小兒β地中海貧血
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地中海貧血(Beta thalassaemia)又稱海洋性貧血(thalassemia)或珠蛋白生成障礙貧血（全國醫(yī)學(xué)名詞審定委員會規(guī)定名稱），是由于一種或多種珠蛋白肽鏈合成受阻或完全抑制，導(dǎo)致Hb成分組成異常，引起慢性溶血性貧血的遺傳病。β地中海貧血(β-mediterranean anemia)是指β鏈的合成受部分或完全抑制的一組血紅蛋白病。
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小兒β地中海貧血的病因
【發(fā)病原因】
正常成人血紅蛋白中的珠蛋白，是由四條肽鏈所組成的，本病是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別由其相應(yīng)的基因編碼，這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙,致使血紅蛋白的組分改變。通常將地中海貧血分為α、β、γ和δ等4種類型，其中以β和α地中海貧血較為常見。β珠蛋白基因位于11號染色體短臂1區(qū)2帶(簡記：11P12)，本病除少數(shù)幾種為幾個(gè)核苷酸缺失外，絕大部分都是該基因點(diǎn)突變(單個(gè)核苷酸置換、增加或缺失)所致。全世界已發(fā)現(xiàn)100種基因突變類型，我國有20種。染色體上的2個(gè)等位基因突變點(diǎn)相同者稱純合子;等位基因的突變不同者稱“雙重雜合子”;同源的染色體上只有1個(gè)突變者稱“雜合子”。非典型β地貧雜合子：指位于β珠蛋白基因遠(yuǎn)側(cè)的啟動區(qū)域位點(diǎn)控制區(qū)(locus control region，LCR)，這些并非在β鏈上的分子缺陷(非典型β地貧基因)與典型的β地貧基因組合形成雙重雜合子。突變致β鏈合成部分受抑制者稱“β 地中海貧血”;致β鏈完全受抑制者稱“βo地中海貧血”。肽鏈合成的抑制涉及δ鏈，稱為β+海洋性貧血。
根據(jù)β基因缺陷所產(chǎn)生的雜合子和純合子的不同，其臨床表現(xiàn)亦有差異，按照病情輕重可分輕型和中間型、重型三種類型。
1.輕型β-地中海貧血(β-mediterranean anemia minor或trait)是β0、β 或δβ基因，包括雙重突變雜合體(指病變的β珠蛋白基因的核苷酸序列上同時(shí)有2種突變點(diǎn))的雜合子狀態(tài)，主要表現(xiàn)為輕度小細(xì)胞、低色素貧血。尤其嬰兒期明顯，可有輕度黃疸和脾大。
2.中間型β地中海貧血：即中間型β海洋性貧血(β-mediterranean anemia intermedia)，包括β 基因純合子、某些β0或β+ 雙重雜合子，非典型β地貧雜合子、合并α地貧血和δβ地貧。其臨床表現(xiàn)介于重型與輕型之間，特點(diǎn)：發(fā)病年齡較晚(常于4～5歲)，黃疸可有可無，對外界感染抵抗力弱，骨骼改變較輕。輕度或中度肝脾腫大。中度貧血，Hb 60～90g/L，輸血量小或不必輸血仍可維持生命;外周血涂片紅細(xì)胞形態(tài)與重型類似。紅細(xì)胞滲透脆性減低，HbF含量增高，HbA2可稍高、正?；蚪档?。家系調(diào)查證實(shí)為上述基因傳遞。
3.重型β地中海貧血(β-mediterranean anemia major)又稱庫理貧血(Cooleys anemia)，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細(xì)胞生成素(EPO)的合成進(jìn)而刺激髓外造血。這是β地中海貧血純合子、β0與β+地中海貧血雙重雜合子或δβ0純合子因β鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有β鏈的HbA合成減少或消失，而多余的α鏈則與γ鏈結(jié)合而成HbF(α2γ2)，使HbF明顯增加，由于HbF的氧親和力高，致患者組織缺氧。