生物制品
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生物制品(biological products)，用基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程等生物學(xué)技術(shù)制成的免疫制劑或有生物活性的制劑?？捎糜诩膊〉念A(yù)防、診斷和治療。
生物制品不同于一般醫(yī)用藥品，它是通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫物質(zhì)（如抗體）才發(fā)揮其功效，在人體內(nèi)出現(xiàn)體液免疫、細(xì)胞免疫或細(xì)胞介導(dǎo)免疫。通過基因工程技術(shù)改造的大腸桿菌可產(chǎn)生某種病毒的抗原，酵母菌可經(jīng)過基因重組而產(chǎn)生乙型肝炎表面抗原，重組痘苗病毒也可產(chǎn)生乙型肝炎表面抗原。細(xì)胞工程雜交瘤技術(shù)問世，雜交瘤細(xì)胞可以分泌抗體，所以抗體不一定要免疫動(dòng)物的血清等。這樣就打破了生物制品的傳統(tǒng)概念，而是菌苗不一定要用細(xì)菌，疫苗不一定要用病毒，血清的產(chǎn)品不一定要用血液。
中國生物制品事業(yè)基本可滿足控制傳染病流行的需要，但仍落后于某些發(fā)達(dá)國家。生物制品分人用生物制品和獸用生物制品，本條目只介紹人用生物制品。
目錄 |
概述
在10世紀(jì)時(shí)，中國發(fā)明了種痘術(shù)，用人痘接種法預(yù)防天花，這是人工自動(dòng)免疫預(yù)防傳染病的創(chuàng)始。種痘不僅減輕了病情，還減少了死亡。17世紀(jì)時(shí)，俄國人來中國學(xué)習(xí)種痘，隨后傳到土耳其、英國、日本、朝鮮、東南亞各國，后又傳入美洲、非洲。1796年英國人E.詹納發(fā)明接種牛痘苗方法預(yù)防天花，他用弱毒病毒(牛痘)給人接種，預(yù)防強(qiáng)毒病毒（天花）感染，使人不得天花。此法安全有效，很快推廣到世界各地。牛痘苗可算作第一種安全有效的生物制品。微生物學(xué)和化學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了生物制品的研究與制作。19世紀(jì)中期，“免疫”概念已基本形成。1885年法國人L.巴斯德發(fā)明狂犬病疫苗，用人工方法減弱病毒的致病毒力，做成疫苗，被狂犬咬傷的人及時(shí)注射疫苗后，可避免發(fā)生狂犬病。巴斯德用同樣方法制成雞霍亂活疫苗、炭疽活疫苗，將過去以毒攻毒的辦法改為以弱制強(qiáng)。D.E.沙門、H.O.史密斯等人研究加熱滅活疫苗，先后研制成功傷寒、霍亂等滅活疫苗。19世紀(jì)末日本人北里柴三郎和德國人E.(A.)貝林用化學(xué)法處理白喉和破傷風(fēng)毒素，使其在處理后失去了致病力，接種動(dòng)物后的血清中和相應(yīng)的毒素，這種血清稱為抗毒素，這種脫毒的毒素稱為類毒素。R.科赫制成結(jié)核菌素，用來檢查人體是否有結(jié)核菌感染?？乖?a href="/index.php?title=%E6%8A%97%E4%BD%93%E5%8F%8D%E5%BA%94&action=edit&redlink=1" class="new" title="抗體反應(yīng)（尚未撰寫）" rel="nofollow">抗體反應(yīng)概念的出現(xiàn)，有助于臨床診斷。這些為微生物學(xué)和免疫學(xué)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，繼續(xù)發(fā)展出各種生物制品，在預(yù)防疾病方面越發(fā)顯得重要，是控制和消滅傳染病不可缺少的手段之一。
