小兒戈謝病
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戈謝病(Gauchers disease，GD)是溶酶體貯積病(lysosomal storage disease，LSD)中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳。由于β-葡糖苷酶-葡糖腦苷酯酶缺乏致葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積。其臨床特點(diǎn)是肝脾腫大、骨痛，Ⅱ、Ⅲ型患兒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。戈謝細(xì)胞是本癥的特征。
目錄 |
小兒戈謝病的病因
【發(fā)病原因】
GD為常染色體隱性遺傳性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖腦苷酯酶缺乏致葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積。能導(dǎo)致疼痛、疲勞、黃疸、骨損傷、貧血甚至死亡。
戈謝病致病基因位于1號(hào)染色體。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，許多不同的GBA點(diǎn)突變與發(fā)病有關(guān)。編碼GC的基因位于常染色體1q21，基因長7kb，含有8個(gè)外顯子。在此基因下游16kb處有一高度同源的假基因。GD患者可見到錯(cuò)義突變、剪接突變、轉(zhuǎn)移突變、基因缺失、基因與假基因融合等。以錯(cuò)義突變最常見，導(dǎo)致GC的催化功能和穩(wěn)定性下降。不同人種基因型的變異不同，如猶太人群體中N370S最常見，僅見于Ⅰ型患者，純合子病情輕。而在亞洲人群中則無這種變異型。GD患者中已確定的基因突變有100余種，中國人GD的基因型已報(bào)道10例，其中5例Ⅰ型為G46E/L444P，F(xiàn)37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均為F213I/L444P;3例Ⅲ型為N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常見，在等位基因中占領(lǐng)40%，并出現(xiàn)在各型GD中。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可見到純合子病情重，常有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。F37V及Y205C為中國人特有的新生突變。
【發(fā)病機(jī)制】
溶酶體(lysosome)是一種細(xì)胞器，即細(xì)胞內(nèi)的超微結(jié)構(gòu)，內(nèi)部液體呈酸性，含有60多種酸性水解酶，為單層包被的囊泡，外面是一層脂蛋白膜。它是細(xì)胞的處理與回收系統(tǒng)?？山到飧鞣N生物大分子，如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、黏多糖及糖原等。生物大分子通過內(nèi)吞作用被攝入，然后分解成不同的組分后才能被人體利用。這些大分子的分解都是在溶酶體中進(jìn)行的。組成細(xì)胞的各種生物大分子都處于動(dòng)態(tài)平衡中，不斷被分解又不斷被再合成。
溶酶體中的每一種酶皆有各自的編碼基因。每一種酶的缺陷直接導(dǎo)致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積。其共同結(jié)果都是溶酶體隨之發(fā)生腫脹，細(xì)胞也變得臃腫失常，細(xì)胞功能受到嚴(yán)重影響，最終導(dǎo)致疾病，稱為溶酶體貯積癥(lysosomal storage disease，LSD)。葡糖腦苷酯酶是一種可溶性的糖脂類物質(zhì)，是細(xì)胞的組成成分之一，在體內(nèi)廣泛存在。正常人每克脾組織(濕重)含GC 60～280μg，而GD患者可高達(dá)3～40.5mg。生理情況下，來源于衰老死亡的組織細(xì)胞的葡糖腦苷酯被單核巨噬細(xì)胞吞噬后，在溶酶體內(nèi)經(jīng)GBA作用水解生成葡萄糖和神經(jīng)?；?/a>鞘氨醇(ceramide)。