過剩的α鏈沉積于幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中，形成α鏈包涵體附著于紅細(xì)胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內(nèi)大多被破壞而導(dǎo)致“無效造血”;部分含有包涵體的紅細(xì)胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當(dāng)它們通過微循環(huán)時(shí)就容易被破壞;這種包涵體還影響紅細(xì)胞膜的通透性從而導(dǎo)致紅細(xì)胞的壽命縮短。貧血引起的骨髓擴(kuò)張，導(dǎo)致頭骨和面部的變形，產(chǎn)生特征性地中海貧血外貌。貧血使腸道對鐵的吸收增加，加上在治療過程中的反復(fù)輸血，使鐵在組織中大量貯存，導(dǎo)致含鐵血黃素沉癥。是我國常見的一種地中海貧血。本癥患者雙親均為β-地貧雜合子，其子女中獲得重癥β-地貧幾率為25%，50%為雜合子，余25%為正常。
【發(fā)病機(jī)制】
正常成人的血紅蛋白有三種：HbA（a．β）占血紅蛋白總量的95％～97％，由2條a鏈與2條β鏈組成；HbAz（a。，β） 鏈與2條β鏈組成； 占規(guī)～3％ ；HbF（a,δ）＜2％，由2條a鏈與2條δ鏈組成。HbF是胚胎期的主要血紅蛋白，妊娠后34～36周以前HbF占血紅蛋白總量的90％～95％，新生兒占50％～85％，一歲左右降至成人水平。HbAz在胚胎中出現(xiàn)較晚，出生6～12個(gè)月后與成人含量相同。HbA則出生后增多很快，至6月后達(dá)成人水平。而胚胎中最早出現(xiàn)的是Hb Gowerl（E。。。）、Hb Gower巨（a。。。）及Hb Portland（8。y；），這些Hb在胚胎10周后逐漸被HbF所替代，正常成人Hb 中Gowerl已經(jīng)消失，在臍血中可有極微量的Hb Portlqnd。
β-地貧的許多病理生理和臨床表現(xiàn)均與珠蛋白鏈合成不平衡有關(guān)。地中海貧血是由于珠蛋白基因組織和結(jié)構(gòu)的多種突變，使基因表達(dá)發(fā)生了部分β少，或完全；a、β在肝肝內(nèi)制造障礙（平常用a、β-或a、β＋表示），導(dǎo)致一種或幾種正常的珠蛋白鏈合成減少或缺如所造成的組成珠蛋白的肽鏈高度異質(zhì)性綜合征。由于β鏈的合成受到抑制，故HbA(α2β2)的合成可減少或不存在，在雜合子，多余的α鏈與代償性增多的δ鏈結(jié)合，使AbA2(α2δ2)增加。在純合子由于β鏈的顯著減少，α鏈相對增加，多余的α鏈與γ鏈結(jié)合，故HbF(α2γ2)成為紅細(xì)胞中主要的Hb成分。由于HbF較HbA的氧親合力高，在組織中不易釋出氧，故患者常有組織缺氧，缺氧引起紅細(xì)胞生成素的大量分泌，刺激骨髓造血功能，紅骨髓極度擴(kuò)張，因而引起一系列骨骼改變。由于α與β鏈之間的不平衡，過剩的α鏈可聚合成極不穩(wěn)定的α2、α3，或α4，易變性沉積于幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中而形成α鏈包涵體，由于包涵體附著于紅細(xì)胞膜而使紅細(xì)胞膜變僵硬，易受機(jī)械性損傷，在骨髓內(nèi)破壞而不能全部進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致“無效造血”。部分含有包涵體的紅細(xì)胞雖然成熟并釋放至外周血，但這些紅細(xì)胞通過微循環(huán)時(shí)，易被破壞，使其壽命縮短，此外，紅細(xì)胞的包涵體還影響紅細(xì)胞的通透性，進(jìn)一步使其壽命縮短，導(dǎo)致溶血性貧血。
HS的遺傳缺陷有異質(zhì)性，大多數(shù)屬常染色體顯性遺傳(占75%)，少數(shù)為常染色體隱性遺傳(占25%)。一般有明顯家族史，但10%-20%的病人可無明顯家族史，其病因可能為基因的自我突變，也可能與變異的表現(xiàn)型或常染色體遺傳有關(guān)，隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，目前已基本闡明HS的基因及膜蛋白。
