新生兒巨細(xì)胞病毒感染
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巨細(xì)胞病毒感染(cytomegalovirus infection) 又名巨細(xì)胞包涵體病(cytomegalic inclusion disease,CID)，是人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)引起的一種全身性感染綜合征。因受染細(xì)胞的典型改變是細(xì)胞變大，核內(nèi)和胞漿內(nèi)出現(xiàn)包涵體，也是引起先天性畸形的重要原因之一。
目錄 |
新生兒巨細(xì)胞病毒感染的病因
(一)發(fā)病原因
人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus)屬于疤疹病毒屬。由M、G、Smith(1958)由先天性巨胞包涵體病(CID)患者中分離出來。病毒粒子的直徑為130—270毫微米，含分子量為32—64×106的DNA。對熱不穩(wěn)定，乙醚，氯仿能使其鈍化。種的特異性強(qiáng)，在非人體細(xì)胞中不增殖，故不表現(xiàn)病原性。增殖時要用人胎兒的皮膚、肌肉、包膜和肺等的各初代培養(yǎng)細(xì)胞，以及WI-26，WI-38等細(xì)胞株。在感染此病毒的細(xì)胞中，可以見到核型包涵體(堿性)及質(zhì)型包涵體。新分離株不能向培養(yǎng)液中釋放有感染性的病毒。經(jīng)過胎盤感染，可引起死產(chǎn)和早產(chǎn)，以及巨細(xì)胞包涵體病。也能見到后天性的感染癥，此時一般是隱性感染，但容易因使用甾體激素及進(jìn)行免疫抑制治療而表現(xiàn)為活性化。
人群對于HCMV普遍易感，而且可以重復(fù)感染。
1.產(chǎn)前及出生后的早期感染 病毒存在于宿主咽部、唾液腺、子宮頸、陰道分泌物、尿液、精液、乳汁及血液中，可造成先天性感染、圍生期感染以及出生后早期感染。圍生期母嬰傳播最常見，包括經(jīng)胎盤感染、經(jīng)宮頸逆行感染、經(jīng)產(chǎn)道感染。
2.產(chǎn)后感染 主要指產(chǎn)后水平感染，經(jīng)哺乳而感染嬰兒。由于病嬰從口腔、呼吸道及尿液中可排放病毒，因此，嬰兒中間可發(fā)生水平方式的傳播，造成本病在嬰兒間的感染。
(二)發(fā)病機(jī)制
HCMV具潛伏-活化的特性，感染人體主要有2 種形式，潛伏性感染和產(chǎn)毒性感染。
1.潛伏性感染：由于受宿主免疫效應(yīng)抑制，病毒不再復(fù)制或低度復(fù)制，只有少許病毒在體內(nèi)低量復(fù)制或以一種具有復(fù)制潛能的不完整病毒形態(tài)存在，病毒往往以潛伏感染的形式持續(xù)終生。然而在機(jī)體免疫低下和內(nèi)環(huán)境改變，如：器官和骨髓移植、癌癥、輸血、妊娠以及應(yīng)用免疫抑制劑，成人在工作緊張、口腔皰疹、飲酒時病毒又重趨活動。
2.產(chǎn)毒性感染：又稱活動性感染，指病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，形成核內(nèi)和胞漿內(nèi)包涵體，并引起細(xì)胞病變，終至細(xì)胞溶解，釋放出子代病毒再去感染其它易感細(xì)胞造成病變擴(kuò)散。病毒也可在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，但對所感染的宿主細(xì)胞并不造成明顯的細(xì)胞病變，或僅引起細(xì)胞功能障礙，此類又稱不全感染。產(chǎn)毒性感染根據(jù)其發(fā)生次序又分為兩種，原發(fā)性感染與繼發(fā)性感染。
病毒感染孕婦胎盤引起病變機(jī)制：
