抗原(CD30)對間變型大細(xì)胞淋巴瘤有診斷意義。
4.有條件時做細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查 腫瘤細(xì)胞有t(8;14)、t(8;22)，t(8;2)時支持B細(xì)胞性NHL診斷。從分子生物學(xué)水平看，如檢測到免疫球蛋白或T細(xì)胞抗原受體基因重排可確定腫瘤為淋巴系統(tǒng)來源。真正組織細(xì)胞起源的類型十分少見，此時非特異性酯酶陽性，有時T6抗原陽性(Langerhans cell抗原)或出現(xiàn)其他的單核/組織細(xì)胞抗原，并可見吞噬細(xì)胞增多。
5.分期檢查 NHL整的診斷應(yīng)包括病理形態(tài)、免疫分型 和分期，分期可指導(dǎo)臨床治療的強度。分期檢查應(yīng)包括骨髓涂片或活檢、頭顱及胸腹影像學(xué)檢查(選擇性CT、MRI、B型超聲或X線平片)、腦脊液離心甩片找腫瘤細(xì)胞、全身骨掃描，通過這些檢查確定腫瘤浸潤范圍并據(jù)此作出臨床分期。
6.生化檢查、血清學(xué)檢查 不能提供診斷依據(jù)。NHL時VMA，HVA，α-FP，癌胚抗原水平正常。LDH非特異性升高，并與腫瘤負(fù)荷成正比。血清可溶性IL-2受體升高(傳單及其他一些良性疾病亦可升高)、β2-微球蛋白升高。小無裂型時可出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白條帶。有肝臟浸潤時可有肝功能異常。這些指標(biāo)均不能用作與其他疾病相鑒別的主要依據(jù)。高腫瘤負(fù)荷者治療前就可以發(fā)生自發(fā)性腫瘤細(xì)胞溶解綜合征，出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，如高血鉀、低血鈣、高血磷，高尿酸血癥，高尿素氮等。
可選擇性做胸部X線平片、腹部B超、胸部CT、腹部CT，以確定病變的范圍。由于67Ga對淋巴組織親和力高，可做67Ga掃描作為補充檢查確定腫瘤浸潤范圍。
小兒非霍奇金淋巴瘤的鑒別診斷
HL的診斷應(yīng)包括分期鑒別診斷，確定分期后才能使病人接受合理的治療。國際上有幾個分期系統(tǒng)較為常用，本文介紹St.Jude分期，這一分期系統(tǒng)源于Ann Arbor霍奇金淋巴瘤分期系統(tǒng)。
小兒非霍奇金淋巴瘤的并發(fā)癥
出血傾向，如胃腸道出血;中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，顱高壓癥狀或面癱、感覺障礙、截癱;肝、脾腫大，上腔靜脈壓迫綜合征，可伴有不等量胸腔積液、腹水;腎臟、骨髓浸潤;可發(fā)生吸氣性呼吸困難;腸套疊，甚至少數(shù)病人發(fā)生腸穿孔等;急腹癥等。
小兒非霍奇金淋巴瘤的預(yù)防和治療方法
1.避免接觸有害因素 避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時，應(yīng)加強各種防護措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細(xì)胞毒藥物等。
2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好預(yù)防接種。
3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強機體抵抗力。
小兒非霍奇金淋巴瘤的西醫(yī)治療
(一)治療
根據(jù)不同分型及分期，采用不同治療方案。規(guī)模性多中心協(xié)作治療方案已逐步取得了藥物組合、給藥方式、劑量強度、治療時間等經(jīng)驗，因此對兒童NHL應(yīng)強調(diào)進入臨床協(xié)作治療方案，以得到最合理的治療。治療手段包括手術(shù)、放療和化療，各自的作用和重要性不同，應(yīng)合理選用。
1.放療 兒童NHL是一種全身性疾病，因此首先要明確對所有分期及組織學(xué)類型放療不是其主要的治療手段。對于局限性病變化療效果優(yōu)于放療，化療同時加用放療在NHL中并不改善預(yù)后，頭顱預(yù)防性放療也可由鞘注化療來替代，放療有肯定的近期及遠(yuǎn)期毒副作用，因此對兒童NHL除中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤、脊髓腫瘤壓迫癥、化療后局部殘留病灶、姑息性治療等特殊情況外，不推薦放療。
由于縱隔腫塊引起的癥狀幾乎都是嚴(yán)重的，經(jīng)驗性放療可以考慮。這種方法的安全性必須與失去組織以進行診斷的機會兩者之間的輕重進行衡量，特別是當(dāng)所有的臨床證據(jù)都局限在縱隔。
2.手術(shù) 在兒童NHL中，手術(shù)不像其他實體瘤中那樣重要，單純采用手術(shù)時長期無病生存率很低，手術(shù)主要用于下列情況：
