氯吡格雷
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氯吡格雷是一種抗血小板藥物，主要用于冠心病的患者的治療和預(yù)防，該藥有進(jìn)口的（波立維）和國產(chǎn)的（泰嘉），價格相差懸殊。若沒有行PCI或CABG的患者，經(jīng)濟(jì)不許可，則可選用國產(chǎn)的便可，若曾經(jīng)有PCI活CABG，則進(jìn)口的較好，具體應(yīng)根據(jù)患者情況而定。
目錄 |
藥效學(xué)特性
氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。ATC分類為：BO1AC/04。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPlllb/llla復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集，但是還沒有分離出產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其它激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的壽命受到影響。而血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新有關(guān)。從第一天起，每天重復(fù)給氯吡格雷75mg，抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集，抑制作用在3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平維持中40%-60%,在治療中止后一般約在5天內(nèi)血小板聚集和出血時間逐漸回到基線?！ ?/p>
臨床試驗
氯吡格雷的臨床療效來自于CAPRIE臨床試驗。該試驗的入組病人有19，185個，為多個中心，多國家，隨機(jī)雙盲比較氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行臨床研究。
隨機(jī)入選的病人為：
1）有近期心肌梗死史（35天內(nèi)）
2）近期缺血性中風(fēng)史（7天-6個月內(nèi)），至少近一周內(nèi)仍有繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
3）確診外周動脈疾病（PAD）病人接受隨機(jī)治療1-3年，在心肌梗死組中，大多數(shù)患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。
與阿司匹林相比，氯吡格雷可顯著降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性中風(fēng)和其它血管疾病死亡）的發(fā)生率。其中，939件發(fā)生在氯吡格雷治療組，1020件發(fā)生在阿司匹林治療組（相對危險降低（RRR）8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.045）,相當(dāng)于每1000名病人接受2年治療，10[CI:0-20]名病人就可避免出現(xiàn)一次缺血性事件。氯吡格雷治療組和阿司匹林治療組的總體死亡率分別為5.8%和6.0%，沒有顯著性差異。根據(jù)心肌梗死，缺血性中風(fēng)和其它血管疾病死亡進(jìn)行分組分析，由于PAD（尤其是那些有心肌梗死史的病人）（RRR=23.7%;CI:8.9-36.2）入組的病人和由于嚴(yán)重缺血性中風(fēng)（與阿司匹林治療組相比沒有顯著性差異）（RRR=7.3%;CI-5.7-18.7）入組的病人受益最大（p=0.003）。由于近期心肌梗死而入選的病人，氯吡格雷治療組的有效率略低于阿司匹林治療組，但在統(tǒng)計學(xué)上無差異（RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7）。而且，根據(jù)年齡分組分析，氯吡格雷對75歲以下病人的治療作用好于75歲以上病人。由于CAPRIE臨床試驗并沒刻意設(shè)計來評價氯吡格雷對某組病人更有效，所以這種差異是否真實或是偶然還是不清楚?！ ?/p>
臨床前安全性研究
大鼠和狒狒臨床前最常見的反應(yīng)為肝臟發(fā)生變化。所服劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷后使用劑量的25倍，這些肝臟變化是由于藥品對肝臟代謝酶影響的結(jié)果。大鼠和狒狒服用高劑量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎、胃潰瘍和/或眩暈）
以每天大至77mg/kg劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。
經(jīng)過一系列體內(nèi)的體外試驗證實氯吡格雷無致突變效果。
氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼兒的發(fā)育。藥代動力學(xué)研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄，因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用?！ ?/p>
藥代動力學(xué)
多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速，母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時后低于定量限（0.00025mg/L）。根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計算，至少有50%的藥物被吸收。
氯吡格雷主要由肝臟代謝。血中主要代謝產(chǎn)物是羧酸鹽衍生物，其對血小板聚集也無影響，占血漿中藥物相關(guān)化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后，血藥濃度約在1小時后達(dá)峰（30mg/l）
氯吡格雷主要由一種藥物前體，通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再經(jīng)過水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細(xì)胞色素P450同功酶2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆的與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。但在血中未檢測到此種代謝物。
在氯吡格雷50-150mg范圍內(nèi)，主要代謝物藥代動力學(xué)為線性增長（血漿濃度與劑量成正比）。
在很廣的濃度范圍內(nèi)，氯吡格雷及其主要代謝物均可在體外與人體的血漿蛋白可逆性結(jié)合（分別為98%和94%）。
人體口服14C標(biāo)記的氯吡格雷以后，在5天內(nèi)約50%由尿液排出，約46%由糞便排出，一次和重復(fù)給藥后，血漿中主要代謝產(chǎn)物的消除半衰期為8小時。
每天重復(fù)服用波立維75mg后，嚴(yán)重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）和健康志愿者。盡管ADP誘導(dǎo)血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25%，但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。
健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh classA或B）病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學(xué)硬化病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學(xué)及藥代動力學(xué)進(jìn)行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg，進(jìn)行10天，藥物安全，受試者對藥物耐受良好。肝硬化病人單次服藥及穩(wěn)態(tài)氯吡格雷血藥濃度峰值高于健康志愿者幾倍。但肝硬化組和健康志愿者組間血中主要代謝物濃度，結(jié)ADP誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用和出血時間均相當(dāng)。
適應(yīng)癥及用法
可用于防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥。應(yīng)用于有過近期發(fā)生的中風(fēng)、心肌梗死或確診外周動脈疾病的患者，治療后可減少動脈粥樣硬化事件的發(fā)生（心肌梗死、中風(fēng)和血管性死亡）?！ ?/p>
用法用量
波立維的推薦劑量為每天 75mg，與或不與食物同服，對于老年患者不需調(diào)整劑量。
不良反應(yīng)
常見的不良反應(yīng)有皮疹（4%）、腹瀉（5%）、腹痛（6%）、消化不良（5%）、顱內(nèi)出血（0.4%）、消化道出血（2%），嚴(yán)重粒細(xì)胞減少（0.04%）。與阿司匹林相似。主要是大型臨床試驗（CAPRIE）中評價的結(jié)果。該研究中氯吡格雷的總體耐受性與ASA相當(dāng)，與年齡、種族和性別無關(guān)。出血性疾?。?a href="/w/%E8%83%83%E8%82%A0%E9%81%93%E5%87%BA%E8%A1%80" title="胃腸道出血">胃腸道出血、紫癜、淤血、血腫、鼻衄、血尿、眼出血（主要是結(jié)膜出血）和顱內(nèi)出血。氯吡格雷治療病人的嚴(yán)重出血發(fā)生率為1.4％。血液系統(tǒng)：包括嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少，再生障礙性貧血和嚴(yán)重血小板減少，均比較罕見。
