幼年型慢性粒細(xì)胞白血病
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慢性白血病在小兒較少見，其中絕大多數(shù)為慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒，CML)。CML在嬰兒時期其臨床及生物學(xué)特性與成人CML有顯著差別。本病以白細(xì)胞升高和脾腫大為主要特征。
目錄 |
幼年型慢性粒細(xì)胞白血病的病因
(一)發(fā)病原因
Ph1是CML的標(biāo)志性染色體變化，由非隨機(jī)t(9;22)(q34;q11)形成。在9號染色體斷裂點上有c-abl基因，它的變異性可大于100kb。bcr基因位于22號染色體，是一個變異性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 結(jié)合部形成bcr/abl融合基因，編碼一個特異的210kb蛋白質(zhì)(P210)，它是一種酪氨酸激酶，在腫瘤的發(fā)病中起作用。Ph1染色體在兒童CML中尚有它的特殊情況。
1.Ph1陰性CML 5%～10%有典型CML，臨床表現(xiàn)的病例Ph1陰性，可能有以下原因：
(1)其他染色體片段結(jié)合于22q，使Ph1的22q-在細(xì)胞遺傳學(xué)水平不易檢測到。
(2)9號染色體有斷裂或基因重排，但22q11未斷裂，分子生物學(xué)技術(shù)可檢測出CML Ph1陰性時的這些變化。
2.Ph1陽性急性白血病 Ph1染色體并不只存在于CML中，3%～10%的兒童急性白血病有Ph1染色體。Ph1陽性急性白血病可以是CML急變，也可能是原發(fā)的急性白血病。在臨床和血液學(xué)檢查中區(qū)別這兩種情況很困難，但細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)檢查可發(fā)現(xiàn)Ph1陽性急性白血病常為非CML特異的非隨機(jī)的染色體異常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并產(chǎn)生190kb蛋白(P190)，在治療緩解后骨髓細(xì)胞中的Ph1染色體和P190即可消失。而CML則相反，有CML特異的非隨機(jī)染色體異常t(9;22)(q34;q11)，無論在疾病的哪一個時期，Ph1染色體和bcr基因重排所產(chǎn)生的210kb蛋白(P210)始終存在。
(二)發(fā)病機(jī)制
CML發(fā)病機(jī)制至今不明，一般認(rèn)為本病為多能造血干細(xì)胞疾病，其發(fā)生與某些化學(xué)物質(zhì)和遺傳因素有一定關(guān)系。1960年Nowell和Hungerford首次在費(fèi)城發(fā)現(xiàn)CML患者有Ph染色體。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，Ph染色體對CML的診斷具有特殊意義，陽性率為70%～90%。1973年Rowley確定了Ph染色體是由于第9號和第22號染色體易位形成，即t(9：22)(q34：q11)。目前已知這種染色體易位，使正常位于9q34上的原癌基因C-ab1與22q11上的bcr癌基因融合，表達(dá)具有高酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的BCR-ABL融合蛋白，該蛋白被認(rèn)為是CML發(fā)病的分子基礎(chǔ)。近兩年國外在分子水平上對CML的發(fā)病機(jī)制、BCR-ABL融合蛋白的多樣性及其與白血病表型的關(guān)系作了更深入的研究，目前已發(fā)現(xiàn)有3種BCR-ABL融合基因重排方式。因為ABL基因斷裂點的精確位置是易變的，可出現(xiàn)在此基因5’端>300kb的任何節(jié)段，而BCR基因的斷裂點叢集區(qū)主要有3個，所以BCR-ABL融合基因根據(jù)BCR基因斷裂點位置分為3個主要類型：M-bcr、m-bcr、μ-bcr及6種BCR-ABL，融合轉(zhuǎn)錄方式：b2a2、b3a2、b3a3、b2a3、e1a2、e19a2。
1.M-bcr BCR基因斷裂點在5.8kb的主要斷裂點叢集區(qū)，即此基因的12-165外顯子區(qū)內(nèi)，與ABL基因的融合轉(zhuǎn)錄方式有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，編碼蛋白為P210。此型見于大多數(shù)CML和部分急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。P210 CML主要累及粒系，大部分細(xì)胞成熟受阻于中、晚幼粒階段，而對紅系、單核系和淋巴系影響較小。
2.m-bcr BCR斷裂點位于更遠(yuǎn)的上游區(qū)域，在外顯子e1和e2之間長54.4kb的內(nèi)含子中，稱為次要bcr，與ABL融合轉(zhuǎn)錄方式為ela2，編碼融合蛋白P190。此型見于極少數(shù)CML和大部分ALL。P190可同時累及粒、單細(xì)胞系，表現(xiàn)為絕對和相對單核細(xì)胞增多，成熟中性粒、單細(xì)胞之比低，有不同程度的嗜堿性粒細(xì)胞增多，外周血幼稚粒細(xì)胞比例相對較高，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分低。
