小兒先天性高氨血癥
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先天性高氨血癥（congenital hyperammonemia ）是由于尿素循環(huán)中某種酶缺陷所致的先天性代謝異常，致血氨增高，造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，臨床癥狀多為嘔吐、嗜睡、激惹、昏迷等。臨床罕見。
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小兒先天性高氨血癥的病因
【發(fā)病原因】
人每天進食，攝入蛋白質(zhì)，在腸道中經(jīng)消化分解可產(chǎn)生一定量的氨類。氨過量具毒性，對人體有害，但經(jīng)肝臟尿素合成酶作用后合成尿素后排出體外。本病由于尿素循環(huán)中某種酶缺陷所致的先天性代謝異常，致血氨增高，造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，臨床癥狀多為嘔吐、嗜睡、激惹、昏迷等。
【發(fā)病機制】
1.尿素循環(huán)中的六種酶：氨是體液的正常成分，來源有體內(nèi)氨基酸分解而產(chǎn)生的氨，以及由腸管吸收的氨。過量的氨具有神經(jīng)毒性。人體對氨的主要解毒方式是在肝內(nèi)將氨合成尿素，再隨尿排出。合成尿素的代謝途徑稱為尿素循環(huán)(urea cycle)。通過尿素循環(huán)和其他解毒方式，血氨得以維持于正常水平，一般為27～82μmol/L(50～130μg/dl)。尿素循環(huán)必須有6種酶的參與：
(1)氨甲酰磷酸合成酶(carbamyl phosphate synthetase,CPS)：形成氨甲酰磷酸。首先，在線粒體內(nèi)，由ATP供給必要能量，氨與CO2在氨甲酰磷酸合成酶和變構(gòu)激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸。利于鳥氨酸循環(huán)的啟動。細胞液中則由谷氨酰氨與二氧化碳在ATP供能時合成氨甲酰磷酸以啟動嘧啶核苷酸的合成。
(2)鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶(ornithine transcarbamoylase，OTC)：合成瓜氨酸。氨甲酰磷酸在鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶的作用下與鳥氨酸縮合成瓜氨酸，瓜氨酸是不存在于蛋白質(zhì)中的L-α-氨基酸，是動物體內(nèi)氨基酸代謝尿素循環(huán)的中間產(chǎn)物。然后通過線粒體膜進入細胞質(zhì)。
(3)精氨酰琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase，AS)：形成精氨酰琥珀酸。在細胞質(zhì)中，瓜氨酸和天冬氨酸經(jīng)由精氨酰琥珀酸合成酶的作用形成精氨酰琥珀酸。
(4)精氨酰琥珀酸裂解酶(argininosuccinase，AL)：分解成為精氨酸和延胡索酸。精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶分解成為精氨酸和延胡索酸。
(5)精氨酸酶(arginase，ARG)：分解成鳥氨酸和無毒尿素。然后，精氨酸酶(arginase，ARG)將精氨酸分解成鳥氨酸和無毒尿素，前者又被轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，后者由腎排出。
(6)N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase，NAGS)：尿素循環(huán)所需的N-乙酰谷氨酸(NAG)系由谷氨酸和乙酰輔酶A經(jīng)過N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase，NAGS)催化而成。
2.酶缺陷：當該循環(huán)中某一種酶有先天性缺陷時，由氨合成尿素的過程發(fā)生障礙，游離的氨蓄積體內(nèi)，形成高氨血癥，臨床上表現(xiàn)為嚴重的中樞神經(jīng)毒性，腦功能障礙。
小兒先天性高氨血癥的癥狀
【臨床診斷】
