代文
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通用名稱
商品名稱
代文? Diovan
英文名稱
Valsartan Capsules
成份
本品主要成分及其化學(xué)名稱為：纈沙坦，其化學(xué)名為（S）-N-戊四唑-5）-二苯-4]甲基｝-纈氨酸。
其結(jié)構(gòu)式為：
分子式：C24H29N5O3
分子量：435.5
主要成份相關(guān)鏈接： 纈沙坦
性狀
80mg膠囊為淺灰色帽、肉色不透明膠囊殼，內(nèi)容物為白色粉末。
160mg膠囊為深灰色帽、肉色不透明膠囊殼，內(nèi)容物為白色粉末?！ ?/p>
適應(yīng)癥
治療輕、中度原發(fā)性高血壓?！ ?/p>
規(guī)格
80mg/粒：7粒/盒，14粒/盒，28粒/盒；
160mg粒：7粒/盒，14粒/盒，28粒/盒?！ ?/p>
用法用量
推薦劑量，代文80mg，每天一次。劑量與種族，年齡、性別無(wú)關(guān)?？梢栽谶M(jìn)餐時(shí)或空腹服用（見(jiàn)吸收）。建議每天同一時(shí)間用藥（如早晨）。
用藥2周內(nèi)達(dá)確切降壓效果，4周后達(dá)最大療效。降壓效果不滿意時(shí)，每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。
腎功能不全（嚴(yán)重腎衰見(jiàn)禁忌）及非膽管源性。無(wú)淤膽的肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。
代文可以與其他抗高血壓藥特聯(lián)合應(yīng)用?！ ?/p>
不良反應(yīng)
包括2316名患者的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，全面比較了代文和安慰劑的副作用。
下表顯示了10個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生情況，患者服用纈沙坦10-320mg/日最多為12周。2316名患者中1281人，660人分別服用80mg、160mg，所見(jiàn)的不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量及用藥時(shí)間無(wú)關(guān)，因此，將各種劑量下發(fā)生的不良反應(yīng)合并統(tǒng)計(jì)。不良反應(yīng)的發(fā)生率與性別、年齡、種族無(wú)關(guān)。所有發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)均列于下表中（無(wú)論是否與所研究的藥物有關(guān)）。
代文(n=2316)% 安慰劑(n=888)%
頭痛 9.8 13.5
頭暈 3.6 3.5
病毒感染 3.1 1.9
上呼吸道感染 2.5 2.4
咳嗽 2.3 1.5
腹瀉 2.1 1.8
疲勞 2.1 1.2
鼻炎 2.0 2.3
竇炎 1.9 1.6
背痛 1.6 1.4
腹痛 1.6 1.0
惡心 1.5 2.0
咽炎 1.2 0.7
關(guān)節(jié)痛 1.0 1.0
其他發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)有：水腫、無(wú)力、失眠、皮疹、性欲降低。這些不良反應(yīng)是否與纈沙坦治療有因果關(guān)系尚不知曉。
產(chǎn)品投入市場(chǎng)后，曾出現(xiàn)一些罕見(jiàn)的報(bào)道，包括：血管神經(jīng)性水腫、皮疹、瘙癢及其他超敏反應(yīng)如血清病，血管炎等過(guò)敏性反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果
罕見(jiàn)情況下，纈沙坦引起血紅蛋白和血球壓積降低。臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦治療組血紅蛋白和血球壓積明顯降低（＞20%）的分別占0.8%和0.4%安慰劑組占0.1%。
臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少見(jiàn)于1.9%纈沙坦治療患者、1.6%ACEI治療患者。纈沙坦組血清肌酐、血鉀、總膽紅素顯著升高者分別為0.8%、4.4%、6%，ACEI組分別為1.6%、6.4%、12.9%。
偶見(jiàn)肝功能指標(biāo)升高。
對(duì)原發(fā)性高血壓患者接受纈沙坦治療來(lái)說(shuō)，不需要監(jiān)測(cè)特殊實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。
【禁忌】
對(duì)任何成分過(guò)敏者
妊娠（見(jiàn)妊娠和哺乳）
對(duì)嚴(yán)重腎功能衰竭（肌苷清除率＜10ml/mim)患者尚無(wú)應(yīng)用代文的經(jīng)驗(yàn)?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
低鈉和/或血容量不足
極少數(shù)情況下，嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應(yīng)用利尿劑），代文治療開(kāi)始時(shí)，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。應(yīng)該在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，或?qū)⒗騽p量。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者平臥，必要時(shí)靜脈輸注生理鹽水。血壓穩(wěn)定后恢復(fù)代文治療。
