人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染
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人類(lèi)T細(xì)胞病毒(human-lymphotropic virus，HTLV)是致瘤性RNA病毒，是一種復(fù)雜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，呈世界性廣泛分布，屬慢病毒亞科(Jentiviridae)，1983年在美國(guó)冷泉港的T淋巴細(xì)胞白血病病毒討論會(huì)上統(tǒng)一將前者命名為人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒1型(HTLV-1)， HTLV 2型(HTLV-2)。 近來(lái)發(fā)現(xiàn)該病毒在人類(lèi)可引起多種疾病：HTLV-Ⅰ可引起成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma，ATL)、熱帶痙攣性截癱/HTLV相關(guān)性脊髓病(tropical spastic paraparesis/HTLV-associated myelopathy)等;HTLV-Ⅱ與T-多毛細(xì)胞/巨粒細(xì)胞白血病(T-hairy cell/largegranulocytic leukemia)等疾病相關(guān)。
目錄 |
人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染的病因
(一)發(fā)病原因
1980年國(guó)國(guó)立癌癥研究所的Gallo實(shí)驗(yàn)室首次報(bào)道分離到HTLV，在病毒分類(lèi)中屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科腫瘤病毒亞科哺乳類(lèi)C型病毒。1982年日本Kalyanaraman報(bào)告一例T細(xì)胞變異的多毛細(xì)胞白血病患者，其血清和前者的有交叉反應(yīng)，1983年在美國(guó)冷泉港的T淋巴細(xì)胞白血病病毒討論會(huì)上統(tǒng)一將前者命名為人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒1型(HTLV-1)，后者命名為HTLV 2型(HTLV-2)。 成人T細(xì)胞白血病(ATL)、T細(xì)胞淋巴瘤(TCL)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、T細(xì)胞性毛細(xì)胞白血病(THCL)、播散性混合性淋巴瘤(DML)、艾滋病、某些慢性神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變與HTLV有關(guān)。
HTLV呈球形，直徑為l00pm。外層是嵌有病毒糖蛋白的脂膜，內(nèi)層有病毒結(jié)構(gòu)蛋白層。內(nèi)有兩個(gè)RNA分子以共價(jià)鍵相連。HTLV為單股RNA病毒。根據(jù)基因組及血清學(xué)反應(yīng)可分為I型(HILV—I)和Ⅱ型(HILV-Ⅱ)，二者約有60%～70%的核苷酸序列同源。HTLV-I的前病毒DNA包括約9 032個(gè)堿基對(duì)，基因組排列依次為5’LTR—gag—pro—pol—env-pX一3’LTRtl司主要編碼區(qū)域包括結(jié)構(gòu)基因gag、pol、pro和elrlV，調(diào)節(jié)基因tax和rex是在RNA剪接參與區(qū)域編碼的。基因兩端與兩個(gè)長(zhǎng)末端重復(fù)序歹lJ(Long terminal repeat.LTR)相連，末端非編碼序列包括兩個(gè)R區(qū)和一個(gè)5’端特異的U5區(qū)及3’端特異的U3區(qū)。
HTLV抵抗力不強(qiáng)，在外環(huán)境中易受熱、干燥、陽(yáng)光、脂溶劑等滅活，但在低溫下穩(wěn)定，于20%胎牛血清中置-70℃冰箱可長(zhǎng)期保存其感染力?！TLV的傳播途徑與HIV類(lèi)似，能通過(guò)輸血、性接觸、胎盤(pán)和哺乳、共用針頭等途徑傳播。①輸血傳播：如接受HTLV陽(yáng)性血液者，其發(fā)生感染的幾率約為50%;②靜脈吸毒傳播;③性接觸傳播，男性的精液和女性陰道分泌物中含有HTLV;④母嬰傳播HTLV-Ⅰ陽(yáng)性的母親，其乳汁中單核細(xì)胞的HTLV-Ⅰ陽(yáng)性率高達(dá)30%。也可能存在母胎傳播。HTLV的感染有比較明顯的家庭聚集現(xiàn)象。