臨床癥狀：初生時正常，哺乳后外源性氨和體內(nèi)蛋白分解的內(nèi)源性氨均因酶的缺乏而不能合成尿素，故而出現(xiàn)高氨血癥，生后數(shù)天內(nèi)開始嗜睡、拒哺乳、嘔吐。隨著血氨蓄積的增加，出現(xiàn)過度換氣、呼吸性堿中毒、體溫不升、呼吸暫停、肌張力低下或增高?？捎?a href="/w/%E6%83%8A%E5%8E%A5" title="驚厥">驚厥發(fā)作。常致昏迷，進行性腦干功能減弱，顱內(nèi)壓增高，多在嬰兒期死亡。兒童期起病的高氨血癥癥狀較輕，呈間歇性出現(xiàn)。對蛋白質(zhì)不耐受，在食入較多蛋白或間發(fā)感染時血氨明顯升高，出現(xiàn)陣發(fā)性急性嘔吐、厭食、頭痛、共濟失調(diào)?？捎惺人?、神志模糊，甚至昏迷。有的有驚厥、行為異常、易激惹、多動或攻擊行為。慢性病程，可有發(fā)育不良，進行性腦變性癥狀，智力落后。精氨基琥珀酸尿癥有特殊的結(jié)節(jié)性脆發(fā)癥(trichorrhexis nodosa)。
尿素循環(huán)障礙類疾病的臨床表現(xiàn)主要是高氨血癥的毒性現(xiàn)象。各型疾病之間癥狀互相重疊，其嚴重程度與酶缺陷的程度相對平行。完全性酶缺陷的癥狀嚴重，起病早，新生兒期即出現(xiàn)暴發(fā)性高氨血癥的表現(xiàn)。部分性酶缺乏時，多在生后數(shù)月或更晚些起病。
【實驗室診斷】
1.檢查血氨以及血和尿中氨基酸定量來診斷高氨血癥。 2.再進行其他生化檢查以鑒別病因。 3.必要時需做酶活性測定或DNA分析以確診。
小兒先天性高氨血癥的診斷
小兒先天性高氨血癥的檢查化驗
1.代謝產(chǎn)物測定：A）血氨增高：血氨是正常體內(nèi)代謝產(chǎn)物。來源于腸道產(chǎn)氨、腎臟泌氨、肌肉產(chǎn)氨等。機體通過合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺，以及經(jīng)腎臟排出、肺臟呼出清除多余的氨來保持體內(nèi)含量穩(wěn)定。本病時血氨常為234.8～587μmol/L(400～1000μg/dl)，正常值為27～82μmol/L(46～139μg/dl)。高氨血癥昏迷時，血氨可高達352.2～1526.2μmol/L(600～2600μg/dl)。B）氨基酸定量分析：檢查血和尿的氨基酸，以判定有無特異性增高。應特別注意谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸和精氨酰琥珀尿的定量分析，以區(qū)別尿素循環(huán)的酶缺陷。C）蛋白負荷試驗：尿素循環(huán)障礙時，對蛋白食不耐受，可做蛋白負荷試驗以供臨床診斷和雜合子檢出。早餐自然進食，給蛋白質(zhì)1g/kg，觀察血氨以及血、尿中氨基酸和乳清酸的變化，每2小時測1次，共3次。D）血糖、血氣分析、尿中有機酸檢測：尿素循環(huán)障礙時常有呼吸性堿中毒。有機酸尿癥也常伴高氨血癥，但與尿素循環(huán)疾病不同，因其血糖降低，有代謝性酸中毒，尿中排出特異的有機酸。
2.酶活性測定：可取肝細胞、紅細胞、皮膚纖維細胞等做活體檢查。氨甲酰磷酸合成酶(CPS)活性缺乏引起的高氨血癥需經(jīng)皮做肝活檢以測定CPS活性。鳥氨酸氨甲?；?/a>轉(zhuǎn)移酶(OTC)缺乏的診斷也需測肝細胞OTC活性。瓜氨酸血癥的診斷應測精氨基琥珀酸合成酶(AS)的活性是否缺乏，此時可用肝細胞或皮膚成纖維細胞的酶。精氨基琥珀酸尿癥時，可測肝細胞、末梢紅細胞、皮膚成纖維細胞內(nèi)精氨基琥珀酸裂解酶(AL)的活性。疑為精氨酸血癥時，應測肝、紅細胞、白細胞精氨酸酶的活性。
3.基因分析：可以用分子遺傳學方法進行DNA診斷的有OTC缺乏和CPS缺乏。
4.雜合子檢出 ： 可根據(jù)家系分析、蛋白負荷試驗、基因分析或酶活性檢查。腦電圖檢查有異常腦波，有條件時做腦CT檢查，其他常規(guī)檢查有B超和X線等檢查。
5.產(chǎn)前診斷： 遺傳性疾病在治療上尚無特效方法，所以需重視產(chǎn)前診斷。羊水細胞或絨毛做基因分析，可以早期診斷OTC缺乏。測羊水細胞或絨毛的酶活性，可診斷AL缺乏和AS缺乏;測羊水中特殊的氨基酸水平，可助診斷。
小兒先天性高氨血癥的鑒別診斷
1.各種有機酸血癥，如丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥和Ⅱ型戊二酸尿癥等；有機酸尿癥(organic acidurias) 常伴高氨血癥。其特點是：血氨基酸定量正常，尿乳清酸不高，尿中有特異的有機酸增多，血糖低，血甘氨酸增高，有代謝性酸中毒。常見臨床癥狀有意識障礙如嗜睡、倦怠、譫妄和強直痙攣，或癡呆等。
2.脂肪酸β氧化障礙，如中鏈輔酶A脫氫酶缺乏等。