12例因單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者服用代文4天，沒(méi)有引起腎血流動(dòng)力學(xué)、肌酐、尿素氮（BUN）明顯變化。由于其他作用于RAAS的藥物可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議進(jìn)行監(jiān)測(cè)確保安全。
腎功能不全
腎功能不全患者需要調(diào)整劑量。
肝功能不全
肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。
輕至中度肝功能不全患者纈沙坦劑量不應(yīng)超過(guò)80mg/日。
纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。對(duì)這類患者使用纈沙坦應(yīng)特別小心。
與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛，操作機(jī)器時(shí)應(yīng)小心。
孕婦及哺乳期婦女用藥
早期（妊娠頭3個(gè)月）：妊娠種類B；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明對(duì)胎兒沒(méi)有危害。
中期和晚期（妊娠第2，第3個(gè)3個(gè)月）：妊娠種類D；有證據(jù)表明對(duì)人類胎兒有危險(xiǎn)，但相對(duì)母親獲得的治療益處而言，利大于弊。
鑒于血管緊張素11拮抗劑的作用機(jī)制不能排除對(duì)胎兒的危害。
妊娠中，晚期應(yīng)用直接作用于RAAS的藥物，可以導(dǎo)致胎兒傷害或死亡。胎兒從妊娠中期開(kāi)始出現(xiàn)腎灌注，后者依賴于RAAS系統(tǒng)的發(fā)育，因此妊娠中晚期應(yīng)用代文，風(fēng)險(xiǎn)增高。
與其他直接作用于RAAS的藥物相似，代文不宜用于妊娠期，如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡早終止。
所有在宮內(nèi)與藥物接觸過(guò)的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量防止高血鉀、監(jiān)測(cè)血壓。必要時(shí)采用適當(dāng)治療措施（如再水化），清除藥物
纈沙坦可以從兔的乳汁排出，目前沿?zé)o對(duì)哺乳期女性的研究，因此代文不宜用于哺乳期。
兒童用藥
代文用于兒童的有效性和安全性尚無(wú)相關(guān)研究。尚無(wú)兒童和藥的經(jīng)驗(yàn)。
老年用藥
盡管服用纈沙坦后，對(duì)老年人的全身性影響多于年輕人，但并無(wú)任何臨床意義?！ ?/p>
藥物相互作用
臨床沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用。已對(duì)以下藥物進(jìn)行了研究。西米替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、雙氫克尿噻、氨氯地平和格列本脲。
由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過(guò)代謝，臨床沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥物在誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)方面與之發(fā)生相互影響。
雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合，但是體外實(shí)驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結(jié)合藥物（如雙氯芬酸、呋塞米、華法令）發(fā)生相互影響。
與保鉀利尿劑（如螺內(nèi)脂、氨苯喋啶、阿米洛利）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，補(bǔ)鉀或使用含鉀制劑可導(dǎo)致血鉀濃度升高。因此，聯(lián)合用藥需要格外注意。
藥物過(guò)量
雖然代文過(guò)量尚無(wú)經(jīng)驗(yàn)，但其主要癥狀可能是明顯低血壓。若服藥時(shí)間不長(zhǎng)，應(yīng)該催吐治療，否則常規(guī)治療給予生理鹽水靜脈輸注。
藥理毒理
作用機(jī)制
腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活劑是血管緊張II，是由血管緊張I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）作用下形成的。血管緊張素II與種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合。它有很多生理作用，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素II是一種強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，可發(fā)揮直接的升壓效應(yīng)，還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素（AT）II受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，AT1受體亞型對(duì)血管緊張素II的已知作用產(chǎn)生反應(yīng)，AT2受體亞型與心血管作用無(wú)關(guān)，纈沙坦對(duì)AT1受體沒(méi)有任何部分激動(dòng)劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT2受體強(qiáng)20000倍。
ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，并降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑一纈沙坦對(duì)ACE沒(méi)有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，所以不會(huì)引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗(yàn)證實(shí)纈沙坦組干咳的發(fā)生率（2.6%）顯著低于ACE抑制劑組（7.9%）（P＜0.05）。在一項(xiàng)對(duì)曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組，利尿劑組、ACEI組分別有19.5%、19.0%、68.5%患者出現(xiàn)咳嗽（P＜0.05）。纈沙坦對(duì)其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無(wú)影響。
藥效
纈沙坦降低升高的血壓，同時(shí)不影響心率。
對(duì)大多數(shù)患者，單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4-6小時(shí)達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上。治療2-4周后達(dá)最大降壓療效，并在長(zhǎng)期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進(jìn)一步增強(qiáng)降壓效果。
突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。
纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
纈沙坦口服吸收很快，其吸收量差異很大，平均絕對(duì)生物利用度為23%（23±7），在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。每天服用一次時(shí)，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。
進(jìn)餐時(shí)服用纈沙坦，使AUC減少48%，血藥濃度峰值（Cmax）減少59%。無(wú)論是否進(jìn)餐時(shí)服用，8小時(shí)后的血藥濃度相似。AUC或Cmax減少對(duì)臨床療效無(wú)明顯影響，代文可以進(jìn)餐時(shí)或空腹服用。
分布
纈沙坦絕大部分（94-97%）與血清蛋白結(jié)合（主要是白蛋白），1周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)頒容積約為17升，與肝血流量（30升/小時(shí)）相比，血漿清除速度相對(duì)較慢（大約2升/小時(shí)）。
清除
纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝（α相半衰期＜1小時(shí)，終末半衰期約9小時(shí)）。
纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。
特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)
老年人
與青年志愿者相比，一些老年人（＞65歲）纈沙坦全身組織濃度稍增高，但無(wú)臨床意義。
腎功能不全患者
由于纈沙坦僅有30%從腎排泄，腎功能與纈沙坦組織濃度間無(wú)明確相關(guān)性。因此，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量（對(duì)嚴(yán)重腎衰、見(jiàn)禁忌）。尚未見(jiàn)關(guān)于透析患者的研究，但鑒于纈沙坦與血清蛋白高度結(jié)合，不大可能經(jīng)透析清除。
肝功能不全患者
大約70%的纈沙坦以原型經(jīng)膽汁排泄，纈沙坦不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，因此，纈沙坦全身組織濃度與肝功能不全無(wú)關(guān)。對(duì)非膽管源性，無(wú)淤膽的肝功能不全患者，不必調(diào)整劑量。膽汁性肝硬變或膽道梗阻患者，纈沙坦的AUC增加約1倍（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
【貯藏】
應(yīng)保存于30℃以下的干燥處
【有效期】
3年
【批準(zhǔn)文號(hào)】
80mg：國(guó)藥準(zhǔn)字J20020003號(hào)
160mg：國(guó)藥準(zhǔn)字J20020004號(hào)
【進(jìn)口許可證號(hào)】
80mg：BX20010476
160mg：H20020532
【生產(chǎn)企業(yè)】
Novartis Pharma Stein AG【企業(yè)名稱】 Novartis Pharma Stein AG
【地址】 Schaffhauserstrasse 4332 Stein，Switzerland
【省份/國(guó)家】 瑞士
【辦事處】 上海市外高橋保稅區(qū)華申路27號(hào)B1幢27樓
【包裝企業(yè)】
北京諾華制藥有限公司【企業(yè)名稱】 北京諾華制藥有限公司
Beijing Novartis Pharma Ltd
【地址】 中國(guó)北京昌平區(qū)永安路31號(hào)
【郵編】 102200
【省份/國(guó)家】 北京市
【電話】 010一65058833
【傳真】 010一65057311
【主頁(yè)】 www .pharma-novartis.com.cn
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