加替沙星

跳轉到: 導航, 搜索

英文名:Gatifloxacin

Bk20f.jpg

化學名稱:(±)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸

分子式:C19H22FN3O4

分子量:375.40  

目錄

藥理作用

加替沙星為8-甲氧氟喹諾酮類外消旋化合物,體外具有應譜的抗革蘭氏陰性和陽性微生物的活性,其R-和S-對映體抗菌活性相同。本品抗菌作用是通過抑制細菌的DNA旋轉酶拓撲異構酶IV,從而抑制細菌DNA復制、轉錄和修復過程。

體外試驗和臨使用結果均表明,對以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性:

1、革蘭氏陽性菌:金黃色葡萄球菌(僅限于對甲氧西林敏感的菌株)、肺炎鏈球菌(對青霉素敏感的菌株)。

2、革蘭氏陰性菌:大腸桿菌、流感和副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇異變形桿菌。

3、其他微生物:肺炎衣原體、嗜肺性軍團桿菌、肺炎支原體。  

毒理研究

遺傳毒性

Ames試驗中本品對多種菌株無致突變作用,但是體外對沙門氏菌株TA102的有致突變作用。中國倉鼠V79細胞基因突變和中國倉鼠CHL/IU細胞的遺傳學試驗結果均為陽性。類似的結果在其它喹諾酮類的藥物也可見,這可能是由高濃度下本品對真核生物的II型DNA拓撲異構酶的抑制作用所致。本品經口和靜脈給藥的小鼠微核試驗、大鼠經口給藥的細胞遺傳學試驗、大鼠經口給藥的DNA修復試驗結果均為陰生?! ?/p>

生殖毒性

大鼠經口給予劑量高達200mg/kg(以每天全身暴露量(AUC)計,與人最大推薦劑量等效),對大鼠生育力和生殖無不良反應。大鼠和家兔口予劑量分別150mg/kg和50mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.7和1.9倍),未見有致畸胎作用。但是,大鼠在器官形成期,經口或靜脈給予劑量分別達200mg/kg和60mg/kg可引起胎兒骨骼畸形;經口或靜脈給予劑量分別≥150mg/kg和≥30mg/kg時,可引起胎兒骨骼骨化延遲,包括出現(xiàn)波形肋骨。提示在此劑量下,有輕度的胎兒毒性。此毒性在其它的喹諾酮類藥物也可見。

大鼠在妊娠后期最初階段經口給藥劑量達200mg/kg,并持續(xù)給藥至哺乳期,可見后期的植入胚胎丟失增加和新生兒和圍生期的死亡率升高。這些發(fā)現(xiàn)也提示了本品的胎兒毒性。

由于尚無列在懷孕婦女進行的充分和嚴格的研究,所以懷孕期間,只有在本品對母親的潛在臨利益大于對胎兒的危害時才能使用本品。本品可從大鼠乳汁中分泌,但是尚不知是否可從人乳中分泌。由于許多藥物可從人乳中分泌,所以哺育期婦女應慎用。

加替沙星在受孕大鼠致畸敏感期(受孕第6—15天)口服給藥,劑量分別為192、96、48mg/kg。試驗結果表明加替沙星使高劑量組孕鼠體重增長減慢,活胎數(shù)減少,死胎增多:使高、中、低劑量組胎鼠體重減輕,吸收胎增加,骨骼發(fā)育遲緩,但外觀、骨骼及內臟檢查未見加替沙星對胎鼠有明顯的致畸胎作用?! ?/p>

致癌性

B6C3F1小鼠經摻食給藥18月,雌、雄動物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg【以每天全身暴露量(AUC)計,約為人最大推薦劑量的0.13和0.18倍】;Fischer344大鼠經摻食給藥2年,雌、雄動物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.18和0.36倍),結果均未提示本品有促進腫瘤生長的作用,但是雄性動物當劑量達100mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.74倍)時,與對照組相比,可增加巨粒細胞淋巴(LGL)白血病的發(fā)生率,這種增加稍高于已有歷史性對照的范圍,但是并不能認為雄性動物高劑量下的這些發(fā)現(xiàn)會影響到本品臨用藥的安全性。

革蘭氏陰性菌:大腸桿菌、流感嗜血桿菌、副嗜沫嗜血桿菌、肺炎桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇異變形相菌。

其他微生物:肺炎原體、肺炎衣原體、肺炎軍團菌、肺炎支原體。

加替沙星對抗下列微生物的體外最小抑菌濃度為小于2μg/ml(對肺炎鏈球菌為1μg/ml),但加替沙星臨床感染的治療中的安全和有效性還尚未可知:

革蘭氏陽性菌:腐生葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌。

革蘭氏陰性菌:魯氏不動桿菌、弗氏檸檬酸菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、奧克西托克伯桿菌、摩氏摩根菌。