由于GBA基因突變導(dǎo)致體內(nèi)無GBA生成或生產(chǎn)的GBA無活性，造成單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和腦組織的單核巨噬細(xì)胞中蓄積，形成典型的戈謝細(xì)胞。醫(yī)學(xué)研究者對戈謝病骨髓中戈謝細(xì)胞的免疫表型及吞噬功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)戈謝細(xì)胞主要表達(dá)淋巴細(xì)胞抗原，高度表達(dá)B淋巴細(xì)胞抗原，并證實(shí)了戈謝細(xì)胞具有吞噬功能。腦組織中蓄積的GC主要來源于神經(jīng)節(jié)苷脂(ganglioside)，此外尚可來源于體內(nèi)，如肝、腎和肌肉等各種組織。
小兒戈謝病的癥狀
【臨床診斷】
本病因β-葡萄糖腦苷脂酶減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂不能分解成半乳糖腦苷脂或葡萄糖和N-鞘氨醇，因而葡萄糖腦苷脂在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中大量沉積，引起組織細(xì)胞大量增殖。由于酶缺乏的程度不同，癥狀可有較大差異，同一家族為相同類型。
臨床表現(xiàn)：由于β-糖腦苷酯酶缺乏的程度不同，臨床表現(xiàn)有較大差異。
1.肝脾受累：肝脾進(jìn)行性腫大，尤以脾大更明顯，肝功能異常，脾功能亢進(jìn)，可有淋巴結(jié)腫大。
2.骨骼受累：兒童生長發(fā)育落后，甚至倒退。骨和關(guān)節(jié)受累，可見病理性骨折。X線顯示骨質(zhì)疏松、局限性骨破壞，股骨遠(yuǎn)端膨大，似燒瓶樣，是典型X線征象，有些合并股骨頸骨折或脊柱壓縮性骨折。化骨核愈合較晚。門脈高壓、肺動(dòng)脈高壓。
3.肺受累：有咳嗽、呼吸困難和發(fā)紺。X線胸片有肺浸潤病變。
4.眼部受累：可見眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、斜視、水平注視困難、球結(jié)膜對稱性棕黃色楔型斑塊、基底在角膜邊緣、尖端指向眼眥、先見于鼻側(cè)后見于顳側(cè)。
5.皮膚受累：可見魚鱗病，暴露部位皮膚可見棕黃色斑。
6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：可有意識(shí)障礙、語言障礙、頸強(qiáng)直、角弓反張、四肢強(qiáng)直、剪刀腿、行走困難、全身肌肉萎縮、牙關(guān)緊閉、吞咽困難、喉痙攣、驚厥發(fā)作等，腦電圖異常。
【臨床分型】
本病可發(fā)生于任何年齡段，但以少年兒童最為多發(fā)，幼兒尤多。根據(jù)發(fā)病的急緩、內(nèi)臟受累程度及有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀將GD分種類型：Ⅰ型(非神經(jīng)型、成人型、慢性型)、Ⅱ型(急性型、神經(jīng)型)和Ⅲ型(亞急性型、神經(jīng)型)。同時(shí)根據(jù)亞急性型患者的臨床表現(xiàn)又再分為Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc。
(1)Ⅰ型：慢性型又稱非神經(jīng)型。猶太人種發(fā)病率高。學(xué)齡前兒童發(fā)病者多，起病緩慢，病程長，無神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀。發(fā)病越早，酶活力越低。常以脾臟大就醫(yī)。進(jìn)展可快可慢，進(jìn)展慢者，脾臟大尤甚，有時(shí)有脾梗死或脾分裂而發(fā)生急腹癥癥狀。通常Ⅰ型患者GBA的活力相當(dāng)于正常人的12%～45%。按病情進(jìn)展可分為3期：
初期：一般狀況好，僅有脾腫大和輕度正色素性貧血，生長發(fā)育接近正常。
中期：肝臟逐漸增大，但脾臟腫大更明顯，淺表淋巴結(jié)多不腫大，隨著貧血的加重，面色逐漸蒼白。由于脾功能亢進(jìn)，白細(xì)胞和血小板亦多減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高。皮膚及黏膜呈茶黃色，常誤診為黃疸，表露部位如頸、手及小腿最明顯，呈棕黃色。部分病人關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)較早，可有骨和關(guān)節(jié)隱痛。