孕早期感染可導(dǎo)致胚胎正常發(fā)育受影響、胎兒畸形、死胎等。孕婦感染HCMV后，HCMV潛伏于胎盤絨毛膜組織中，引起胎盤形態(tài)學(xué)改變，使胎兒生長發(fā)育的環(huán)境和條件惡化，造成胎兒反復(fù)感染。HCMV還會影響絨毛膜促性腺激素、胎盤生乳素等的分泌，造成胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、死胎、早產(chǎn)和死產(chǎn)等。
HCMV感染引起的病變是多系統(tǒng)、多臟器的：
有資料顯示，腦部是典型的受侵犯部位，表現(xiàn)為腦積水、腦室周圍鈣化、局部軟化及出血、星狀細(xì)胞增生、血管周圍炎性浸潤以及硬腦膜結(jié)節(jié)化。腎臟受累時主要累及腎小管近端，常有間質(zhì)細(xì)胞浸潤;肺泡和支氣管上皮也可見巨細(xì)胞，并有單核細(xì)胞浸潤。在新生兒病例中，可發(fā)現(xiàn)有髓外血細(xì)胞生成和圓形細(xì)胞浸潤或亦可見巨細(xì)胞;包涵體累及肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，引起膽管炎、膽汁淤積和黃疸。肝臟病理改變可見肝細(xì)胞水腫和類似慢性肝炎樣改變，又可引起重型肝炎改變。
新生兒巨細(xì)胞病毒感染的癥狀
1.先天性感染 受感染的胎兒除流產(chǎn)、死產(chǎn)外，活嬰中約有5%表現(xiàn)為典型全身CID，即多系統(tǒng)、多臟器受累。新生兒CID的特征是單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯，如小于胎齡兒，小頭畸形、黃疸、肝脾腫大、皮膚瘀斑、腦積水、腦組織鈣化等。
據(jù)Boppana等(1992)106例的分析，本病的主要體征及癥狀為黃疸(67%)，肝脾腫大(60%)、紫癜(76%)、小頭畸形(53%)、體重過輕(50%)、早產(chǎn)(34%)以及脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、腦積水、腦組織鈣化和低鈣驚厥等，嚴(yán)重者多在生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡;幸存者90%留有后遺癥，如運(yùn)動障礙、癲癇、生長遲緩、智力障礙、視力減退(視神經(jīng)萎縮)、聽力障礙(神經(jīng)性耳聾)等。
另有5%表現(xiàn)為非典型的臨床表現(xiàn)，其余90%均呈亞臨床型。癥狀表現(xiàn)：以呼吸道和消化道系統(tǒng)癥狀為主，如刺激樣咳嗽(呈百日咳樣)、氣促、發(fā)紺、間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)，肝脾腫大、黃疸、血小板減少性紫癜。
2.圍生期感染 本病的病死率可達(dá)30%，肺炎合并呼吸衰竭為主要的直接死因。出生時多無感染癥狀，2～4個月后發(fā)病，多為亞臨床型。
有研究發(fā)現(xiàn)孕早期HCMV原發(fā)感染，對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的損害較孕中期和孕晚期再發(fā)性感染及繼發(fā)性感染者重。
【診斷標(biāo)準(zhǔn)】(試行，1994年10月，武漢)包括臨床與實(shí)驗(yàn)室兩個方面的依據(jù)：
能證實(shí)宿主體內(nèi)有HCMV侵入，無論有無癥狀或病變均稱為CMV感染。
A.在新生兒中以前2種方式診斷為最重要。根據(jù)臨床征象分類：
①亞臨床型感染(subclinical infection)：無任何臨床癥狀與體征，在新生兒中為非主要類型。
②癥狀性感染(symptomatic infection)：
診斷條件：主要集中于宿主的某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺部時;
診斷結(jié)果：則稱為CMV肝炎或CMV肺炎。
診斷條件：出現(xiàn)HCMV感染相關(guān)的癥狀、體征，損害宿主兩個或兩個以上器官或系統(tǒng)時;
診斷結(jié)果：稱全身性感染(systemic infection)，多見于先天性感染。