3.μ-bcr BCR斷裂點位于外顯子e19和e20之間，稱為3’端BCR斷裂點，與ABL融合方式為e19a2，編碼融合蛋白P230，見于極少數(shù)慢粒急變和慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)。此型主要特征為成熟中性粒細(xì)胞增生為主，表現(xiàn)為“隱匿或良性”臨床經(jīng)過，生存期較長。Ph 細(xì)胞可能因為BCR-ABL融合蛋白的異常改變，黏附骨髓基質(zhì)細(xì)胞和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的能力下降，使未成熟的細(xì)胞從骨髓釋放入血，從而使未成熟的細(xì)胞逃避了骨髓基質(zhì)微環(huán)境對其增殖、分化的正常調(diào)控。
研究還發(fā)現(xiàn)CML患者中有5%～10%Ph染色體陰性。Ph染色體陰性患者盡管細(xì)胞遺傳學(xué)未發(fā)現(xiàn)有t(9;22)，但分子水平研究，Ph染色體陰性(Ph-CML)又可分為有bcr重組(Ph-bcr CML)和無bcr重組(Ph-bcr- CML)兩個亞型。大多數(shù)Ph?CML患者為Ph-bcr CML，Ph-bcr-CML患者僅為少數(shù)。一些作者認(rèn)為后者可能是慢粒單白血病(CMML)。分子生物學(xué)技術(shù)研究對Ph-CML的分型有重要意義，對患者的診斷、治療和估計預(yù)后有一定價值?，F(xiàn)認(rèn)為Ph?bcr CML與Ph CML有相同的臨床、血液學(xué)表現(xiàn)，并以同樣的方式發(fā)生急性變，對α-干擾素(IFN-a)的治療效果較好;而Ph-bcr-CML患者其臨床與血液學(xué)表現(xiàn)均不典型，對IFN-a的療效也較差。CML通常分為3期，即慢性期、加速期和惡變期，后者是主要死因。惟一有效的治療方法是骨髓移植(BMT)，尤其是慢性期療效明顯優(yōu)于晚期。因此，選擇最適當(dāng)?shù)腂MT時間乃是病人長期存活的關(guān)鍵?？墒?，至今仍無可靠的方法預(yù)測其惡變的時間。近年國外有人報道了一種新的分子基因標(biāo)志物，即第11號染色體短臂(11P)降鈣素(CT)基因異常甲基化改變可以監(jiān)測CML惡化。研究發(fā)現(xiàn)在慢性期，多為正常甲基化，但在疾病進(jìn)展期可轉(zhuǎn)變成超甲基化。這種超甲基化的HpaⅡ片斷(3.1Kb)將提示CML在平均6個月內(nèi)將發(fā)生惡變(在臨床表現(xiàn)及形態(tài)學(xué)惡變之前)。因此，CT基因高度甲基化可作為臨床監(jiān)測疾病進(jìn)展的分子基因標(biāo)志。通過對CT基因甲基化狀態(tài)的連續(xù)分析，可為臨床BMT選擇病人和爭取時間提供依據(jù)。
幼年型慢性粒細(xì)胞白血病的癥狀
發(fā)病年齡<4歲，多為1、2歲發(fā)病。起病急，病程較短，類似AL。初發(fā)癥狀常為反復(fù)感染，其次為出血、瘀斑、皮疹、腹痛、骨痛及肝脾淋巴結(jié)中度腫大。幼年型慢性粒細(xì)胞白血病累及多能造血干細(xì)胞，外周血白細(xì)胞數(shù)增高，表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、皮疹、出血、消瘦等。其白細(xì)胞數(shù)常為(15～85)×109/L(1.5萬～8.5萬/mm3);血小板數(shù)常為(25～100)×109/L(2.5萬～10萬/mm3);血紅蛋白值常為80～100g/L骨髓中粒細(xì)胞系統(tǒng)增生極度活躍，巨核細(xì)胞減少，周圍血中可見幼稚粒細(xì)胞、幼稚單核細(xì)胞以及有核紅細(xì)胞?？赡苡?a href="/w/%E9%BB%84%E7%98%A4" title="黃瘤">黃瘤(xanthoma)及濕疹樣皮炎，此外，還可見到多發(fā)的牛奶咖啡色小皮疹(常見于神經(jīng)纖維瘤)，胎兒血紅蛋白(HbF)常升高，平均為38%，有的高達(dá)70%，但也有不升高者。Ph1染色體陰性。
小兒慢粒還沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1989年在貴陽召開的第二屆全國白血病治療討論會上訂出成人慢粒的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。
1.慢性期(chronic period of CML)
(1)臨床表現(xiàn)：無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀。
(2)血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)增高，主要為中性中、晚幼和桿狀粒細(xì)胞，原始細(xì)胞(Ⅰ型 Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多，可有少量有核紅細(xì)胞。
(3)骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒和桿狀粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(Ⅰ型 Ⅱ型)≤10%。
(4)染色體：有Ph染色體。
(5)cFu-GM培養(yǎng)：集落或集簇較正常明顯增加。