3.堿性氨基酸轉(zhuǎn)運缺陷： A）賴氨酸尿性蛋白不耐癥(lysinuric protein intolerance) 伴有高氨血癥。由于腎小管和腸上皮對精氨酸、賴氨酸及鳥氨酸的轉(zhuǎn)運缺陷，血中有上述各氨基酸的增高，影響尿素循環(huán)的代謝功能。 B）HHH綜合征（高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸血癥綜合征）(hyperammonemia hyperonithinemia homocitrullinuria) ：鳥氨酸向線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運障礙。
4.新生兒一過性高氨血癥(neonatal transient hyperammonemia)：發(fā)病機制不明。主要見于早產(chǎn)兒或低體重兒。血氨極高者癥狀出現(xiàn)早，有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀，呼吸困難。如及早血液透析，可在5天內(nèi)癥狀緩解。
這些疾病通常都伴有酮、酸中毒和低血糖，且通過檢測血、尿液中的氨基酸和有機酸成分即可鑒別。
小兒先天性高氨血癥的并發(fā)癥
出現(xiàn)呼吸性堿中毒（以原發(fā)的PCO2降低（＜4.67kPa）和pH值增高（＞7.45）為特征的低碳酸血癥?？筛鶕?jù)病史和臨床表現(xiàn)可初步做出診斷，血氣分析可以確定診斷血液PH值增高，PCO2下降，HCO3-下降等特性可確診）、呼吸暫停，可有驚厥發(fā)作，常致昏迷，進行性腦干功能減弱（腦干位于顱后窩內(nèi)，俯臥于顱底蝶鞍斜坡上，上接間腦，下端在枕骨大孔處延續(xù)為脊髓，腦干向下向上分為延髓、腦橋和中腦三部分。當腦干功能減弱時，臨床癥狀為：意識障礙、眩暈發(fā)作、運動障礙、感覺障礙等），顱內(nèi)壓增高，繼發(fā)感染，共濟失調(diào)，行為異常，可有發(fā)育不良，智力落后等。
小兒先天性高氨血癥的預防和治療方法
(一)治療：遺傳性疾病，無特效治療方法。治療原則是：糾正患兒的生化代謝異常，但同時又應保障其生長發(fā)育的營養(yǎng)需求。
1.急性高氨血癥性昏迷的治療
(1)清除致病因素：靜脈滴注葡葡糖和胰島素，以補充熱卡，減少體內(nèi)蛋白分解。禁蛋白攝入。做血液透析或腹腔透析：以清除過多的氨。
(2)藥物治療：
A）苯甲酸鈉：靜脈注入苯甲酸鈉0.25g/kg，隨之0.25～0.5g/(kg.d);或用同量的苯乙酸鈉。苯甲酸鈉親油性較大，易穿透細胞膜進入細胞體內(nèi)，干擾細胞膜的通透性，抑制細胞膜對氨基酸的吸收。
B）鹽酸精氨酸：0.8g/kg即刻給，以后0.2～0.8g/(kg.d)。需注意滴注速度。若滴注太快，可能會引起流涎、潮紅、嘔吐等不良反應。
2.尿素循環(huán)缺陷時的高氨血癥常需長期治療。
(1)飲食療法：長期控制飲食。給低蛋白飲食。OTC缺乏時，蛋白入量0.6g/(kg.d)，補充必需氨基酸0.5～0.7g/(kg.d)，瓜氨酸0.18mg/(kg.d)，精氨基琥珀酸尿癥時，蛋白入量1.2～1.5g/(kg.d)，補充精氨酸0.4～0.7g/(kg.d)。
(2)建立代謝旁路：用藥物建立代謝旁路，以排出過多的氨，使血氨近于正常?？捎玫乃幬镉校篈）苯甲酸鈉：0.25g/(kg.d)，可與甘氨酸結(jié)合，形成馬尿酸，很快由尿排出。B）苯乙酸鈉：可與谷酰胺結(jié)合為苯乙酰谷酰胺，很快由尿排出。C）精氨酸：是尿素循環(huán)的底物，可促氮產(chǎn)物(氨)的排出。一般0.4～0.7g/(kg.d)。D）氨甲酰谷氨酸：可提供N-乙酰谷氨酸，以活化尿素循環(huán)第一步所需的CPS酶。
3.其他治療 應避免應激反應和間發(fā)感染，以防高氨血癥加劇。有驚厥者，不宜應用丙戊酸鈉（一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，主要分布在細胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結(jié)合），因可能誘發(fā)嚴重的高氨血癥。肝移植對CPS缺乏和OTC缺乏有一定效果。
(二)預后
本癥為遺傳性疾病，需終生治療，神經(jīng)系統(tǒng)損害常持續(xù)加重。
小兒先天性高氨血癥的護理
遺傳性疾病治療難度高，一般需終生治療，治療費用昂貴。因此需做好遺傳學咨詢工作，必要時可終止妊娠。
產(chǎn)前檢查需注意：
1.雜合子檢出：可根據(jù)家系分析，蛋白負荷試驗，基因分析或酶活性檢查。
2.羊水細胞或絨毛做基因分析：可以早期診斷OTC缺乏。測羊水細胞或絨毛的酶活性，可診斷AL缺乏和AS缺乏;測羊水中特殊的氨基酸水平，可助診斷。
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