(1)活檢術(shù)：除手術(shù)活檢外，無其他方法(如腹水、骨髓、腦脊液、胸腔滲出液細(xì)胞學(xué)檢查)可明確診斷并作免疫分型時考慮活檢術(shù)，如腫塊較小并為局限性病變，可將腫塊完全切除。
(2)急腹癥：出現(xiàn)如腸套疊、腸梗阻、闌尾炎可疑、腸穿孔、嚴(yán)重的胃腸道出血等外科急腹癥時。
(3)二次活檢：化療3～6個療程后有穩(wěn)定殘留病灶時，可考慮再次活檢(手術(shù))，雖然手術(shù)本身不能改善預(yù)后，但為進一步治療提供依據(jù)。在落后地區(qū)如無條件化療，即使無急腹癥，對于局限性疾病可采用手術(shù)治療，但復(fù)發(fā)率很高。兒童NHL估計腫塊不能完全切除時應(yīng)僅做活檢，不主張腫瘤部分或大部分切除術(shù)。
3.化療 是治愈兒童NHL主要手段，以多藥聯(lián)合化療為原則，對不同分期、不同組織細(xì)胞學(xué)類型或免疫分型應(yīng)采用不同的治療方案。對B細(xì)胞型(小無裂型)應(yīng)采用強烈、反復(fù)、短期治療策略，延長治療期并不改善預(yù)后，強調(diào)采用1～2個足量烷化劑與大劑量的抗代謝藥物(甲氨蝶呤，阿胞糖苷)聯(lián)合應(yīng)用。治療期根據(jù)分期而定，一般為3～6個療程。在T細(xì)胞型中(淋巴母細(xì)胞型)有采用類似ALL方案的傾向。烷化劑的作用較小，化療應(yīng)持續(xù)18個月以上。大細(xì)胞型NHL對B和T細(xì)胞方案均敏感，如采用B細(xì)胞方案可相應(yīng)縮短療程。除局限性疾病外(Ⅰ期)，所有NHL必須作中樞神經(jīng)浸潤預(yù)防。
兒童NHL臨床進展較快，應(yīng)將之視作急診，盡快完成各項檢查明確診斷。如為巨大縱隔腫塊伴有氣道及上腔靜脈壓迫癥狀，無外周淋巴結(jié)腫大，細(xì)胞學(xué)檢查(如骨髓及體液)也不能診斷時，可采取縱隔鏡活檢或胸骨旁切口活檢。如此時有危及生命的現(xiàn)象，全身麻醉過于危險，影像學(xué)檢查符合NHL，為搶救生命可給予緊急化療(包括激素)。兒童NHL對化療十分敏感，12～24h后多數(shù)病人的壓迫癥狀就可能得到控制，病情稍穩(wěn)定后再行活檢(24～48h后)，這種情況下，由于受化療影響組織細(xì)胞學(xué)判斷可能出現(xiàn)困難。有胸膜腔積液或心包積液時可穿刺作細(xì)胞學(xué)診斷，并可引流改善癥狀。對腫瘤負(fù)荷較大的患兒，應(yīng)先采用3～7天低強度化療(引導(dǎo)化療)，常用藥物為環(huán)磷酰胺300～500mg/m2、長春新堿1.5mg/m2和糖皮質(zhì)激素，同時給予水化2000～3000ml/m2、5%碳酸氫鈉5ml/kg堿化尿液、別 嘌醇10mg/kg抑制過多的尿酸形成，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，避免腫瘤細(xì)胞溶解過快造成的腫瘤細(xì)胞溶解綜合征。剛開始治療時，輸入液體多，可致原有的胸腹腔積液增多，必要時可留置引流。
4.干細(xì)胞移植(骨髓移植) 因兒童NHL對化療十分敏感，經(jīng)合理的化療可使5年無病生存率達60%～80%，因此不主張對化療敏感者在首次緩解后進行干細(xì)胞移植。未證實對有骨髓浸潤的病人作自身干細(xì)胞移植的有效性，骨髓凈化問題尚未解決，異體移植風(fēng)險較大，但可能優(yōu)于自體移植。
5.兒童NHL治療方案(供參考)
(1)B細(xì)胞型(或形態(tài)學(xué)為Burkitt’s型)非霍奇金淋巴瘤治療方案：
①病人分組：
A組：Ⅰ期，腹腔Ⅱ期(腹腔腫塊完全切除者)。
B組：除腹腔病變完全切除以外的Ⅱ期，Ⅲ期，Ⅳ期。
②治療計劃：
A組：A，B，A，B，COMP 2個療程停藥。A，B 2療程后未獲緩解或緩解后復(fù)發(fā)可退出本方案。
B組：A，B，A，B，A，B，COMP 2個療程后停藥。
(二)預(yù)后
就診時腫瘤負(fù)荷與預(yù)后相關(guān)。有骨髓浸潤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤者、血LDH高出正常值2倍以上、巨大腫塊為高腫瘤負(fù)荷，預(yù)后相對差。近來由于化療的不斷改進，晚期高腫瘤負(fù)荷患兒預(yù)后已有明顯改善。組織細(xì)胞學(xué)類型在特定的治療方案中有預(yù)后差異，如小無裂型和淋巴母細(xì)胞型同樣采用類似急性淋巴細(xì)胞白血病方案時，小無裂預(yù)后差。相反，同樣采用COMP方案時淋巴母細(xì)胞型療效差。最主要的預(yù)后因素是治療是否得當(dāng)，對不同類型、不同分期的患兒應(yīng)采用不同的治療方案。延遲緩解、耐藥及復(fù)發(fā)的患兒預(yù)后差。
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