厭氧菌消化鏈球菌屬

毒理作用  

急性毒性

加替沙星小鼠灌胃給藥的LD50為1646.84mg/kg(其95%可信限為1418.85-1911.47mg/kg),大鼠灌胃的LD50為1849.71mg/kg(其95%可信限為1592.92-2147.89mg/kg)?! ?/p>

長期毒性

加替沙星大鼠及Beagle犬灌胃與口服13周,血液學、血生、化學、尿、糞常規(guī)等均正常,唯高劑量組出現(xiàn)肝細胞脂肪變性,但可恢復?! ?/p>

遺傳毒性

采用培養(yǎng)的中國倉鼠肺細胞(CHL)進行的染色體畸變試驗中,在代謝活化和非活化條件下,細胞的染色體畸變率均低于5%,說明加替沙星未使CHL細胞染色體畸變率明顯增加?! ?/p>

藥代動力學

      據(jù)文獻報告,加替沙星口服吸收良好,且不受飲食因素影響,其絕對生物利用度為96%,藥物濃度在服用1-2小時后達峰。

在臨床推薦劑量范圍內,加替沙星血藥峰濃度(Cmax)和血藥時曲線下面積隨劑量成比例增加??诜酒?00mg至800mg連續(xù)14天,加替沙星的藥動學呈線性的非時間信賴性。每天一次連續(xù)用藥,在第三天口服或注射日常劑量后即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每日1次,每次mg,其平均穩(wěn)態(tài)峰濃度和谷濃度為:口服4mg/L和0.4mg/L?! ?/p>

分布

加替沙星血清蛋白結合率為20%,與濃度無關。加替沙星在唾液中的濃度與其在血漿中大致相等。加替沙星廣泛地分布在許多組織和液體中,在靶組織中的濃度較血清高(表1)。

加替沙星無酶誘導作用,不改變自身和其他合用藥物的清除代謝。加替沙星在體內代謝極低,主要以原形經腎臟排出??诜酒泛?8小時,藥物原形在尿中的回收率達70%以上,而其乙二胺和甲基乙二胺代謝物在尿中的濃度不足攝入量的1%,加替沙星平均血漿消除半衰期7~14小時。本品口服或靜脈注射后,糞便中加替沙星的原藥回收率約5%,提示加替沙星也可經膽道和腸道排除?! ?/p>

適用人群

老年人(≥65歲)男女受試者單劑量口服400mg加替沙星后,僅發(fā)現(xiàn)老年女性受試者與年輕女性相比有輕微的藥代動力學差異,老年女性的血藥峰濃度增加21%,曲線下面積增加32%。這種差異主要是由于腎功能隨年齡增加而減退,應根據(jù)腎功能情況,決定用量。

中度肝功能不全病人,一次口服400mg加替沙星,血藥峰濃度和曲線下面積值較正常肝功能受試者分別輕度增高32%和23%。由于喹諾酮類的抗菌活性呈濃度依賴性,因此在這類病人中,血藥峰濃度輕微增高,并不降低加替沙星的療效。故該類患者使用本品無須調整劑量。尚無重度肝損害病人中加替沙星的藥代動力學資料。

不同程度腎功能不全者單次口服400mg加替沙星,隨腎功能下降的程度不同加替沙星的表觀總清除率(CI/F)相應降低,曲線下面積(AUC)相應增加。中度腎功能不全(肌酐清除率30~40ml/min)病人加替沙星清除率減少57%,重度(肌酐清除率<30ml/min)病人則減少77%。與腎功能正常受試者相比,中度腎功能不全者的加替沙星的全身暴露量增加2倍,重度腎功能不全者增加4倍。平均峰濃度略有增高。建議肌酐清除率<40ml/min,包括需要血液透析腹膜透析者,加替沙星減量使用。

Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)患者每天口服本品400mg,連續(xù)10天,藥代動力學參數(shù),葡萄糖耐量試驗葡萄糖體內穩(wěn)定性試驗(空腹血清葡萄糖,血清胰島素和C-測定)與健康人相似。首劑靜脈注射或口服加替沙星后,血清胰島素一過性輕度增加和血糖降低。經優(yōu)降糖治療已控制病情的糖尿病人多次口服本品,雖服藥后血清胰島素濃度降低,但無血糖水平變化。  

適應癥

本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病,包括慢性支氣管炎急性發(fā)作,急性鼻竇炎,社區(qū)獲得性肺炎,單純性尿路感染膀胱炎)和復雜性尿路感染,急性腎盂腎炎,男性淋球菌性尿路炎癥直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。

參看

關于“加替沙星”的留言: Feed-icon.png 訂閱討論RSS

目前暫無留言

添加留言

更多醫(yī)學百科條目

個人工具
名字空間
動作
導航
推薦工具
功能菜單
工具箱