貧血促進(jìn)腸道對鐵的吸收增加(達(dá)80%)，加以鐵利用障礙和治療過程中的反復(fù)輸血。使心、肝、脾、骨髓及皮膚等組織沉積大量的鐵，導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，晚期產(chǎn)生繼發(fā)性血色病，心肌和肝功能等遭受損害，糖尿病和其他內(nèi)分泌障礙等。不同類型海貧的臨床表現(xiàn)差別極大，最重者可于胎兒出生前即死亡，最輕者可以終身不貧血，無癥狀。臨床所見大多是介于這兩者之間的貧血患者，具有低色素小紅細(xì)胞和靶形紅細(xì)胞，并有血紅蛋白成分的各種改變。重型多生長發(fā)育不良，常在成年前死亡。輕型及中間型患者，一般可活至成年并能參加勞動，倘注意節(jié)勞及飲食起居，可以減少并發(fā)癥、改善癥狀。
小兒β地中海貧血的癥狀
一、地中海貧血的類型：根據(jù)不同類型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相應(yīng)的珠蛋鏈合成受抑制情況不同，可分為α-地中海貧血、β-地中海貧血、δ-地中海貧血、γ-地中海貧血。根據(jù)嚴(yán)重程度又可分為極輕型、輕型、中間型及重型四等級。極輕型地中海貧血無貧血癥狀因此又叫做地貧基因攜帶者，輕型地中海貧血僅有輕度貧血，多在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)，這兩型患者一般都不知自己帶有這種遺傳基因。中間型患者中度貧血，可接受藥物治療和脾切除手術(shù)，提高血紅蛋白，但僅僅是改善貧血，不能治愈，相對較重的還要輸血。重型地中海貧血是一種非常嚴(yán)重的疾病，出生后3-6個(gè)月發(fā)病，他們需要終生定期的輸血和接受除鐵劑治療。各類地中海貧血之間又可互相組合，可與各種異常Hb組合(如HbE/β地中海貧血)，這一組疾病又稱地中海貧血綜合征，均屬常染色體不完全顯性遺傳。
二、診斷要點(diǎn)：
1.輕型β地貧：只有輕到中度貧血而無癥狀。感染和妊娠時(shí)貧血加重。HbF正常或輕度增加(不超過5%)。尋查遺傳基因，父或母為β海盆雜合子。除外其他珠蛋白生成障礙性貧血和缺鐵性貧血。凡符合上述條件可診斷本病本型。
2.中間型β海貧：癥狀和體征介于重型和輕型β海貧之間。貧血程度、肝脾腫大、面部改變與骨骼改變均較重型為輕，發(fā)病較遲，病程較良性。本病如不治療，多于5歲前死亡。多種不同基因引起的中間型珠蛋白生成障礙性貧血，需依據(jù)基因分析和Hb結(jié)構(gòu)分析進(jìn)行診斷。
3. 重型β海貧：有嚴(yán)重貧血并出現(xiàn)癥狀。臨床多見患兒出生時(shí)無癥狀，生后3～6 個(gè)月內(nèi)發(fā)病者占50%，偶有新生兒期發(fā)病者。發(fā)病年齡愈早，病情愈重。較早出現(xiàn)的嚴(yán)重溶血性貧血的相應(yīng)臨床表現(xiàn)，如進(jìn)行性貧血，黃疸，伴骨骼改變，首先發(fā)生于掌骨，再至長骨、肋骨，最后為顱骨，形成特殊面容(Downs面容)：頭大、額部突起、兩顴略高、鼻梁低陷，眼距增寬，眼瞼水腫。皮膚斑狀色素沉著。食欲不振，生長發(fā)育停滯，肝脾日漸腫大，以脾大明顯，可達(dá)盆腔。X線可見骨質(zhì)稀疏、骨皮質(zhì)變薄、髓腔增寬、外板骨小梁條紋清晰呈直 立的毛發(fā)樣等，可有病理性骨折?；純撼２l(fā)支氣管炎或肺炎。并發(fā)含鐵血黃素沉著癥時(shí)因過多的鐵沉著于心肌和其他臟器如肝、胰腺等而引起該臟器損害的相應(yīng)癥狀，其中最嚴(yán)重的是心力衰竭和肝纖維化及肝功能衰竭，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一。凡臨床符合有重度溶血性貧血，HbF>30%者，可初步診斷重型β海貧。為進(jìn)一步確 定診斷可做α和β珠蛋白鏈的合成比率測定和基因分析。家系調(diào)查可證明患者的父母均為輕型β海貧。并能除外HbF增加的其他珠蛋白生成障礙性貧血，如HbF持存，F(xiàn)(δβ)、A~2F和βγ珠蛋白生成障礙性貧血。嚴(yán)重的慢性進(jìn)行性貧血，需依靠輸血維持生命，3～4 周輸血1 次，隨年齡增長日益明顯。
根據(jù)臨床表現(xiàn)和血液檢查特別是HbF含量增高及家系調(diào)查可確診，有條件者可進(jìn)一步作肽鏈分析或基因診斷。
小兒β地中海貧血的診斷
小兒β地中海貧血的檢查化驗(yàn)