中國的生物制品事業(yè)始于20世紀(jì)初。1919年成立了中央防疫處，這是中國第一所生物制品研究所，規(guī)模很小，只有牛痘苗和狂犬病疫苗，幾種死菌疫苗、類毒素和血清都是粗制品。中華人民共和國成立后，先后在北京、上海、武漢、成都、長春和蘭州成立了生物制品研究所，建立了中央（現(xiàn)為中國）生物制品檢定所，它執(zhí)行國家對(duì)生物制品質(zhì)量控制、監(jiān)督，發(fā)放菌毒種和標(biāo)準(zhǔn)品。后來，在昆明設(shè)立中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，生產(chǎn)研究脊髓灰質(zhì)炎疫苗。生物制品現(xiàn)已有龐大的生產(chǎn)研究隊(duì)伍，成為免疫學(xué)應(yīng)用研究和計(jì)劃免疫科學(xué)技術(shù)指導(dǎo)中心。湯飛凡1957年發(fā)現(xiàn)沙眼病原體，他對(duì)中國生物制品事業(yè)有很大貢獻(xiàn)。
在控制和消滅傳染病方面，接種預(yù)防生物制品效果顯著，在公共衛(wèi)生措施方面收益最佳，這不僅是一個(gè)國家或地區(qū)，而且是世界性的措施。世界衛(wèi)生組織(WHO)1966年發(fā)表宣言，提出10年內(nèi)全球消滅天花，1980年正式宣布天花在地球上被消滅。1978年 WHO又作出擴(kuò)大免疫規(guī)劃(EPI)，目的是對(duì)全球兒童實(shí)施免疫。EPI是用四種疫苗預(yù)防六種疾病，即卡介苗預(yù)防結(jié)核病；麻疹活疫苗預(yù)防麻疹；脊髓灰質(zhì)炎疫苗預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎；百白破三聯(lián)預(yù)防百日咳、白喉和破傷風(fēng)，有計(jì)劃地從兒童開始，使世界兒童都得到免疫。1981年，中國響應(yīng)WHO的號(hào)召，實(shí)行計(jì)劃免疫，按要求用國產(chǎn)四種疫苗預(yù)防六種疾病。1988年以省為單位達(dá)到了85％的疫苗接種覆蓋率。1990年以縣為單位，兒童達(dá)到85％的接種覆蓋率。診斷制劑品種的增多和方法的改進(jìn)，促進(jìn)了試驗(yàn)診斷水平的提高；現(xiàn)已應(yīng)用到血清流行病學(xué)以及疾病的監(jiān)測。中國生產(chǎn)血液制劑已有30多年的歷史，品種在逐年增加。
隨著微生物學(xué)、免疫學(xué)和分子生物及其他學(xué)科的發(fā)展，生物制品已改變了傳統(tǒng)概念。對(duì)微生物結(jié)構(gòu)、生長繁殖、傳染基因等，也從分子水平去分析，現(xiàn)已能識(shí)別蛋白質(zhì)中的抗原決定簇，并可分離提取，進(jìn)而可人工合成多肽疫苗。對(duì)微生物的遺傳基因已有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，可以用人工方法進(jìn)行基因重組，將所需抗原基因重組到無害而易于培養(yǎng)的微生物中，改造其遺傳特征，在培養(yǎng)過程中產(chǎn)生所需的抗原，這就是所謂基因工程，由此可研制一些新的疫苗。70年代后期，雜交瘤技術(shù)興起，用傳代的瘤細(xì)胞與可以產(chǎn)生抗體的脾細(xì)胞雜交，可以得到一種既可傳代又可分泌抗體的雜交瘤細(xì)胞，所產(chǎn)生的抗體稱為單克隆抗體，這一技術(shù)屬于細(xì)胞工程。這些單克隆抗體可廣泛應(yīng)用于診斷試劑，有的也可用于治療?？茖W(xué)的突飛猛進(jìn)，使生物制品不再單純限于預(yù)防、治療和診斷傳染病，而擴(kuò)展到非傳染病領(lǐng)域，如心血管疾病、腫瘤等，甚至突破了免疫制品的范疇。中國生物制品界首先提出生物制品學(xué)的概念，而有的國家則稱之為疫苗學(xué)。