B.根據(jù)獲得感染的方式分類：
①先天性感染(congenital infection)：
診斷條件：由HCMV感染的母親所生育的子女，于出生14天內(nèi)(含14天)證實(shí)有HCMV感染;
診斷結(jié)果：為宮內(nèi)感染所致。
②圍生期感染 (perinatal infection)：
診斷條件：由HCMV感染的母親所生育的子女于出生14天內(nèi)沒有HCMV感染，而生后第3～12周內(nèi)證實(shí)有HCMV感染;
診斷結(jié)果：為嬰兒于出生過程或吸吮母乳感染。
③生后感染(postnatal infection)或獲得性感染(acquired infection)：
診斷條件：由產(chǎn)后水平感染HCMV;
診斷結(jié)果：主要是經(jīng)哺乳而感染或者由患嬰造成的水平傳播感染。
新生兒巨細(xì)胞病毒感染的診斷
新生兒巨細(xì)胞病毒感染的檢查化驗(yàn)
一、病毒分離
最好用唾液、尿液、生殖道分泌物、乳汁和白細(xì)胞，接種到人的成纖維細(xì)胞內(nèi)繁殖和分離，細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)在1天或數(shù)周后出現(xiàn)，經(jīng)固定和HE染色后可觀察到巨細(xì)胞，核內(nèi)有內(nèi)包涵體，核周暈圈及嗜酸性胞漿內(nèi)包涵體，很象“貓頭鷹眼”(owl′s eye)亦可用單克隆或多克隆抗體的熒光染色等方法檢查。
二、血清抗體檢測
最常用的有補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)(CF)、間接免疫熒光試驗(yàn)(IIF)、免疫酶試驗(yàn)(EIA)、間接血凝試驗(yàn)(IHA)和放射免疫試驗(yàn)(RIA)等檢測CMV-IgG和IgM抗體。當(dāng)單份血清標(biāo)本已確定既往有CMV感染時，應(yīng)當(dāng)立即留血清標(biāo)本，以及間隔2周、4周、8周再留血清標(biāo)本，結(jié)合病毒分離可作原發(fā)感染診斷。
已廣泛應(yīng)用于檢測CMV，其中以32P標(biāo)記的探針敏感性最高，對某些標(biāo)本來說，雜交方法可能比病毒分離更敏感。
四、還有聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)進(jìn)行檢驗(yàn)。
其它輔助檢查
1.X線檢查 肺部呈間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。
3.腦電圖 異常波形。
相關(guān)檢查：免疫球蛋白 G免疫球蛋白 M巨細(xì)胞病毒 皮質(zhì)醇脫氧核糖 核酸染色
新生兒巨細(xì)胞病毒感染的鑒別診斷
1、先天性梅毒：患上先天性梅毒的新生兒也會出現(xiàn)肝脾腫大、皮膚瘀斑、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等癥狀，與巨細(xì)胞病毒感染的癥狀很相似，二者可以通過母親感染情況、化驗(yàn)嬰兒血清進(jìn)行區(qū)別。
2.嬰兒肝炎 肝臟病理改變可見肝細(xì)胞水腫和類似慢性肝炎樣改變，又可引起重型肝炎改變。包涵體累及肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，引起膽管炎、膽汁淤積和黃疸。鑒別要點(diǎn)為CMV臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多臟器的損害和實(shí)驗(yàn)室證實(shí)宿主體內(nèi)有HCMV的侵入，即可診斷為CMV感染。
3、先天性風(fēng)疹：患有先天性風(fēng)疹的新生兒，出生時皮膚就可出現(xiàn)紫紅色大小不一的斑點(diǎn)，且常伴有肝脾腫大、肝炎、溶血性貧血、耳聾等癥狀，這些癥狀與巨細(xì)胞病毒感染有相似之處，如果病兒出現(xiàn)先天性心臟、中心性白內(nèi)障，則應(yīng)考慮先天性風(fēng)疹病毒感染。如果從癥狀不能鑒別，可以通過母親感染情況、病兒血清中的抗體進(jìn)行區(qū)別。