1.血象： Hb 100～120g/L，紅細(xì)胞<2.0×1012/L，紅細(xì)胞大小不等，中心淡染擴(kuò)大，靶形紅細(xì)胞多見，呈小細(xì)胞低色素性貧血，中央淺染。嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞、多嗜性紅細(xì)胞、有核紅細(xì)胞增加，白細(xì)胞及血小板數(shù)增加，網(wǎng)織紅細(xì)胞增高(≤0.1)，外周血涂片紅細(xì)胞異形明顯，可見梨形、淚滴狀、小球形、三角形、靶形及碎片。并發(fā)脾功能亢進(jìn)。血漿及紅細(xì)胞內(nèi)維生素E含量顯著下降，與病情呈正相關(guān);超氧陰離子自由基增加。
2.紅細(xì)胞鹽水滲透性試驗(yàn)：紅細(xì)胞滲透脆性減低，0.3%～0.2%或更低才完全溶血。根據(jù)病情的不同程度的而不同。
3.自溶試驗(yàn)與酸化甘油溶解試驗(yàn)：自溶試驗(yàn)室在37℃孵育48小時(shí)后自發(fā)溶血的程度。正常人<5%，HS時(shí)自溶增加到15%-45%，加入葡萄糖或ATP可抑制溶血。由于本試驗(yàn)需無菌技術(shù)及儀器，并要48小時(shí)后才可獲結(jié)果，目前已少用。不同紅細(xì)胞在酸化甘油中溶解速度不同，球形紅細(xì)胞比正常紅細(xì)胞的溶解度快10倍以上。本試驗(yàn)敏感性高，陽性率達(dá)100%，適用于初篩試驗(yàn)。
4.HbF測定： 診斷重型β珠蛋白生成障礙性貧血的重要依據(jù)。HbF含量輕度升高(<5%)或明顯增高(20%～99.6%);HbA2常降低、正常或中度增高，HbA2 3.5%～8.0%。應(yīng)注意鑒別，某些再生障礙性貧血、急性白血病，幼年慢性粒細(xì)胞性白血病患者的HbH 增高， HbZ ü rich 和 Tocoma 等疾病， HbA2 亦可增高。將 Hb 洗脫用光度計(jì)比色(波長413nm的721型分光光度計(jì))，計(jì)算 HbA2 含量，正常值< 3.5 %。
5.骨髓象：有貧血者呈紅系增生性改變，核紅細(xì)胞增生極度活躍，?！眉t比值倒置，以中、晚幼紅細(xì)胞為主，胞體小，核固縮，胞漿少偏藍(lán)，甲基紫染色可見晚幼紅細(xì)胞含包涵體(僅鏈沉淀)，重型β地中海貧血電鏡下可查見 a 肽鏈變性珠蛋白小體。
6.肽鏈分析：采用高效液相層析分析法可測定α、β、γ、δ肽鏈的含量，Cooley貧血時(shí)，β/α比值<0.1(正常值為1.0～1.1)。因本病多為點(diǎn)突變，故常用PCR加ASO才能明確突變點(diǎn)，我國各民族的β地貧基因突變情況有一定差異，南方漢族的突變基因以CD41-42(-TCTTT)、CDL7(A→T)、IVS-Ⅱ-654(C→T)和TATA-box28(A→G)為主，占85%～90%。雙重雜合子的突變組合可達(dá)近100種。而地中海貧血時(shí)有不同程度的比例失衡。另外應(yīng)用 8M 尿素進(jìn)行肽鏈裂解，使α鏈和β鏈分開，可分別檢測各肽鏈的病變。
7.膜收縮蛋白定量：較電泳更敏感更精確。
8.骨骼X線檢查：骨髓腔增寬，皮質(zhì)變薄和骨質(zhì)疏松，顱骨的內(nèi)外板變薄，板障加寬和短發(fā)樣骨刺形成。
9.常規(guī)做X線、B超、心電圖等檢查。
小兒β地中海貧血的鑒別診斷
本病需與以下疾病鑒別：
1.缺鐵性貧血： 需注意與發(fā)生于嬰兒期重癥缺鐵性貧血區(qū)別。輕型地中海貧血的臨床表現(xiàn)和紅細(xì)胞的形態(tài)改變與缺鐵性貧血有相似之處，故易被誤診。但缺鐵性貧血是由于體內(nèi)缺少鐵質(zhì)而影響血紅蛋白合成所引起的一種常見貧血。在紅細(xì)胞的產(chǎn)生受到限制之前，體內(nèi)的鐵貯存已耗盡，此時(shí)稱為缺鐵。這種貧血特點(diǎn)是骨髓、肝、脾及其他組織中缺乏可染色鐵，血清鐵濃度和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均降低。世界各地可見。其病因：一是鐵的需要量增加而攝入不足，二是鐵的吸收不良，三是失血過多等，均會影響血紅蛋白和紅細(xì)胞生存而發(fā)生貧血。鑒別:缺鐵誘因，血清鐵蛋白含量減低，骨髓外鐵粒幼紅細(xì)胞減少，紅細(xì)胞游離原葉琳升高，鐵劑治療有效等。