晚期：各種癥狀逐漸加重，貧血顯著，白細(xì)胞與血小板明顯減少，常合并感染和有皮膚黏膜出血傾向。淋巴結(jié)可輕度腫大。骨髓浸潤時(shí)可致骨痛、關(guān)節(jié)腫痛，有時(shí)須與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎鑒別。兩眼球結(jié)膜可出現(xiàn)對稱性棕黃色楔形斑塊，基底在角膜邊緣，尖端指向眼眥，先見于鼻側(cè)，后見于顳側(cè)。若肝臟浸潤廣泛，可出現(xiàn)肝功能損害，食管靜脈曲張和凝血因子的減低，尤其是Ⅸ因子缺乏較常見。肺累及時(shí)可影響氣體交流而涌現(xiàn)癥狀。四肢可有骨痛，甚而病感性骨折，以股骨下端最稀有，也可累及股骨頸及脊柱骨。有脾功能亢進(jìn)時(shí)可因血小板平添而有出血傾向。小兒患者身高及體重常受影響。
(2)Ⅱ型：急性型又稱神經(jīng)型、嬰兒型。多在1歲以內(nèi)發(fā)病，最早于生后1～4周出現(xiàn)癥狀，病情隨起病早晚而不同，除Ⅰ型的癥狀、體征外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯?；純鹤陨蠹纯捎懈未?、脾大，3～6個(gè)月時(shí)已很明顯，有吸吮、吞咽困難，生長發(fā)育掉隊(duì)表現(xiàn)。神經(jīng)瑣屑癥狀突出，頸強(qiáng)直、頭后仰、肌張力增高、角弓反張、踺反射亢進(jìn)，最初變?yōu)?a href="/w/%E8%BD%AF%E7%98%AB" title="軟癱">軟癱，無反應(yīng)。腦神經(jīng)受累時(shí)可有內(nèi)斜，面癱等癥狀。易并發(fā)凈化。由于病程悠久，多于嬰兒期淪陷，因而肝、脾臟腫大不如成小兒脾大戈謝病晚期診斷人型明顯，無皮膚色素岑寂，骨骼改變不顯然。此型的GBA活力最低，幾乎難以測出。多在2歲以前死亡。 常于2歲至青少年期發(fā)病，脾大常于體檢時(shí)發(fā)覺，平凡呈中度腫大。病情進(jìn)展遲緩，逐步涌現(xiàn)中樞神經(jīng)瑣屑癥狀，如：肌陣攣性抽搐、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、精力混亂，最初臥床不起。肝臟常輕微腫大，但也可進(jìn)行性腫大而涌現(xiàn)肝功能重大損害。
(3)Ⅲ型：亞急性型也稱幼年型。起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發(fā)病，多數(shù)在10歲左右出現(xiàn)。除內(nèi)臟受累外，可有1項(xiàng)輕、中度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。此型智力障礙較輕，智商在70左右。此型患者GBA活力相當(dāng)于正常人的13%～20%。對于年齡偏小的病人，可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較晚，故應(yīng)觀察再定型。根據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)受累程度，又將其分為：
A）Ⅲa型：有2項(xiàng)或以上神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，輕度內(nèi)臟受累。
B）Ⅲb型：僅有眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)，伴進(jìn)行性內(nèi)臟受累。
C）Ⅲc型：眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、進(jìn)行性心臟瓣膜鈣化和內(nèi)臟受累。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
臨床上若出現(xiàn)肝大、脾大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)迅速進(jìn)一步檢查以確診。