分類
根據(jù)生物制品的用途可分為預(yù)防用生物制品、治療用生物制品和診斷用生物制品三大類。
預(yù)防用生物制品
均用于傳染病的預(yù)防。包括疫苗、類毒素和γ -球蛋白三類。
疫苗是由細(xì)菌或病毒加工制成的。過去中國生物制品界和衛(wèi)生防疫界習(xí)慣將細(xì)菌制備的稱作菌苗，病毒制備的稱作疫苗，有的國家將二者都稱作疫苗。類毒素也可稱作疫苗。疫苗分滅活疫苗和活疫苗。①滅活疫苗。制備過程是先從病人分離得到致病的病原細(xì)菌或病毒，經(jīng)過選擇，將細(xì)菌放在人工培養(yǎng)基上培養(yǎng)，收獲大量細(xì)菌，再用物理或化學(xué)法將其滅活（殺死），可除掉其致病性而保留其抗原性（免疫原理）；病毒只能在活體上培養(yǎng)，如動(dòng)物、雞胚或細(xì)胞培養(yǎng)中復(fù)制增殖，從這些培養(yǎng)物中收獲病毒，滅活后制成疫苗。②活疫苗。指人工選育的減毒或自然無毒的細(xì)菌或病毒，具有免疫原性而不致病，經(jīng)大量培養(yǎng)收獲病毒或細(xì)菌制成?；钜呙缬昧啃?，只需接種一次，便可在體內(nèi)增殖而達(dá)到免疫功效，而滅活疫苗用量大，并且需接種2～3次方能達(dá)到免疫功效。二者各有優(yōu)缺點(diǎn)?，F(xiàn)在，疫苗可通過基因重組技術(shù)來制備，主要用于尚不能用人工培養(yǎng)的細(xì)菌或病毒。
一些細(xì)菌在培養(yǎng)過程中產(chǎn)生的毒性物質(zhì)稱為外毒素，外毒素經(jīng)化學(xué)法處理后，失去毒力作用，而保留抗原性，這種類似毒素而無毒力作用的稱為類毒素，如破傷風(fēng)類毒素。接種人體可產(chǎn)生相應(yīng)抗體，保持不患相應(yīng)疾病。
γ-球蛋白是血液成分之一，含有各種抗體。人在一生中不免要患一些疾病，病愈后血液中即存在相應(yīng)抗體，胎盤血也是一樣。有些傳染病在沒有特異疫苗時(shí)，可用γ－球蛋白作為預(yù)防制劑?，F(xiàn)今給獻(xiàn)血人員接種某些疫苗或類毒素，從而產(chǎn)生高效價(jià)抗體，用其制備的γ-球蛋白稱特異γ-球蛋白，如破傷風(fēng)、狂犬病、乙型肝炎特異γ-球蛋白。有人認(rèn)為γ-球蛋白是“補(bǔ)品”而當(dāng)作保健品用，這是不對(duì)的。
治療用生物制品
包括各種血液制劑、免疫制劑如干擾素。按治療作用機(jī)理可分為特異的（如抗毒素和γ-球蛋白）和非特異的（如干擾素和人白蛋白等）。臨床醫(yī)生將抗毒素及γ-球蛋白作常規(guī)治療用藥品，實(shí)際上也起預(yù)防作用。血液制劑在治療用生物制品中占非常大的比例。中國生產(chǎn)和正在研制的血液制劑已有50余種。有些單克隆抗體已用于治療。血液中某些含量少的組分整合到微生物基因中，可大量生產(chǎn)，如Ⅷ因子。主要的預(yù)防和治療用生物制品見表。
診斷用生物制品
大都用于檢測相應(yīng)抗原、抗體或機(jī)體免疫狀態(tài)，屬于免疫學(xué)方法診斷。隨著免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，診斷用生物制品的種類不斷增多，不僅用于傳染病，也用于其他疾病。主要包括兩類：①診斷血清，包括細(xì)菌類、病毒立克次氏體類、抗毒素類、腫瘤類、激素類、血型及 HLA、免疫球蛋白診斷血清、轉(zhuǎn)鐵蛋白、紅細(xì)胞溶血素、生化制劑等。②診斷抗原，包括細(xì)菌類、病毒立克次氏體類、毒素類、梅毒診斷抗原、鼠疫噬菌體等。此外還有紅細(xì)胞類、熒光抗體、酶聯(lián)免疫的酶標(biāo)記制劑、放射性核標(biāo)記的放射免疫制劑、妊娠診斷制劑（激素類）、診斷用單克隆抗體。