2.加速期(accelerated period of CML) 具有下列之二，可以診斷：
(1)不明原因的發(fā)熱、貧血：出血加重，和(或)骨骼疼痛。
(2)脾臟進(jìn)行性腫大。
(3)不是因藥物引起的血小板進(jìn)行性降低或增高。
(4)原始細(xì)胞(Ⅰ型 Ⅱ型)在血中及(或)骨髓>10%。
(5)外周血嗜堿粒性細(xì)胞>20%。
(6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。
(7)出現(xiàn)Ph以外的其他染色體異常。
(8)對傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無效。
(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。
3.急變期(blastic crisis of CML) 具下列之一者可以診斷：
(1)原始粒細(xì)胞(Ⅰ型 Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原單加幼單在外周血或骨髓中≥20%。
(2)外周血中原始粒加早幼粒細(xì)胞≥20%。
(3)骨髓中的原始粒加早幼粒細(xì)胞≥50%。
(4)有髓外原始細(xì)胞浸潤。
幼年型慢性粒細(xì)胞白血病的診斷
幼年型慢性粒細(xì)胞白血病的檢查化驗
1.血液檢查 幼年型慢性粒細(xì)胞白血病累及多能造血干細(xì)胞，外周血多有重度貧血表現(xiàn)，網(wǎng)織紅細(xì)胞增加，外周血白細(xì)胞數(shù)增高(15～100)×109/L，白細(xì)胞計數(shù)白細(xì)胞分類以中性晚幼、分葉核粒細(xì)胞為主，嗜堿性粒細(xì)胞不增多。血小板減少，堿性磷酸酶活力減低，相對于CML來說尚有以下特征：外周血單核細(xì)胞比例>10%，幼稚細(xì)胞比例<5%;Hb-F升高;高丙種球蛋白血癥。MDS伴有7號染色體單體時與JCML臨床表現(xiàn)相似，但Hb-F不高。
2.骨髓象 骨髓未成熟單核細(xì)胞增高，幼稚細(xì)胞比例<30%;沒有特殊的形態(tài)學(xué)異常，可見中性成熟粒細(xì)胞顯著增生，紅系、巨核系減少。
3.其他 Ph染色體陰性，胎兒血紅蛋白增高(40%～60%，少數(shù)<9%)，血紅蛋白A2減少。
幼年型慢性粒細(xì)胞白血病的鑒別診斷
1.與聯(lián)合免疫缺陷或先天性病毒感染相鑒別 幼年型慢粒需與聯(lián)合免疫缺陷或先天性病毒感染相鑒別，特別是持續(xù)的EB病毒感染，更與幼年型慢粒的臨床表現(xiàn)相似，但這些疾病都不會有幼兒慢粒的高胎兒血紅蛋白水平。
2.家族性慢性粒細(xì)胞白血病綜合征(familial chronic granulocytic leukemic syndrome) Smith等(1974)報告兩對同胞同患家族性慢性粒細(xì)胞白血病綜合征，其臨床表現(xiàn)亦與幼年型慢粒相似，但其生存期比幼兒慢粒明顯為長。
3.JCML與CML的鑒別。
幼年型慢性粒細(xì)胞白血病的并發(fā)癥
常并發(fā)反復(fù)感染、出血、重度貧血，肝脾淋巴結(jié)腫大和骨痛，可并發(fā)黃瘤及濕疹樣皮炎，還可并發(fā)多發(fā)性牛奶咖啡色小皮疹(常見于神經(jīng)纖維瘤)等等。
幼年型慢性粒細(xì)胞白血病的預(yù)防和治療方法
1.避免接觸有害因素 孕婦和小兒均應(yīng)避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時，應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細(xì)胞毒藥物等。
2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預(yù)防接種。
3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強(qiáng)體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。
幼年型慢性粒細(xì)胞白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
化療療效有限，可單獨(dú)用6-巰基鳥嘌呤或與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用。在多數(shù)病例中單純的對癥及支持治療與采用化療者生存期相似。聯(lián)合強(qiáng)化療在少數(shù)病人中取得達(dá)2年的緩解期。成人型CML的藥物治療也可用于JCML治療。異基因骨髓移植是惟一有可能獲得長期無病生存的治療方法。移植后復(fù)發(fā)仍是個棘手的問題。
(二)預(yù)后
JMML預(yù)后差，多數(shù)生存期低于2年，但其病程存在異質(zhì)性，約1/3患兒無論是否治療，均表現(xiàn)為進(jìn)展迅速而在數(shù)月內(nèi)早期死亡。1/3的患兒不經(jīng)治療可獲得部分改善，生存期達(dá)2年以上。提示預(yù)后好的因素有：
1.年齡小于2歲者生存期長，特別是小于1歲者生存期明顯長。
2.HbF>10%。
3.血小板>40×109/L。
而外周血原始細(xì)胞和幼紅細(xì)胞多者預(yù)后差。
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