藥理學(xué)/喹諾酮類藥物
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喹諾酮類quinolones是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對細(xì)菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。目前發(fā)展迅速，臨床廣為使用。
目錄 |
一、喹諾酮類藥物概述
（一）簡史
萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于臨床的第一個喹諾酮類藥（實(shí)是萘啶酮），抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現(xiàn)已不用。吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性強(qiáng)于萘啶酸，口服少量吸收，不良反應(yīng)較萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染與腸道感染。1979年合成諾氟沙星（norfloxacin），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。
（二）化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用關(guān)系
本類藥物的構(gòu)效關(guān)系研究表明：4-喹諾酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增強(qiáng)抗菌作用并對金葡菌有抗菌活性；7位引進(jìn)哌嗪環(huán)可提高對金葡菌及綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星），哌嗪環(huán)被甲基哌嗪環(huán)取代（如培氟沙星），則脂溶性增加，腸道吸收增強(qiáng)，細(xì)胞的穿透性提高，半衰期延長。在8位引進(jìn)第二個氟原子，可進(jìn)一步提高腸道吸收，延長半衰期（如洛美沙星等），N-1修飾以環(huán)丙基團(tuán)（環(huán)丙沙星）或噁嗪基團(tuán)（氧氟沙星）可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)對衣原體、支原體及分支桿菌（結(jié)核桿菌與麻風(fēng)桿菌等）的抗菌活性，噁嗪環(huán)還可提高水溶性，使藥物在體內(nèi)不被代謝，以原形經(jīng)尿排泄。
（三）抗菌作用機(jī)制
喹諾酮類通過抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。大腸桿菌的DNA螺旋酶是四疊體結(jié)構(gòu)的蛋白，由2個A亞單位與2個B亞單位組成，分子量分別為105kD與95kD（見圖42-1）。細(xì)菌在合成DNA過程中，DNA螺旋酶的A亞單位將染色體DNA正超螺旋的一條單鏈（后鏈）切開，接著B亞單位使DNA的前鏈后移，A亞單位再將切口封住，形成了負(fù)超螺旋。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究，氟喹諾酮類藥并不是直接與DNA螺旋酶結(jié)合，而是與DNA雙鏈中非配對堿基結(jié)合，抑制DNA抑螺旋酶的A亞單位，使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口，這樣DNA單鏈暴露，導(dǎo)致mRNA與蛋白合成失控，最后細(xì)菌死亡。
本類藥體外對DNA螺旋酶的半抑制濃度（IC50）與其對細(xì)菌的MIC呈一定的平行關(guān)系。哺乳動物的細(xì)胞內(nèi)也含有生物活性與細(xì)菌DNA螺旋酶相似的酶，稱為拓樸異構(gòu)酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）。氟喹諾酮類藥對人體細(xì)胞拓樸異構(gòu)酶Ⅱ影響較?。ㄒ姳?2-1）。從該表可見氧氟沙星與環(huán)丙沙星對動物細(xì)胞內(nèi)拓樸異構(gòu)酶Ⅱ的作用明顯比依諾沙星與萘啶酸小，IC50很高，選擇指數(shù)很大。這可能是氧氟沙星與環(huán)丙沙星不良反應(yīng)較少的原因。
圖42-1 喹諾酮類藥物-DNA結(jié)合抑制DNA螺旋酶活性的示意圖
圖中實(shí)心和斜線長方形示喹諾酮類藥物分子，A、B為DNA螺旋酶的A、B亞單位。在DNA螺旋酶作用下，DNA雙鏈打開，而藥物分子嵌入雙鏈。與非配對堿基結(jié)合，阻礙DNA雙鏈封口
（四）細(xì)菌耐藥機(jī)制
氟喹諾酮類藥物廣泛應(yīng)用后，已出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性。耐藥機(jī)理研究證實(shí)主要是染色體突變，不存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥機(jī)制有二：①細(xì)菌DNA螺旋酶的改變，與細(xì)菌高濃度耐藥有關(guān)；②細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變或缺失與低濃度耐藥有關(guān)。耐藥菌株DNA螺旋酶的活性改變主要由于gyrA基因突變所致。
（五）氟喹諾酮類藥理學(xué)共同特性
①抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強(qiáng)大的殺菌作用，對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對結(jié)核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；②細(xì)菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性；③口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高，可達(dá)有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，大多為3～7小時以上。血漿蛋白結(jié)合率低（14%～30%），多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度高；④適用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革蘭陰性桿菌所致各種感染，骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染；⑤不良反應(yīng)少（5%～10%），大多輕微，常見的有惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、頭痛、眩暈。偶有抽搐精神癥狀，停藥可消退。