應(yīng)用
分預(yù)防、治療和診斷三個(gè)方面。
預(yù)防
疫苗（包括類毒素）的發(fā)明是為了預(yù)防傳染病。大多數(shù)烈性傳染病已有疫苗，根據(jù)各種傳染病的性質(zhì)特點(diǎn)、傳染源、傳播方式，用于預(yù)防的疫苗有以下幾種：
①消滅傳染病的疫苗。有些人類傳染病病原體沒有中間寄主，有可能用疫苗高度免疫人群，使病原體不能在人群中傳播并最終被消滅，如天花已被消滅。麻疹、脊髓灰質(zhì)炎用疫苗高度免疫后，有可能被徹底消滅。
②保護(hù)群體的疫苗。如中國的乙型腦炎疫苗、乙型肝炎疫苗、流感桿菌多糖疫苗、流腦多糖疫苗、卡介苗等。例如，以昆蟲為中間寄主的傳染病，往往難以消滅其傳染源，但當(dāng)群體達(dá)到一定免疫水平，即易感人群接種疫苗覆蓋率達(dá)到85％以上時(shí)，就能控制其流行。盡管人群中有少數(shù)人沒有接種疫苗，但由于群體具備足夠的免疫能力，阻斷了傳染源，這些人也可受到保護(hù)。
③全球性而局部流行或地區(qū)性傳染病用疫苗。對(duì)傷寒、霍亂、鼠疫、森林腦炎、黃熱病、斑疹傷寒等疾病，在人群中疫苗免疫有針對(duì)性，如疫區(qū)人群、常發(fā)病地區(qū)易感部分人群進(jìn)行普遍接種疫苗。
④保護(hù)個(gè)體的疫苗。有些疾病只侵襲某種類型的人，或某些人感染了某種疾病后，具有很大的危險(xiǎn)性，如流行性感冒對(duì)老年體弱的人，水痘病毒對(duì)病房體弱兒童。這類疫苗有多價(jià)滅活流感疫苗、水痘疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、鏈球菌疫苗等。
⑤控制先天性疾病的疫苗。如風(fēng)疹活疫苗。風(fēng)疹病毒對(duì)受感者本身沒有多大危害，但若孕婦感染，可侵犯子宮內(nèi)發(fā)育的胎兒，造成新生兒先天性畸形。
⑥有接觸某些傳染病危險(xiǎn)的人用疫苗。如接觸狂犬病后或去疫區(qū)應(yīng)接種這種疫苗。中國無黃熱病，但去非洲、南美洲的人員必須接種黃熱病疫苗。疫苗類制劑都含有抗原，接種人體后，刺激體內(nèi)免疫系統(tǒng)細(xì)胞，產(chǎn)生體液免疫或細(xì)胞免疫，以防止相應(yīng)病原體的感染，這種免疫稱作自動(dòng)免疫。γ－球蛋白（包括一些抗毒素）是起預(yù)防作用的抗體，給人注射后可不感染相應(yīng)疾病，這種免疫稱作被動(dòng)免疫。由于體內(nèi)的新陳代謝，所注入的抗體半衰期很短，1～2周即消失，但其優(yōu)點(diǎn)在于生效快。各種疫苗的使用大多有一定對(duì)象，不同疫苗有不同的接種途徑。接種方法有肌肉、皮下、皮內(nèi)、皮上劃痕；口服有糖丸、膠囊或液體；氣霧法分氣溶膠法（如腮腺炎活疫苗）、噴鼻法（如流感疫苗）。一般來說，濃度較大的疫苗宜采用肌肉或深部皮下注射，如果注射皮下淺層，往往局部出現(xiàn)硬塊或無菌化膿。皮上劃痕疫苗不可注射。皮內(nèi)注射疫苗用量少，但有的可能反應(yīng)較強(qiáng)，有的免疫持久性差。口服疫苗方法簡便，較為理想。常規(guī)用的只有脊髓灰質(zhì)炎活疫苗和口服卡介苗，正在研制的有口服傷寒疫苗、口服痢疾和霍亂疫苗等。
治療