通過對11，300多病人的治療，其中7000多病人接受治療1年或以上，評價氯吡格雷的安全性。大型臨床研究（CAPRIE）中，服用75mg/天氯吡格雷，與服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不論年齡，性別和種族，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林類似。在CAPRIE試驗中臨床主要的不良反應(yīng)討論如下：
（一）出血：
接受氯吡格雷或阿司匹林治療的病人，出血的總發(fā)生率為9.3%。氯吡格雷和阿司匹林嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率分別為1.4%和1.6%。
接受氟吡格雷治療的病人，胃腸道出血的發(fā)生率為2.0%，需住院治療的為0.7%，而阿司匹林分別為2.7%和1.1%。
與阿司匹林相比，服用氯吡格雷的病人其他出血事件的發(fā)生率高（7.3%vs6.5%）,但兩個治療組的嚴(yán)重事件發(fā)生率相似（0.6%vs0.4%）.兩個治療組最常見不良事件為：紫癜/挫傷/血腫，和鼻出血，其他還有血腫、血尿和眼部出血（主要是結(jié)膜出血）。
顱內(nèi)出血發(fā)生率氯吡格雷為0.4%，阿司匹林為0.5%。
（二）血液病：
有6個病人出現(xiàn)嚴(yán)重中性白細(xì)胞減少癥（中性白細(xì)胞﹤0.45×109/1）,4個屬于氯吡格雷組（ 0.04%）,2個屬于阿司匹林組（0.02%）。9599個氯吡格雷組病人中有兩人出現(xiàn)中性白細(xì)胞數(shù)為零，而阿司匹林組的9586個病人中無人出現(xiàn)。氯吡格雷組病人中出現(xiàn)一例再生障礙性貧血。
氯吡格雷組嚴(yán)重血小板減少癥（﹤80×109/1）發(fā)生率為0.2%，阿司匹林組為0.1%；出現(xiàn)血小板計數(shù)≦30×109/1的情況非常少。
（三）胃腸道反應(yīng)：
總體來講，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率（如腹痛、消化不良、胃炎和便秘）氯吡格雷組為27.1%，而阿司匹林組為29.8%。而且，由于胃腸道的副作用而退出治療的氯吡格雷組為3.2%，阿司匹林組為4.0%。但是，各組臨床嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異（3.0%vs.3.6%）。兩個治療組最常見不良事件為：腹痛、消化不良、腹瀉和惡心。其他還有便秘、牙病癥、眩暈和胃炎等。
腹瀉發(fā)生率氯吡格雷組為4.5%，明顯高于阿司匹林組（3.4%）。嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率兩治療組相似（0.2%vs.0.1%）。消化道，胃及十二指腸潰瘍的發(fā)生率氯吡格雷組為0.7%，而阿司匹林組為1.2%。
（四）皮疹和其它皮膚病：
皮膚及其附屬組織疾病的發(fā)生率，氯吡格雷組為15.8%（0.7%嚴(yán)重），明顯高于阿司匹林組（4.2%vs.3.5%）。氯吡格雷級瘙癢發(fā)一率也高于阿司匹林組（3.3%vs.1.6%）
中樞和周圍系統(tǒng)疾病：
氯吡格雷組中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病總發(fā)生率（例如：頭痛、眩暈、頭昏和感覺異常）明顯低于阿司匹林組（22.3%vs.23.8%）。
（五）肝臟和膽道疾病：
兩治療組肝臟和膽道疾病總發(fā)生率相似（3.5%vs.3.4%）
上市后使用情況：
上市后使用證實了氯吡格雷的安全性，曾出現(xiàn)過過敏癥狀，主要包括皮膚反應(yīng)（斑丘疹或紅斑疹，蕁麻疹…）和/或瘙癢。出現(xiàn)支氣管痙攣、血管生水腫或類過敏性反應(yīng)的情況較少。
上市后，極少數(shù)曾出現(xiàn)過血栓性血小板減少性紫癜（TTP）（1/200，000病人）
禁忌
注意事項
- 患有急性心肌梗死的病人，在急性心肌梗死最初幾天不推薦進(jìn)行氯吡格雷治療。
- 由于缺少相關(guān)數(shù)據(jù)，不主動推薦使用氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛、PTCA（有支架）、CABG和急性缺血性中風(fēng)（短于7天）。
- 與其它一些抗血小板藥同時使用，氯吡格雷對那些由于創(chuàng)傷、手術(shù)或其它病理原因而可能引起出血增多的病人，應(yīng)慎用。病人擇期手術(shù)，且無需抗血小板治療，術(shù)前一周停止使用氯吡格雷。
- 氯吡格雷延長出血時間，對于有傷口（特別是在胃腸道和眼內(nèi)）易出血的病人應(yīng)慎用。
- 病人應(yīng)知服用氯吡格雷止血時間可能比往常長，同時病人應(yīng)向醫(yī)生報告異常出血情況，手術(shù)前和服用其它新藥前病人應(yīng)告知醫(yī)生他們在服用氯吡格雷。