2.血紅蛋白E病：該病是由于珠蛋白基因發(fā)生點(diǎn)突變，β-珠蛋白鏈上某種氨基酸被另一種氨基酸取代，使血紅蛋白的性質(zhì)和功能發(fā)生變化而引起的疾病。與本病相似，但本病Hb電泳可見HbE>30%。
3.紅細(xì)胞G-6PD缺乏所致先天性非球形細(xì)胞性溶血性貧血（CNSHA）：重型者與本病臨床表現(xiàn)相似。但前者自幼年起出現(xiàn)慢性溶血性貧血，表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾腫大;可因感染或服藥而誘發(fā)急性溶血。G-6PD活性降低，紅細(xì)胞Heinz小體生成試驗(yàn)陽性，HbF含量正?？设b別。
4. 傳染性肝炎或肝硬化： 因HbH病貧血較輕，還伴有肝脾腫大、黃疽，少數(shù)病例還可有肝功能損害，故易被誤診為黃疽型肝炎或肝硬化。但通過病史詢問、家族調(diào)查以及紅細(xì)胞形態(tài)觀察、血紅蛋白電泳檢查即可鑒別。
5.新生兒ABO溶血?。褐改笅?a href="/w/%E8%A1%80%E5%9E%8B" title="血型">血型不合引起的同族免疫性溶血，僅見于胎兒新生兒期，可出現(xiàn)暫時(shí)球形細(xì)胞增多，應(yīng)與新生兒HS相鑒別。但這種球形紅細(xì)胞可隨血中抗體降低而消失。血清學(xué)檢查抗A(或抗B)抗體陽性，Coombs試驗(yàn)陽性，無陽性家族史可以鑒別。
小兒β地中海貧血的并發(fā)癥
可并發(fā)水腫、腹水、貧血、骨骼改變，生長發(fā)育停滯，常并發(fā)支氣管或肺炎，并發(fā)含鐵血黃素沉著癥，造成臟器損害，并發(fā)心力衰竭、肝纖維化、肝功衰竭等。具體如下：
1.黃疸：常見癥狀與體征，其發(fā)生是由于膽紅素代謝障礙而引起血清內(nèi)膽紅素濃度升高所致。臨床上表現(xiàn)為鞏膜、黏膜、皮膚及其他組織被染成黃色。
2.肝脾腫大：肝臟和脾臟均增大。肝脾一般在肋下不能觸及，當(dāng)內(nèi)臟下垂或橫膈下降或深吸氣時(shí)，肝脾才能被觸及，但不超過肋下1cm，且質(zhì)地較軟。在長期貧血和溶血的刺激下，不少重型和中型貧血病者都會出現(xiàn)脾臟發(fā)大的問題。過大脾臟會使貧血加劇和令病者需要接受更大量的輸血而導(dǎo)致更嚴(yán)重的鐵質(zhì)積聚。及時(shí)把發(fā)大的脾臟切除往往能令情況改善。
3.溶血危象：可有嚴(yán)重的腰背及四肢酸痛，伴頭痛、嘔吐、寒戰(zhàn)，隨后面色蒼白和黃疸，是由于溶血產(chǎn)物對機(jī)體的毒性作用所致，更嚴(yán)重者有周圍循環(huán)衰竭。由于溶血產(chǎn)物引起腎小管細(xì)胞壞死和管腔堵塞，最終導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
4.過量鐵質(zhì)積聚： 長期輸血會造成鐵質(zhì)沉積而過量鐵質(zhì)的積聚會對多個(gè)器官造成破壞。主要受影響的包括心臟、肝臟、胰臟和各個(gè)內(nèi)分泌器官。病者會出現(xiàn)心臟衰竭、肝硬化、肝功能衰退、糖尿以及因?yàn)槎喾N內(nèi)分泌失調(diào)而變得身材矮小和發(fā)育不全等等。需注意，除鐵藥有時(shí)亦會影響視力、聽覺和骨骼生長。因此，除鐵藥物的注射份量應(yīng)根據(jù)鐵質(zhì)積聚的多少而定，切勿擅自把份量增加或減少。
5.輸血：其不良反應(yīng)包括發(fā)熱、發(fā)冷和出紅疹等。較嚴(yán)重的反應(yīng)如急性溶血、氣管收縮和血壓下降等。另外，經(jīng)輸血而傳染的主要是過濾性病毒疾病。輸血過程嚴(yán)防感染丙型和乙型肝炎甚至愛滋病毒的傳染
6.膽石的形成：長期溶血令地中海貧血病人比一般人更容易患膽石?；加心懯牟∪丝赡芙?jīng)常出現(xiàn)右上腹痛、皮膚、眼白變黃和茶色小便等的病徵。
小兒β地中海貧血的預(yù)防和治療方法
【治療】
重型β地中海貧血，高量輸血聯(lián)合除鐵治療是基本的治療措施。造血干細(xì)胞移植(包括骨髓、外周血、臍血)是根治本病的惟一臨床方法，有條件者應(yīng)爭取盡早行根治手術(shù)。輕型地中海貧血不需治療，注意休息和營養(yǎng)，積極預(yù)防感染。適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素E。中間型α地中海貧血應(yīng)避免感染和使用過氧化性藥物，中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術(shù)，一般不輸血，但遇感染，應(yīng)激，手術(shù)等情況下，可適當(dāng)予濃縮紅細(xì)胞輸注?！ ?br />