1.骨髓檢查：見有典型戈謝細(xì)胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷。進(jìn)一步確診應(yīng)做白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞GC活性測定。值得注意的是，有時(shí)在骨髓中看到一種與戈謝細(xì)胞很相似的假戈謝細(xì)胞(pseudo gaucher’s cell)，它可出現(xiàn)在慢性粒細(xì)胞白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞樣淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病。它與戈謝細(xì)胞的不同點(diǎn)是胞質(zhì)中無典型的管樣結(jié)構(gòu)。鑒別診斷時(shí)可做GC酶活性測定。典范的細(xì)胞還可在脾穿刺或肝活檢的標(biāo)本中測得。
2.腦電圖檢查：可早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前很難與I型鑒別。通過腦電圖檢查可預(yù)言患者將來是否有可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
3.產(chǎn)前診斷：患者的母親再次妊娠時(shí)可取絨毛或羊水細(xì)胞經(jīng)酶活性測定做產(chǎn)前診斷，若患者的基因型已確定，也可做產(chǎn)前基因診斷。DNA技術(shù)可以診斷特定的戈謝病等位基因，編碼葡萄糖苷酸的基因定位于人類染色體的Iq21位。
小兒戈謝病的診斷
小兒戈謝病的檢查化驗(yàn)
1.血常規(guī)：一般正常。脾功能亢進(jìn)者可見三系減少，或僅血小板減少。
2.酶學(xué)檢查：GC是一種外周膜蛋白，在人類細(xì)胞中常與激活蛋白Saposin C聚集在一起。當(dāng)測酶活性時(shí)，需加去污劑?；悄懰徕c將其溶解。測患者的白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GC活性可對GD做確診。少數(shù)GD患者酶活性正常，則應(yīng)考慮為激活蛋白Saposin C的缺陷。它能增強(qiáng)GC水解4MU/GLC的能力。GD患者血漿中多種酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶體酶，如氨基己糖苷酶。這些將支持GD的診斷。
3.骨髓涂片：在片尾可找到戈謝細(xì)胞，這種細(xì)胞體積大、直徑約20～80μm，有豐富胞漿，內(nèi)充滿交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣條紋結(jié)構(gòu)，有一個(gè)或數(shù)個(gè)偏心核;糖原和酸性磷酸酶染色呈強(qiáng)陽性的苷脂包涵體。此外，在肝、脾、淋巴結(jié)中也可見到。值得注意的是，有時(shí)在骨髓中看到一種與戈謝細(xì)胞很相似的假戈謝細(xì)胞(pseudo gaucher’s cell)，它可出現(xiàn)在慢性粒細(xì)胞白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞樣淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病。它與戈謝細(xì)胞的不同點(diǎn)是胞質(zhì)中無典型的管樣結(jié)構(gòu)。 見有典型戈謝細(xì)胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷。進(jìn)一步確診應(yīng)做白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞GC活性測定。鑒別診斷時(shí)可做GC酶活性測定。典范的細(xì)胞還可在脾穿刺或肝活檢的標(biāo)本中測得。
4.皮膚成纖維細(xì)胞GC與半乳糖腦苷脂的比值 正常值為0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。
5.基因診斷 優(yōu)于酶學(xué)診斷，它是定性而酶學(xué)診斷是定量，而且標(biāo)本穩(wěn)定。通過突變型的分析可推測疾病的預(yù)后，如篩查L444P可確診GD，由N370S基因型患者，既是純合子，預(yù)后也好，一般無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?；純夯蛐痛_定后，其母再次妊娠時(shí)可做產(chǎn)前基因診斷，也可于雜合子檢出?；蛟\斷可用兩步PCR法?；蛐团c臨床表型之間沒有確定的聯(lián)系。