表42-1 喹諾酮類藥物對大腸桿菌和哺乳動物細(xì)胞DNA旋轉(zhuǎn)酶的選擇作用
| 藥物 | IC50（mg/L） | 選擇指數(shù)B/A | |
| A大腸桿菌KL-16DNA螺旋酶 | B胎牛胸腺局部拓樸異構(gòu)酶Ⅱ | ||
| 氧氟沙星 | 0.76 | 1870 | 2461 |
| 環(huán)丙沙星 | 0.13 | 155 | 1192 |
| 依諾沙星 | 1.72 | 93 | 54 |
| 萘啶酸 | 23.0 | 385 | 17 |
二、各種喹諾酮類藥特點(diǎn)
吡哌酸（pipemidic acid，PPA）對革蘭陰性菌的抗菌作用較萘啶酸強(qiáng)，對革蘭陽性和部分綠膿桿菌有一定作用?？诜?00mg后血濃度達(dá)不到治療效果，但尿中濃度高，可達(dá)900mg/L以上，主要用于治療尿路和腸道感染。
諾氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸，是第一個氟喹諾酮類藥，抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對革蘭陽性和陰性菌包括綠膿桿菌均有良好抗菌活性，明顯優(yōu)于吡哌酸。口服吸收約35%～45%；易受食物影響，空腹比飯后服藥的血濃度高2～3倍，血漿蛋白結(jié)合率為14%，體內(nèi)分布廣，組織濃度高，藥物消除半衰期為3～4小時。主要用于尿路及腸道感染。
氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸，抗菌活性強(qiáng)，對革蘭陽性菌（包括甲氧西林耐藥金葡菌，MRSA）革蘭陰性菌包括綠膿桿菌均有較強(qiáng)作用；對肺炎支原體，奈瑟菌病，厭氧菌及結(jié)核桿菌也有一定活性。對感染小鼠的保護(hù)效果明顯強(qiáng)于諾氟沙星、依諾沙星?？诜湛於耆?a href="/w/%E8%A1%80%E8%8D%AF%E6%B5%93%E5%BA%A6" title="血藥濃度">血藥濃度高而持久，血漿消除半衰期為5～7小時，藥物體內(nèi)分布廣，尤以痰中濃度較高，70%～90%藥物經(jīng)腎排泄，48小時尿中藥物濃度仍可達(dá)到對敏感菌的殺菌水平，膽汁中藥物濃度約為血藥濃度的7倍左右。
依諾沙星（enoxacin）又名氟啶酸，抗菌譜和抗菌活性和諾氟沙星相似，對厭氧菌作用較差?？诜蘸?，不受食物影響，血藥濃度介于諾氟沙星與氧氟沙星之間，口服后約50%～65%經(jīng)腎排泄，消除半衰期為3.3～5.8小時。副作用以消化道反應(yīng)為主，偶有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。
培氟沙星（pefloxacin）又名甲氟哌酸，抗菌譜廣與諾氟沙星相似，抗菌活性略遜于諾氟沙星，對軍團(tuán)菌及MRSA有效，對綠膿桿菌的作用不及環(huán)丙沙星。口服吸收好，生物利用度為90%～100%。血藥濃度高而持久，半衰期可達(dá)10小時以上，體內(nèi)分布廣泛，尚可通過炎癥腦膜進(jìn)入腦脊液。
環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）又名環(huán)丙氟哌酸，抗菌譜廣，體外抗菌活性為目前在臨床應(yīng)用喹諾酮類中最強(qiáng)，對耐藥綠膿桿菌，MRSA，產(chǎn)青霉素酶淋球菌、產(chǎn)酶流感桿菌等均有良效，對肺炎軍團(tuán)菌及彎曲菌亦有效，一些對氨基甙類、第三代頭孢菌素等耐藥的革蘭陰性和陽性菌對本品仍然敏感。口服后本品生物利用度為38%～60%，血濃度較低，靜脈滴注可彌補(bǔ)此缺點(diǎn)。半衰期為3.3～5.8小時，藥物吸收后體內(nèi)分布廣泛。
洛美沙星（lomefloxacin）抗菌譜廣，體外抗菌作用與諾氟沙星、氧氟沙星、氟羅沙星相似，但比環(huán)丙沙星弱；體內(nèi)抗菌活性比諾氟沙星與氧氟沙星強(qiáng)，但不及氟羅沙星。本品口服吸收好，生物利用度為85%，血藥濃度高而持久，半衰期約7小時，體內(nèi)分布廣，藥物經(jīng)腎排泄。
氟羅沙星（fleroxacin）又名多氟沙星，抗菌譜廣，體外抗菌活性略遜于環(huán)丙沙星，但其體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)于現(xiàn)有各喹諾酮藥。口服吸收好，生物利用度達(dá)99%?？诜瑒┝浚?00mg）的血藥濃度比環(huán)丙沙星高2～3倍，半衰期為9小時。體內(nèi)分布廣，藥物經(jīng)腎排泄，約為給藥量50%～60%。
表42-2 幾種常用氟喹諾酮類藥的藥代動力學(xué)參數(shù)
| 藥物 | 單次口服劑量(mg) | Cmax(mg/L) | t1/2kel(h) | 絕對生物利用度(%) | Vd(L) | 總清除率(L/h) | 原藥尿中排泄率(%) | 糞便排泄率(%) |
| 諾氟沙星 | 400 | 1.58 | 3～4 | 35～45 | ＞100 | 51.6 | 25～30 | 28 |
| 培氟沙星 | 400 | 3.80 | 7.5～11 | 90～100 | 139 | 8.94 | 11 | |
| 依諾沙星 | 400 | 3.70 | 3.3～5.8 | 80～89 | 175 | 21.0 | 52 | 18 |
| 氧氟沙星 | 400 | 5.60 | 5.0～7.0 | 85～95 | 120 | 12.84 | 70～80 | 4 |
| 環(huán)丙沙星 | 500 | 2.56 | 3.3～4.9 | 38～60 | 307 | 39.12 | 29～44 | 15 |
三、應(yīng)用注意事項(xiàng)
1.對幼年動物可引起軟骨組織損害，故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒。藥物可分泌于乳汁，乳婦應(yīng)用時應(yīng)停止哺乳。
2.可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。
3.可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物濃度升高引起不良反應(yīng)。產(chǎn)生上述相互作用最顯著者為依諾沙星、其次為環(huán)丙沙星與培氟沙星，氧氟沙星無明顯影響。因此應(yīng)避免與有相互作用的藥物合用，如有指征合用時，應(yīng)對有關(guān)藥物進(jìn)行必要的監(jiān)測。
4.吸收，宜避免合用。
5.腎功能減退者應(yīng)用主要經(jīng)腎排的藥物如氧氟沙星和依諾沙星應(yīng)減量。
參看
 人工合成抗菌藥 | 磺胺類藥  |
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