4.先天性弓形體感染 先天性弓形體感染與妊娠關(guān)系密切，母親在妊娠期受到弓形體感染后,不論是顯性或隱性感染，均可通過胎盤感染胎兒，直接影響胎兒發(fā)育，致畸嚴(yán)重。先天性弓形體感染，出生后呈全身性急性感染表現(xiàn)。先天性弓形體病現(xiàn)已成為人類先天性感染中最嚴(yán)重的疾病，多可致胎兒畸形、早產(chǎn)、死產(chǎn)等。CMV表現(xiàn)及預(yù)后與先天性弓形體感染相似，主要依賴實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別診斷。
其他 與其他病因的病理性黃疸和其他感染性腦病、腦膜腦炎鑒別，主要依賴實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果鑒別。
新生兒巨細(xì)胞病毒感染的并發(fā)癥
由于免疫功能缺陷而發(fā)生血管、網(wǎng)膜炎、肺炎以及消化道感染。并且大多數(shù)患者合并格-巴氏綜合征。
后遺癥常見生長遲緩、運(yùn)動障礙、癲癇、視力減退(視神經(jīng)萎縮)、智力障礙、聽力障礙(神經(jīng)性耳聾)等。
新生兒巨細(xì)胞病毒感染的預(yù)防和治療方法
［預(yù) 防］
巨細(xì)胞病毒對人類的危害性很大，所以我們應(yīng)積極預(yù)防其發(fā)生。
(1)進(jìn)行有意識的身體素質(zhì)的鍛煉。提高機(jī)體免疫機(jī)能及抗病能力，特別是育齡期婦女，以減少巨細(xì)胞病毒對胎兒的嚴(yán)重危害。
(2)對于孕婦或有慢性消耗性疾病、免疫力低下等患者要注意保護(hù)，使她們遠(yuǎn)離傳染源。
(3)注意環(huán)境衛(wèi)生、飲食衛(wèi)生。
(4)乳汁中巨細(xì)胞病毒陽性者，不應(yīng)哺乳。
(5)免疫防治。尚在研究和探索中。
［預(yù) 后］
本病病死率高，受感染的胎兒除流產(chǎn)、死產(chǎn)外，常引起先天性畸形。出生后，嚴(yán)重者在生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡;幸存者90%留有后遺癥，如生長遲緩、智力障礙、運(yùn)動障礙、癲癇、視力減退(視神經(jīng)萎縮)、聽力障礙(神經(jīng)性耳聾)等。
新生兒巨細(xì)胞病毒感染的西醫(yī)治療
巨細(xì)胞病毒感染的治療，可應(yīng)用各種抗病毒制劑如GCV、抗巨細(xì)胞病毒的免疫球蛋白制劑、干擾素及轉(zhuǎn)移因子等。但這些藥物并不能解決根本問題，往往停藥后病毒又潛伏地回升，鑒于此種病毒可能作為艾滋病的病因之一，各國學(xué)者均在致力于控制其感染的研究。最近，美國學(xué)者研制出兩種活疫苗，初試后頗見效。一種是由AD169菌株研制成的;另一種是從TOWn菌株制成的，經(jīng)非腸道給藥后，已明顯表現(xiàn)出有抗巨細(xì)胞病毒的效能，CMV抗體升高，導(dǎo)致免疫功能增強(qiáng)。
1.抗病毒藥物 使癥狀緩解但不能清除感染。如阿糖胞苷阿糖腺苷以及阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷)等對HCMV均能起到短暫的抑制作用。
對先天性感染：可用12mg/(kg.d)連續(xù)治療6周療法。不良反應(yīng)有白細(xì)胞及血小板下降、肝功能異常，但停藥后可迅速恢復(fù)正常，偶可致不可逆性無精癥。
重癥感染者：用7.5～10mg/(kg. d)，分～3次靜滴，14天后繼以5mg/(kg.d)維持治療1～2個月。
3.干擾素 對HCMV的抑制作用效果欠佳，并可能導(dǎo)致抗藥性。
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