6.腦電圖檢查：可早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛異常波型，如慢波、棘波等。Ⅲ型患者在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前很難與I型鑒別。通過腦電圖檢查可預(yù)言患者將來是否有可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
7.骨骼X線檢查 可見髓腔增寬、普遍性骨質(zhì)疏松，并可見局限性骨質(zhì)破壞，典型所見是股骨遠(yuǎn)端膨大，有如燒瓶樣，常合并股骨頸骨折與脊柱壓縮性骨折。
8.X線胸片 可見肺內(nèi)浸潤性病變。
9.其他 應(yīng)做肝功能及凝血項(xiàng)檢查，骨齡測定，腹部B超測量肝脾大小，肺功能檢查等。
10.產(chǎn)前診斷：患者的母親再次妊娠時(shí)可取絨毛或羊水細(xì)胞經(jīng)酶活性測定做產(chǎn)前診斷，若患者的基因型已確定，也可做產(chǎn)前基因診斷。DNA技術(shù)可以診斷特定的戈謝病等位基因，編碼葡萄糖苷酸的基因定位于人類染色體的Iq21位。此法也用于產(chǎn)前診斷。通過測絨毛和羊水細(xì)胞中的酶活性，判斷胎兒是否正常。患兒父母為雜合子，其酶活性介于正常人與患兒之間。由于雜合子的酶活性與正常低限有重疊，因此不能用于雜合子的檢查。
小兒戈謝病的鑒別診斷
1.尼曼-皮克病(鞘磷脂貯積癥)：因溶酶體內(nèi)神經(jīng)鞘脂分解代謝相關(guān)酶的遺傳性缺乏，使神經(jīng)鞘脂降解障礙而堆積，導(dǎo)致器官的損害的一類疾病。主要為溶酶體酸性水解酶類的缺乏。見于嬰兒，且肝、脾也腫大，但此病肝大比脾大明顯;中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不如戈謝病顯著。主要鑒別點(diǎn)為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點(diǎn)，骨髓中所見特殊細(xì)胞與戈謝病顯著不同，且酸性磷酸酶反應(yīng)為陰性，結(jié)合其他組織化學(xué)染色可資鑒別。
2.代謝性疾病：如脂質(zhì)貯積病中的GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，巖藻糖苷貯積癥及黏多糖貯積癥IH型(Hurler綜合征)，均有肝大、脾大及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥50%，有黃斑部櫻桃紅色斑，骨髓中有泡沫細(xì)胞，三者均有丑陋面容、舌大、心臟肥大，X射線片均有多發(fā)性骨發(fā)育不良改變，巖藻糖苷貯積癥尚有皮膚增厚及呼吸困難等。
3.具有肝脾腫大的疾病 如血液病中的白血病、霍奇金病、漢-許-克病(Hand-Schüller-Christian disease)（有骨骼缺損及(或)突眼及(或)尿崩癥的臨床表現(xiàn)）、重型珠蛋白生成障礙性貧血、黑熱病及血吸蟲病等。鑒別一般不困難。
4.具有戈謝細(xì)胞的疾?。焊曛x細(xì)胞可見于慢性粒細(xì)胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血、慢性淋巴細(xì)胞白血病，此類患者中β-葡糖腦苷脂酶正常，但由于白細(xì)胞太多，如慢性粒細(xì)胞白血病中神經(jīng)鞘脂的日轉(zhuǎn)換率為正常的5～10倍;重型珠蛋白生成障礙性貧血時(shí)，紅細(xì)胞的神經(jīng)鞘脂轉(zhuǎn)換率也增加，超越組織巨噬系統(tǒng)的分解代謝能力，而出現(xiàn)葡糖腦苷脂的沉積，形成戈謝細(xì)胞。艾滋病及分枝桿菌屬感染及霍奇金病時(shí)也可有戈謝細(xì)胞。鑒別有賴于臨床、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測定。需注意假戈謝細(xì)胞(pseudo gaucher’s cell)，可出現(xiàn)在慢性粒細(xì)胞白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞樣淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病。它與戈謝細(xì)胞的不同點(diǎn)是胞質(zhì)中無典型的管樣結(jié)構(gòu)。 見有典型戈謝細(xì)胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷。鑒別診斷時(shí)可做GC酶活性測定。