(二)發(fā)病機(jī)制
T淋巴細(xì)胞病毒感染，受感染細(xì)胞的直接反應(yīng)或是病毒感染的T細(xì)胞介導(dǎo)的一種自身免疫反應(yīng)。HTLV-Ⅰ是T淋巴細(xì)胞白血病或淋巴瘤的病原因子，血液或組織中的腫瘤細(xì)胞以CD+4、CD-8為主。出現(xiàn)HTLV-Ⅰ相關(guān)的脊髓病或葡萄膜炎。雖然從T細(xì)胞性毛細(xì)胞白血病患者中分離到HTLV-Ⅱ，HTLV-Ⅱ也能在體外轉(zhuǎn)化人的正常T細(xì)胞，但病毒在體內(nèi)致病機(jī)理尚不明了。
gag基因編碼產(chǎn)生多型蛋白前體，而后裂解為p15、p19和p24，相應(yīng)地組成病毒的基質(zhì)、衣殼和核衣殼的蛋白成分;pol基因編碼產(chǎn)生病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白水解酶、RNA酶H和核酸內(nèi)切酶;ennv基因編碼產(chǎn)物為糖化多型蛋白.包括跨膜糖蛋白gp21e和外膜蛋白gp46，與宿主細(xì)胞表面的特異性CD4+受體結(jié)合并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體?！ x基因主要編碼非結(jié)構(gòu)蛋白p27rex和p21x。誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和IL-2R，刺激感染細(xì)胞CD4 T細(xì)胞，使其不斷增生和分裂，達(dá)到不可控制的程度進(jìn)而發(fā)生白血病。tax基因以反式作用于病毒LTR上的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)，啟動(dòng)病毒復(fù)制。 GM-esf、C～sis、C-fos等這些基因均與T細(xì)胞增殖相關(guān)。
HTLV進(jìn)入人體后，通過(guò)包膜糖蛋白分子與血液及組織中CD4 T細(xì)胞上CD4分子結(jié)合而侵入細(xì)胞，其基因組在反轉(zhuǎn)錄酶作用下形成前病毒DNA，并在宿主細(xì)胞染色體的許多位點(diǎn)整合，使受染T細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化，最后發(fā)展為T(mén)細(xì)胞白血病。
人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染的癥狀
本病潛伏期不定，長(zhǎng)者經(jīng)過(guò)15~30年后發(fā)展出現(xiàn)臨床癥狀。近來(lái)發(fā)現(xiàn)與HTLV相關(guān)性疾病較多。目前已從許多T淋巴細(xì)胞的惡性疾病中分離到HTLV，如成人T細(xì)胞白血病(ATL)、T細(xì)胞淋巴瘤(TCL)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、T細(xì)胞性毛細(xì)胞白血病(THCL)、播散性混合性淋巴瘤(DML)等。此外，從艾滋病、某些慢性神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變的組織及健康人中也分離到HTLV。
1、健康帶病毒狀態(tài)
在成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤高發(fā)區(qū)人群中可測(cè)出HTLV-Ⅰ抗體，從HTLV-Ⅰ抗體陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中分離出HTLV可達(dá)95%～98%，因而抗體陽(yáng)性均為HTLV攜帶者。每年從這些攜帶者發(fā)展為ALT約1/103。
2、成人T細(xì)胞白血病/(ATL)： 主要由HTLV-Ⅰ所引起?；颊?a href="/w/%E8%A1%80%E6%B6%B2" title="血液">血液或組織中的腫瘤細(xì)胞以CDd為主。常伴有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，血清鈣、膽紅素、乳酸脫氫酶及自細(xì)胞升高，A11L的病程呈漸進(jìn)性發(fā)展，愈后極差。HⅡⅣ-l血清陽(yáng)性的人群中僅2%一4%最終發(fā)展為ATL，且潛伏期較長(zhǎng)(15枷年)，其中85%以上的患者在發(fā)病4年內(nèi)病死。