- 由于患有腎臟損傷病人使用氯吡格雷的經(jīng)驗極有限，因此這些病人應(yīng)慎用氯吡格雷。
- 嚴(yán)重肝病的病人可能有出血傾向，這類病人使用本藥的經(jīng)驗極有限，應(yīng)慎和氯吡格雷。
- 由于服用華法令也有出血傾向，所以服用本藥時不推薦同時使用華法令。
- 由于同時服用阿司匹林，非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥，肝素和血栓溶解劑可增加出血的危險，所以不建議同時服用（[見藥物相互作用]）。
- 對于同時服用易出現(xiàn)胃腸道損傷的藥物（如非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥）的病人應(yīng)慎用氯吡格雷（見[藥物相互作用]）。
- 未見屬用本藥后對駕駛或心理學(xué)檢測產(chǎn)生影響。
特殊人群用藥
孕婦及哺乳期婦女用藥
大鼠和兔子生殖研究表明氯吡格雷對受精和胎兒無影響。同于對孕婦無足夠的嚴(yán)格的對照研究，因此懷孕期間不建議服用此藥。
對大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排泄?！ ?/p>
兒童用藥
本品在兒科使用的安全性有效性還未明確?！ ?/p>
老年患者用藥
老年人（不小于75歲）在血漿中主要代謝物濃度明顯高于年輕健康志愿者，但較高的血漿濃度與血小板聚集及出血時間的差異無關(guān)，故沒有必要對老年人調(diào)整劑量。
藥物相互作用
華法林：見注意事項。
（一）阿司匹林（ASA）
阿司匹林不改變氯吡格雷對由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強(qiáng)了阿司匹林對膠原誘導(dǎo)血小板聚集的作用效果。伴隨氯吡格雷使用阿司匹林500mg，一天服用兩次，使用一次，并不顯著增長氯吡格雷引起的出血時間延長，長期同時服用阿司匹林和氯吡格雷的安全性還沒有定論。（見[注意事項]）。
（二）肝素：
在健康志愿者的研究中，氯吡格雷不改變肝素在凝血上的作用，不必要改變肝素的劑量。同時服用肝素不影響氯吡格雷誘導(dǎo)的對血小板聚集的抑制效果。由于同時服用的安全性沒有確定，因此使用應(yīng)謹(jǐn)慎。
（三）血栓溶解劑：
近期發(fā)作的心肌梗死的病人，同時服用氯吡格雷，rt-PA和肝素，評價其安全性。臨床出血的發(fā)生率與 rt-PA和肝素同阿司匹林同時服用的發(fā)生率相似。由于氯吡格雷與其他血栓溶解劑同時服用的安全性沒有確立，因此使用時應(yīng)謹(jǐn)慎。（[注意事項]）
（四）非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥（NSALDS）
健康志愿者同時服用萘普生和氯吡格雷與潛在的胃腸道出血有關(guān)，由于缺少氯吡格雷與其他非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥藥物相互作用研究，所以是否同所有非甾體解熱鎮(zhèn)痛同時服用均會提高胃腸道出血事件還不清除。因此，非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥和氯吡格雷同時口服時應(yīng)小心。（[注意事項]）
（五）其它聯(lián)合治療：
通過大量的臨床試驗對氯吡格雷藥效學(xué)相互作用和藥代動力學(xué)相互作用進(jìn)行研究。未見氯吡格雷與阿替洛爾及硝苯地平，單獨或兩者同時合用時，出現(xiàn)顯著的臨床上藥效學(xué)相互影響，而且，氯吡格雷與苯巴比妥善，西咪替丁或雌二醇的合用不顯著影響氯吡格雷的藥效學(xué)活性。
與氯吡格雷合用，地高辛和茶堿的藥代動力學(xué)特性沒有改變。同時使用制酸劑不改變氯吡格雷吸收。
人體肝微粒體酶研究表明，氯吡格雷羧代謝物可抑制P450（2C9）活性。因此氯吡格雷可能會升高某些藥物如苯妥英，甲苯磺丁脲，和其它一些通過P450（2C9）代謝的非甾體解熱鎮(zhèn)痛的血藥濃度。CAPRIE研究表明苯妥英，甲苯磺丁脲同氯吡格雷合用安全?！ ?/p>
藥物過量
曾報道過一例過量服用波立維。一位34歲婦女一次服用1，050mg 氯吡格雷（相當(dāng)于14片75mg/片）沒出現(xiàn)相關(guān)的副作用，未進(jìn)行特殊的治療。病人康復(fù)后無后遺癥。
健康志愿者一次口服600mg(相當(dāng)于8片75mg/片)氯吡格雷無副反應(yīng)報道。出血時間延長因子為1.7，與常規(guī)劑量（75mg/天）治療觀察到的結(jié)果一樣。
沒有氯吡格雷專用的解毒藥。如果需要迅速恢復(fù)正常的出血時間，可進(jìn)行血小板輸血以拮抗氯吡格雷的藥理作用。
參看
參考文獻(xiàn)
- 《新編藥物學(xué)》第17版.陳新謙主編
- 《藥理學(xué)》人民衛(wèi)生出版社第七版醫(yī)學(xué)教材.楊寶峰主編
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