小兒戈謝病的并發(fā)癥
1.脾臟正常結(jié)構(gòu)遭破壞和纖維化，主要并發(fā)癥為脾梗死或脾破裂而危及生命。
2.脊椎骨、股骨呈骨質(zhì)囊性侵蝕，合并病理性骨折，常見于股骨下端骨折，也可見股骨頸及脊柱骨折。
3.肝臟有不同程度的纖維化。
4.腦內(nèi)的顱神經(jīng)核、基底節(jié)、丘腦、小腦和錐體束等處的神經(jīng)元退行性變等。
小兒戈謝病的預(yù)防和治療方法
【治療】
1.一般治療：注意患者營養(yǎng)的攝入。對癥治療，包括支持、輸血或輸紅細(xì)胞（貧血者）。對Ⅱ型病人還需止痛（骨痛可用腎上腺皮質(zhì)激素）、解痙等等。預(yù)防繼發(fā)感染。
2.脾切除：適用于巨脾，伴脾功能亢進(jìn)，年齡在4～5歲以上，為了預(yù)防脾破裂、改善出血和感染對Ⅰ型和部分Ⅲ型GD患者建議脾切除術(shù)。但全脾切除后雖可減輕腹部負(fù)擔(dān)減輕貧血和出血傾向，改善發(fā)育狀態(tài)，預(yù)后良好。但有加速肝大及骨骼破壞的可能，故需審慎考慮?？煽紤]部分脾切除術(shù)。
3.酶的替代療法
(1)西利酶(ceredase)：1989年國外開始使用ceredase替代治療GD，1991年正式推廣應(yīng)用于臨床，至今全世界約有GD 2萬～3萬人，其中已有2萬人先后接受替代治療，這對延長患者壽命、提高患者生存質(zhì)量有顯著效果。經(jīng)近10年的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，絕大多數(shù)病人癥狀得到改善，停止臟器繼續(xù)受累。中國自1993年5月開始為1例9歲女童GDⅢa做替代治療。1994年又為1例Ⅰ型GD男童進(jìn)行治療。開始用美國GENZYME生物治療公司生產(chǎn)，名稱為ceredase注射劑，劑量400U/瓶(80U/ml)，5ml/瓶，按60U/kg，2周推薦劑量，將藥液加入生理鹽水1～2h靜滴，最初1月周1次，繼之每2周1次，劑量逐漸減少，半年后每4周1次。用藥后最早的療效反應(yīng)為精神食欲改善，由骨痛嚴(yán)重不能下地到自由行走，治療2個(gè)月肝功能恢復(fù)，第6個(gè)月身高體重增加6～8cm，肝臟回縮1/3，腦電圖正常。1年后身高增加15cm，體重增加5kg，但骨骼X線改變不顯著，酶活性略有提高，未發(fā)現(xiàn)臟器受累。1999年世界健康基金會(huì)援助中國兒童基地免費(fèi)提供重組GBA，治療基地，至今已有46人通過北京兒童醫(yī)院提出申請，系統(tǒng)接受酶替代治療。
β-葡糖腦苷酯酶的T1/2約30min，ceredase的降解速度更快。因此，酶活性雖有升高，但治療過程中有活性下降的趨勢，約5個(gè)月左右酶的活性趨于穩(wěn)定，而骨的變化恢復(fù)相對較慢。反映了骨骼重建的速度，長期應(yīng)用酶治療將能促進(jìn)骨骼破壞的恢復(fù)。
(2)阿糖腦苷酶(alglucerase)注射劑：最早從人胎盤組織中提取的β-葡糖腦苷酶經(jīng)過加工提取，使酶(糖蛋白)寡糖鏈上的非還原末端上富有甘露糖，這樣一來酶能被特異巨噬細(xì)胞上的碳水化合物受體所識(shí)別，才能進(jìn)入單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的溶酶體中，分解葡糖腦苷脂，以達(dá)到治療目的。時(shí)間證明此酶是安全有效的。
對Ⅱ型GD患者進(jìn)行GBA替代療法對內(nèi)臟、血液病變有一定效果，但algluceras不能透過血腦屏障，而改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變，故非酶替代療法的適應(yīng)證。