3.原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)：真皮浸潤(rùn)中多數(shù)T細(xì)胞(80%~90%) 為鋪助性T細(xì)胞，僅10%~20%為抑制性T細(xì)胞，因此應(yīng)用抗T細(xì)胞單克隆抗體進(jìn)行免疫過(guò)氧化酶染色有助于診斷。呈慢性進(jìn)行性經(jīng)過(guò)，主要累及皮膚，可累及淋巴結(jié)和內(nèi)臟。
4、T多毛細(xì)胞/巨粒細(xì)胞白血病：與HTLV-Ⅱ相關(guān)。常見(jiàn)有發(fā)熱、貧血及脾腫大為其特征。同時(shí)伴有脾功能亢進(jìn)、門(mén)脈高壓及腹水等。外周血及骨髓可找到多毛細(xì)胞，并有高水平的TNF-α等。
4、成人T細(xì)胞白血病病毒相關(guān)性關(guān)節(jié)炎(HTLv—I Ass—ociated Arthritis，HAA) ：HTLV—I與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)的發(fā)病密切相關(guān)，HTLV—I陽(yáng)性的健康攜帶者表現(xiàn)出輕度滑膜炎。RA患者的外周血和滑膜細(xì)胞中檢測(cè)到HTLV—I的p19、p24的相關(guān)抗原及HIV的p24、p17相關(guān)抗原.22例RA患者的滑膜組織中肌HTLV—I相關(guān)抗原陽(yáng)性率為45%。
5、嗜人T淋巴細(xì)胞病毒相關(guān)性脊髓病：主要由HTLV-Ⅰ所引起。是以痙攣性脊髓麻痹為主的慢性神經(jīng)疾患，女性稍多于男性，多發(fā)生于30～40歲，也可見(jiàn)于兒童和老人。起病緩慢，表現(xiàn)為痙攣性對(duì)稱(chēng)性麻痹、雙下肢肌力低下、膀胱功能障礙、感覺(jué)和震動(dòng)覺(jué)障礙、腱反射亢進(jìn)、肺泡炎、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)障礙、葡萄膜炎等。在TSPAIAM患者的腦脊液及血清中都有高滴度的抗HTLV—I抗體。TSP/HAM患者多為散在發(fā)生，與ATL相比其潛伏期較短。
6、嗜人T淋巴細(xì)胞病毒相關(guān)性葡萄膜炎：主要由HTLV-Ⅰ所引起。單眼或雙眼發(fā)病，為亞急性葡萄膜炎，有霧視和飛蚊癥。活動(dòng)期多伴有玻璃體混濁(88%)，有肉芽腫或非肉芽腫性前葡萄膜炎，前者多于后者;視網(wǎng)膜血管炎，有白鞘或白點(diǎn)附著;脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜診出病變較少。視力預(yù)后一般較好，大部分患者視力完全恢復(fù)。
人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染的診斷
人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染的檢查化驗(yàn)
目前臨床對(duì)HTLV-Ⅰ或(和)Ⅱ感染的檢測(cè)多采用抗體檢測(cè)法和外周淋巴細(xì)胞病毒核酸檢測(cè)法。
1、外周淋巴細(xì)胞病毒核酸檢測(cè)
PCR：主要用于檢測(cè)標(biāo)本中整合的病毒基因序列，如病毒基因兩端的長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)、外膜蛋白(env)、gag、pol和tax序列等，設(shè)計(jì)不同的引物和探針可對(duì)HTLV-I，Ⅱ不同亞型進(jìn)行鑒定，HTLV感染后病毒基因在細(xì)胞內(nèi)的整合形式?jīng)Q定了PCR引物的選擇，一般采用兩種不同的基因引物，其中應(yīng)包括LTR和/或env。PCR靈敏度和特異性都較高。常用于其它，HTLV-l/Ⅱ檢測(cè)方法的評(píng)價(jià)。PCR對(duì)整合原病毒DNA的檢測(cè)有助于動(dòng)態(tài)觀察患者病程，并對(duì)患者的預(yù)后作出合理的評(píng)價(jià)。但PCR的操作復(fù)雜、成本高，且容易污染出現(xiàn)假陽(yáng)性。不適于常規(guī)使用。因此目前多用于HTLV感染的確證試驗(yàn)。而不適于作為篩檢試劑。另外.由于HTLV感染者極少出現(xiàn)病毒血癥。因此PCR不能用于庫(kù)存血清的檢測(cè)。
2 、HTLV抗體的檢測(cè)
由于HTLV—I和HTLV一Ⅱ基因組的同源性超過(guò)60%.兩型病毒在抗原性上高度交叉，利用HTLV—I抗原可以檢測(cè)出90%的HTLV一Ⅱ感染者。在血清學(xué)檢測(cè)，一般是利用HTLV—I抗原代替HTLV一Ⅱ。
中和試驗(yàn)(NT)：抗原多采用病毒包膜糖蛋白。HTLV-Ⅰ特異性中和抗體在HAM/TSP患者的血清中最易檢測(cè)到(100%)。
酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA和膠質(zhì)顆粒被動(dòng)血凝試驗(yàn)(PA)：是HTLV—I，Ⅱ抗體檢測(cè)的初篩試驗(yàn)，抗原多采用病毒特異性蛋白，采用最多的抗原是gp46、p21e、p24和pnOtax。該方法敏感性高，但特異性較低，適用于大規(guī)模的初篩鑒定。
Western blot技術(shù)：主要是通過(guò)轉(zhuǎn)印技術(shù)將病毒標(biāo)準(zhǔn)株的特異性蛋白電泳帶轉(zhuǎn)移到特定載體上，再與患者血清進(jìn)行反應(yīng)，從而達(dá)到檢測(cè)患者血清中HTLV特異性抗體的目的。Western blot主要用于血清篩選后的驗(yàn)證試驗(yàn)，也是HTLV和HIV鑒別診斷的主要方法之一。
3.病毒分離：
從患者血液中獲得淋巴細(xì)胞，經(jīng)植物血凝素(PHA)或是患者的淋巴細(xì)胞細(xì)胞培養(yǎng)。用免疫電鏡直接觀察病毒顆粒，也可利用標(biāo)準(zhǔn)血清，通過(guò)間接免疫熒光法(IFA)、檢測(cè)細(xì)胞中的病毒抗原。混合培養(yǎng)多用于觀察病毒對(duì)正常T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化作用。
人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染的鑒別診斷
兩種不同亞型的病毒鑒別：HTLV-Ⅰ可引起成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤、熱帶痙攣性截癱/HTLV相關(guān)性脊髓病等;HTLV-Ⅱ與T-多毛細(xì)胞/巨粒細(xì)胞白血病等疾病相關(guān)。
人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染的并發(fā)癥
并發(fā)門(mén)脈高壓癥、腹水、胸腔積液等。表現(xiàn)為脾臟腫大與脾功能亢進(jìn)、腹水和肝病體征。患者感胸悶。局部叩診濁音，呼吸音減低。
人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染的預(yù)防和治療方法
應(yīng)避免共用針頭、注射器;手術(shù)、針灸等器械注意消毒; 不用未消毒的器械穿耳、紋眉;
加強(qiáng)不可流動(dòng)供血和供血前必須接受艾滋病病毒抗體檢測(cè)等守法教育。供血員應(yīng)接受HTLV檢測(cè)，陽(yáng)性者應(yīng)剔除;
HTLV陽(yáng)性的母親應(yīng)避免哺乳;懷孕時(shí)候要詢(xún)問(wèn)醫(yī)生，做好相應(yīng)的準(zhǔn)備和治療。
性生活中要正確使用安全套?；颊咛貏e注意防止傳染給性伴侶，樹(shù)立正確的性觀念，潔身自愛(ài)。
人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒感染的西醫(yī)治療
在急性期ALT患者可接受化學(xué)治療，如CHOP［環(huán)磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長(zhǎng)春新堿和潑尼松］，但常規(guī)治療收效有限。VEPA方案：長(zhǎng)春新堿1mg/周，連用6周;環(huán)磷酰胺300mg/d，第8、22、29天;潑尼松40～60mg/d，每周3天;多柔比星(阿霉素)40～60mg/d，第1、22天
2、抗病毒治療
至今尚無(wú)有效治療方法及抗病毒藥物。但有些抗病毒藥物還是能起到一些作用的。
(1)干擾素對(duì)HTLV-I在體外有抑制作用，但在體內(nèi)僅10%病例有應(yīng)答，如加用抗病毒藥-齊多夫定可增加至26%病例應(yīng)答。
(2)核苷類(lèi)似物——脫氧肋間型霉素(deoxycofomycin)對(duì)有些病例有效。
(3)IL-2R(Tac)的單克隆抗體：對(duì)有些病例有效。
3、支持治療
在非格司亭(粒細(xì)胞集落刺激因子)支持下由依托泊苷(etoposide)、長(zhǎng)春地辛(vindesine)、非格司亭(雷諾司汀)和米托蒽醌(mitoxantrone)聯(lián)合的CHOP治療可有35.8%獲得完成緩解。
4.局部治療
可選用氮芥或芳香維A酸外用，電子束照射，X線、光化學(xué)療法等均有一定療效。
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