1.輸濃縮紅細(xì)胞：目前重要療法之一。
A)低量輸血：僅適用于中間型α和β地貧，不主張用于重型β地貧，單純的輸血或輸紅細(xì)胞最終導(dǎo)致血色病。中等量輸血療法，使血紅蛋白維持在60～70g/L。實(shí)踐證明，這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅，但患者的生存質(zhì)量隨年齡增長越來越差。相當(dāng)一部分患者于第2個(gè)十年內(nèi)因臟器功能衰竭而死亡。
B)高量輸血：以使患兒生長發(fā)育接近正常和防止骨骼病變。先反復(fù)輸濃縮紅細(xì)胞，使患兒血紅蛋白含量達(dá)120～140g/L，然后每隔3～4周Hb≤80～90g/L時(shí)輸注濃縮紅細(xì)胞10～15ml/kg，使Hb含量維持在100g/L以上。 其優(yōu)點(diǎn)是糾正機(jī)體缺氧;減少腸道吸收鐵;抑制脾腫大;糾正患兒生長發(fā)育緩慢狀態(tài)。但本法容易導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，故應(yīng)同時(shí)給予鐵鰲合劑治療。
2.脾切除術(shù)：
可致免疫功能減弱，應(yīng)在5～6歲以后施行并嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。中度/重度貧血(Hb<80g/L)無黃疸的HbH患病者，行切脾術(shù)療效極佳，可使Hb上升至90～110g/L，若術(shù)前Hb>80g/L或慢性溶血性黃疸者，切脾常無效。
對重型β地中海貧血，脾切除一般無效。重型β地貧伴脾功能亢進(jìn)者，行脾切除能減少對輸血的需要量，并減輕體內(nèi)鐵負(fù)荷。但切脾面臨著發(fā)生嚴(yán)重感染等致命并發(fā)癥的危險(xiǎn)，故脾切除應(yīng)有嚴(yán)格的指征：輸血量、 一般年齡應(yīng)在5歲以上，伴有脾功能亢進(jìn)（紅細(xì)胞破壞增加，持續(xù)的白細(xì)胞或血小板減少）、巨脾引起壓迫癥狀。有學(xué)者認(rèn)為，脾臟正?；颊呙磕昝抗矬w重的輸血商>1，可作為臨床判斷早期脾功能亢進(jìn)的指標(biāo)。 脾大部分栓塞治療(PSE)：由于脾臟為重要的免疫器官，為避免脾切除后繼發(fā)性免疫功能低下和兇險(xiǎn)的感染，有學(xué)者提出脾大部分栓塞治療(PSE)代替脾切除，Politis等對比了PSE與脾切除術(shù)后5年的追蹤隨訪資料，結(jié)果顯示兩組病人輸血量較前都有減少，但PSE組血中IgM濃度明顯高于脾切除組，且感染的發(fā)生率也明顯低于后者。但有資料顯示PSE對中間型β地貧效果較滿意，對重型β地貧的療效不滿意，可能與重型β地貧粗大顆粒的紅細(xì)胞包涵體主要在骨髓破壞有關(guān)。以上2種手術(shù)后均可導(dǎo)致肝臟代償性溶血，引起明顯肝大、纖維化加重。
3.鐵螯合劑
因長期高量輸血、骨髓紅細(xì)胞造血旺盛，以及胃腸道鐵吸收的增加，常導(dǎo)致體內(nèi)鐵超負(fù)荷易合并血色病，損害心肝、腎及內(nèi)分泌器官功能。當(dāng)患者體內(nèi)的鐵累積到20g以上時(shí)，則可出現(xiàn)明顯的中毒表現(xiàn)，故應(yīng)予鐵螯合劑治療，通常在規(guī)則輸注紅細(xì)胞 1 年或 10～20 單位后進(jìn)行鐵負(fù)荷評估，如有鐵超負(fù)荷(例如 SF >1000μg/L)、則開始應(yīng)用鐵鰲合劑。1歲內(nèi)使用鐵螯合劑，其副作用如骨骼畸形、生長抑制的發(fā)生率明顯升高，一般主張2～3歲后或患兒接受10～20次輸血后并有鐵負(fù)荷過重的證據(jù)，血清鐵(SF)>1000μg/L，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白完全飽和才開始除鐵治療。當(dāng)前臨床廣泛使用的是去鐵胺(Deferoxamine，DFO)， 可以增加鐵從尿液和糞便排出，但不能阻止胃腸道對鐵的吸收。