(3)伊米苷酶(imiglucerase)：400U/瓶、200U/瓶兩種劑型，經(jīng)臨床應(yīng)用效果與ceredase相同。imiglucerase主要用于GD Ⅰ型，對Ⅲ型患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的療效尚未明了。有研究發(fā)現(xiàn)只有在大劑量時(shí)，才可在腦脊液中檢測到微量GBA。但有證據(jù)表明，某些患者在接受治療后腦脊液中戈謝細(xì)胞減少，由沿水平注視困難的癥狀緩解，但對肌強(qiáng)直表現(xiàn)無改善，故對Ⅲ期GD，尤其Ⅲc型非酶替代療法的適應(yīng)證。
4.基因治療 國外近年開展對戈謝病基因治療的基礎(chǔ)與臨床研究，取得可喜的成果。應(yīng)用造血祖細(xì)胞，成肌細(xì)胞移植，將GBA基因導(dǎo)入體內(nèi)，并通過其增殖特性在體內(nèi)獲得大量含有GBA基因的細(xì)胞，產(chǎn)生具有生物活性的GBA，起到持久治療作用。
5.骨髓移植：異基因骨髓移植治療能使酶活力上升，肝脾縮小戈謝細(xì)胞減少，但必須慎重衡量考慮手術(shù)危險(xiǎn)性與療效。
【預(yù)后】
?、裥虶D進(jìn)展緩慢，脾切除后可長期存活，智力正常，惟生長發(fā)育落后。GBA替代治療效果顯著，預(yù)后最好。Ⅰ型GD脾切除后，肝和骨髓中GC蓄積加快，故可早期死于肺和肝功能障礙，感染出血等。
?、蛐虶D多于發(fā)病后1年內(nèi)死于繼發(fā)感染，少數(shù)可存活2年以上。
?、笮虶D多由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較重，死于并發(fā)癥。由于GBA的應(yīng)用，預(yù)后有較大的改觀。
小兒戈謝病的護(hù)理
遺傳性代謝性疾病產(chǎn)前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一，應(yīng)用人類遺傳學(xué)知識(shí)，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。
確定患兒基因型后，其母再次妊娠可做產(chǎn)前基因診斷，也可予雜合子檢查。
產(chǎn)前診斷的先決條件是對先癥者做出準(zhǔn)確的診斷，在產(chǎn)前診斷時(shí)有目的地查某種酶或某種基因檢測。尤其產(chǎn)前基因診斷，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接檢測出基因缺陷外，其他連鎖分析方法都以臨床診斷為前提。原因就是某些遺傳病存在遺傳異質(zhì)性，同樣的疾病表型可由多個(gè)基因座突變引起，例如肌營養(yǎng)不良癥，較常見的是DMD/BMD，但還有其他基因突變可導(dǎo)致肌營養(yǎng)不良。如果臨床診斷不準(zhǔn)確，用A病的多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行B病的基因診斷，勢必被引入歧途，導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤。
羊膜腔穿刺術(shù)(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通過腹壁進(jìn)行，羊水細(xì)胞是胎兒脫落的上皮細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)后可做酶活性測定或基因分析。此方法造成的胎兒丟失率為0.5%。至今仍然是產(chǎn)前診斷的一個(gè)重要手段。絨毛來自胚胎滋養(yǎng)層，可于妊娠10～12周，通過腹壁吸取絨毛?？捎糜诿富钚詼y定或基因分析。優(yōu)點(diǎn)是比羊膜腔穿刺提前了2個(gè)月，不必培養(yǎng)，可較早獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。需注意：避免樣品污染。胎兒材料中母源DNA的污染不容忽視。血性羊水常是導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤的根源之一，嚴(yán)重的血性羊水一定要通過培養(yǎng)去除孕婦的白細(xì)胞。絨毛采集后，一定要在倒置顯微鏡下檢查挑選，剔除子宮內(nèi)膜組織。
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