用于治療的生物制品包括各種血液制劑、抗毒素和其他免疫制劑。按其作用機(jī)理可分為特異性免疫治療和非特異性治療。前者如各種抗毒素和特異的丙種球蛋白；后者如干擾素、轉(zhuǎn)移因子、白蛋白等。血液制劑是指健康人或胎盤血液經(jīng)分離提純后制成的多種有效的血液成分，每種成分都有其獨(dú)特生理性能。對(duì)病人來說，除大量失血者外，絕大多數(shù)人只需要某一種或幾種成分，如甲型血友病人只缺Ⅷ因子，補(bǔ)充Ⅷ因子即可滿足需要，這樣既節(jié)省血液，又可提高療效。血漿可代替全血功能，白蛋白可代替血漿。γ-球蛋白除用于防治某些傳染病外，還可用于治療γ-球蛋白缺乏癥。干擾素有廣譜抗病毒、抗腫瘤生長、調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)等多種物質(zhì)活性，是免疫反應(yīng)介質(zhì)之一。轉(zhuǎn)移因子是細(xì)胞免疫中的重要介質(zhì)，能激活細(xì)胞免疫反應(yīng)，凡細(xì)胞免疫低下引起的疾病均可采用。轉(zhuǎn)移因子還可抗感染（增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能），可用于治療惡性腫瘤和自身免疫病。
診斷
用于診斷的生物制品可分以下幾類：①體內(nèi)試驗(yàn)診斷制劑類。常用的有布魯斯氏菌素、結(jié)核菌素和錫克試驗(yàn)毒素（白喉）三種，皮內(nèi)注射0.1ml，觀察反應(yīng)，判斷是否患過相應(yīng)疾病或免疫接種成功否。②一般傳染病的診斷制劑類。包括各種診斷菌液、病毒液和診斷血清。③診斷腫瘤用制劑。如甲胎蛋白血清、癌胚抗原診斷試劑盒等。④測定免疫水平的診斷制劑。測定人體內(nèi)所含的五種免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、IgD、IgE)，以Ig單價(jià)診斷血清與患者血清作定量測定，用于疾病診斷、治療以及機(jī)體免疫功能的測定，亦是臨床診斷某些疾病的重要指標(biāo)。⑤激素用診斷制劑。如妊娠診斷制劑。
不良反應(yīng)
使用生物制品后可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，這與制品的菌種毒種、型別、抗原濃度、所用培養(yǎng)基、滅活或減毒過程、佐劑、保護(hù)劑、受者個(gè)體差異、年齡、性別、接種史、傳染病史、被動(dòng)獲得抗體等因素有關(guān)。接種疫苗和類毒素常見的反應(yīng)，如細(xì)菌內(nèi)毒素引起的毒性反應(yīng)，所有細(xì)菌制劑都可引起發(fā)燒和局部的腫、痛、熱的炎癥反應(yīng)，一般在接種后48小時(shí)內(nèi)發(fā)生。精制類毒素和病毒類疫苗，一般反應(yīng)比較輕微?；钜呙珙惤臃N后實(shí)際上產(chǎn)生一次輕度感染過程，在活菌或病毒增殖到引起發(fā)燒或其他反應(yīng)之前，常有幾天或長一些的潛伏期，這些感染反應(yīng)常伴有低熱，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大等。細(xì)菌多糖疫苗是提取有效抗原成分，去掉內(nèi)毒素，其反應(yīng)也較輕微。馬血清制備的抗毒素引起的主要不良反應(yīng)是血清病?，F(xiàn)今制品通過精制提純，反應(yīng)減少，人血液制劑克服了異性蛋白反應(yīng)。這些制品的反應(yīng)，有時(shí)伴有發(fā)熱、蕁麻疹、哮喘，少數(shù)偶而出現(xiàn)一過性血壓降低，過敏性休克和血管性水腫罕見，干擾素等治療免疫制劑，反應(yīng)情況類似疫苗類，反應(yīng)輕微。
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