劑量：20～50mg/(kg.d)，加注射用水或生理鹽水用便攜式輸液泵每天(或每晚)腹壁皮下注射8～12h，每周連用5～6天，或加入等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時(shí);每周5～7天，長期應(yīng)用。用藥前后應(yīng)作SF、尿鐵的監(jiān)測。若SF>3000μg/L或者有鐵負(fù)荷繼發(fā)心臟病時(shí)，可予DFO 50～70mg/(kg.d)持續(xù)24h靜脈滴注。使用鐵整合劑時(shí)加用維生素C口服可增加尿中鐵的排泄量1倍。但維生素 C可將鐵從儲備部位動員出來并通過氧化代謝間接影響心肌細(xì)胞，故在重度鐵負(fù)荷時(shí)不宜使用大劑量維生素 C，一般每天口服100～200mg。在停用DFO期間也不應(yīng)堅(jiān)持服維生素 C。長期使用DFO一般無明顯的毒副作用，注射局部反應(yīng)、皮疹、疼痛，無需停藥。但鐵負(fù)荷輕者使用大劑量DFO可出現(xiàn)白內(nèi)障、聽力喪失、長骨生長障礙等，應(yīng)引起臨床重視。
近十年來，國外一系列新型口服鐵螯合劑如defefipone(L1)、多價(jià)陰離子胺(the poly anionicanine，HBED)，多價(jià)氮替代物(the substituted poly aza compounox TR coll)、PIH等相繼問世，在動物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)長期服用能有效地降低機(jī)體鐵負(fù)荷，但只有L1試用于人體。 通過高量輸血與除鐵治療可維持患者正常生長發(fā)育及達(dá)到正常人的生活質(zhì)量及壽命，但必須終身承受沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可能的輸血相關(guān)合并癥及心理負(fù)擔(dān)。
4.異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT) 目前能根治重型β地貧的方法，包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血干細(xì)胞移植(PBSCT)和宮內(nèi)造血干細(xì)胞移植(IUSCT)。如有 HLA 相配的造血干細(xì)胞供者;應(yīng)作為治療重型β地貧的首選方法。迄今，全世界已成功開展HSCT 1200例，其中BMT達(dá)1000余例，PBSCT 10例，UCBT約30例，IUSCT 2例。目前IUSCT成功所需單個(gè)有核細(xì)胞數(shù)、移植的最佳胎齡、植入后的狀態(tài)等尚需進(jìn)一步深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，重型地貧的HSCT有其自身的特點(diǎn)。
A)受體的選擇：移植前病者應(yīng)做危險(xiǎn)因素評分：去鐵胺應(yīng)用史（“0”分為規(guī)則使用，即經(jīng)1次規(guī)則輸血后18個(gè)月開始，每周至少5天，皮下輸注持續(xù)8～10h?！?”分為不規(guī)則使用，未達(dá)上述任一標(biāo)準(zhǔn)）、肝大（“0”分為肝活檢無纖維化?！?”分為纖維化）。將其分為3類：Ⅰ類（0分），Ⅱ類（1～2分），Ⅲ類（3分）。 BMT效果順序?yàn)棰?gt;Ⅱ>Ⅲ類;無病存活率分別為85%、80%、53%，纖維化及鐵負(fù)荷是重要危險(xiǎn)因素。
B)供體選擇： 血緣相關(guān)HLA全相合的供體：同胞HLA相合供體BMT可治愈80%的重型β地貧，但僅25%～30%患者可找到HLA相合的家系成員供體。 血緣相關(guān)HLA不全相合(包括同胞、雙親)或單倍體相合供體：生存率及無病生存率分別為58%和26%，排斥率41%，總病死率44%。因此，找不到HLA相合供體，且無法接受輸血及去鐵治療者，才考慮進(jìn)行此類移植。 非血緣相關(guān)(UD)供體：Dihi報(bào)道3例地貧UD-BMT：1例植活，1例回復(fù)地貧狀態(tài)，1例死于移植物抗宿主病(GVHD);Miano報(bào)告8例，4例成功，3例排斥，1例死亡。發(fā)生排斥是此類移植面臨的主要問題。IUSCT近年已有成功報(bào)道。1996年Touraine等用胎肝造血干細(xì)胞宮內(nèi)移植治療2例宮內(nèi)確診為地貧胎兒，1例死亡，1例生下無病生存已達(dá)4年久。但Monni等用父親骨髓CD34細(xì)胞經(jīng)胎兒腹腔注射治療1例胎齡為10周的重型B地貧胎兒未獲成功。
5.基因治療
從分子水平上糾正致病基因的表達(dá)，即基因治療。應(yīng)用化學(xué)藥物可增加 γ基因表達(dá)或減少α基因表達(dá)，以改善β地貧的狀，已用于臨床的藥物有經(jīng)基脲、5 -氮雜胞苷(5～AZC)、阿糖胞苷、馬利蘭、異煙肼等。中間型效果明顯，重癥者一般用藥初期效果明顯，隨治療時(shí)間延長，效果漸差。人們正對這種藥物調(diào)控基因的機(jī)制深入研究，從而加深對珠蛋白基因表達(dá)的遺傳調(diào)控的認(rèn)識。
其途徑有以下兩點(diǎn)：
A）將正常的β珠蛋白的基因?qū)牖颊叩脑煅杉?xì)胞，以糾正β地貧的遺傳缺陷。需解決：轉(zhuǎn)移的外源珠蛋白基因能在細(xì)胞和整體達(dá)到高度表達(dá)；必須分離、純化獲得用于基因傳導(dǎo)的人類造血干細(xì)胞；α基因與β基因之間表達(dá)協(xié)同一致性。此外，轉(zhuǎn)導(dǎo)的外源性基因必須隨珠蛋白基因系統(tǒng)在個(gè)體發(fā)育過程中適時(shí)表達(dá)仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段。
B）采用某些藥物調(diào)節(jié)珠蛋白基因的表達(dá)：采用某些藥物調(diào)節(jié)珠蛋白基因的表達(dá)以平衡α、β珠蛋白的肽鏈水平。目前臨床應(yīng)用以調(diào)節(jié)珠蛋白基因表達(dá)的藥物有白消安(馬利蘭)，羥基脲，丁酸鹽，阿糖胞苷(Ara-C)，紅細(xì)胞生成素(Epo)和異煙肼(雷米封)等。其中羥基脲(Hu)應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究較多。羥基脲(Hu)是一種低毒和可有效增加γ珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈合成，從而導(dǎo)致血液學(xué)和臨床癥狀明顯改善，羥基脲(Hu)治療的劑量及方法：5天療法：50mg/(kg.d)×5天為1個(gè)療程。10～30mg/(kg.d)，連用3周為1個(gè)療程，或25～50mg/(kg.d)×5～7天為1個(gè)療程。有學(xué)者采用15～20mg/(kg.d)連續(xù)用藥方法。主要對某些β地貧基因缺陷類型有效：28/654-2或-28/41-42雙重雜合子，β-28純合子。IVS-2-654 C→T突變中間型β-地貧。HbE/β-28雙重雜合子。5～7天顯效，Hb上升水平20～45g/L。
【預(yù)后】
β-地中海貧血重型并發(fā)癥常是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因，如不治療，多于5歲前死亡。中間型和輕型地中海貧血正確處理可長期存活。
小兒β地中海貧血的護(hù)理
【預(yù)防】
預(yù)防在本病中起重要作用?；榍?a href="/w/%E5%9C%B0%E4%B8%AD%E6%B5%B7%E8%B4%AB%E8%A1%80" title="地中海貧血">地中海貧血篩查，避免輕型地中海貧血患者聯(lián)婚，可明顯降低重型/中間型地貧患者出生的機(jī)會。推廣產(chǎn)前診斷技術(shù)，對父母雙方或一方地貧基因攜帶者，孕4個(gè)月時(shí)，采集胎兒絨毛、羊水細(xì)胞或臍血，獲得基因組DNA以聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)對高危胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷，重型/中間型患兒應(yīng)終止妊娠。
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