齊多夫定片
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【藥品名稱】
藥品名：齊多夫定片
英文名：Zidovudine Tablets
劑型：片劑
【主要成份】齊多夫定。
【性狀】本品為白色片。
【藥理毒性】1.藥理作用：本品為抗病毒藥，在體外對逆轉(zhuǎn)病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定，后者能選擇性抑制HIV逆轉(zhuǎn)酶，導(dǎo)致HIV鏈合成終止從而阻止HIV復(fù)制。2.毒理作用：亞急性毒性、慢性毒性：大白鼠口服給藥6個月試驗，最大用量每日mg/kg組出現(xiàn)貧血，但這時血漿中濃度相當(dāng)于病人臨床用量的100倍。猴服藥3個月和6個月兩組試驗，每日-300mg/kg組出現(xiàn)貧血，試驗6個月時觀察到骨髓變化及末梢血紅細(xì)胞形態(tài)有輕微變異。致癌、致突變及生殖力毒性：齊多夫定三個劑量給予小鼠和大鼠（每組小鼠、大鼠均60只），開始小鼠劑量30、60、120mg/kg/日，大鼠80、220、600mg/kg/日，在給藥90天后，因小鼠出現(xiàn)貧血，劑量降低至20、30與40mg/kg/天。大鼠的高劑量組在91天后降至450mg/kg/天，在279天后降至300mg/kg/天。在小鼠試驗中，19個月后，高劑量組7只出現(xiàn)陰道腫瘤，中劑量組有一只出現(xiàn)陰道癌，低劑量組未發(fā)現(xiàn)腫瘤。在大鼠試驗中，20個月后，高劑量組出現(xiàn)兩例非轉(zhuǎn)移性陰道扁平細(xì)胞癌，中、低劑量組未發(fā)現(xiàn)陰道腫瘤。未發(fā)現(xiàn)其它腫瘤。發(fā)現(xiàn)腫瘤的藥物接觸量，按AUC計，小鼠約為人用藥（每4小時100mg）的3倍，大鼠是人的24倍。在小鼠還進(jìn)行了兩個通過胚胎的致癌試驗。一個試驗用母鼠懷孕第10日起服用齊多夫定20mg/kg/天或40mg/kg/天至母鼠生產(chǎn)，哺乳至仔鼠產(chǎn)后24個月，本試驗用劑量約為人的3倍（按AUC計），24個月發(fā)現(xiàn)陰道腫瘤增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發(fā)生增加。這些發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)致癌試驗結(jié)果一致。第二個試驗齊多夫定采用最大耐受劑量12.5mg/天或25mg/天給予懷孕12天的小鼠至第18天，高劑量齊多夫定組后代鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發(fā)生率增高。還不清楚嚙齒類致癌作用與人致癌作用的關(guān)系。在小鼠5178Y/TK+/-淋巴細(xì)胞齊多夫定有致突變原性，體外細(xì)胞轉(zhuǎn)變試驗結(jié)果陽性，用人淋巴細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞遺傳試驗結(jié)果陽性，小鼠與大鼠多劑給藥微核試驗結(jié)果陽性。單劑量給大鼠進(jìn)行的細(xì)胞遺傳試驗結(jié)果為陰性。齊多夫定給雌性與雄性大鼠劑量為人7倍（按體表面積計）進(jìn)行的生殖試驗，按懷孕率計，沒有影響生育力。懷孕：以500mg/kg/天的劑量給予懷孕的大鼠和兔子未發(fā)現(xiàn)致突變的證據(jù)。大鼠給予150mg/kg/天或450mg/kg/天和兔子給予500mg/kg/天導(dǎo)致胚胎毒性，表現(xiàn)為胚胎吸收增加，在致畸試驗中給予大鼠的齊多夫定劑量血藥峰濃度是人用量（每4小時100mg）穩(wěn)態(tài)峰濃度的66～226倍，兔子是人的12～87倍。在一體外用小鼠受精卵細(xì)胞試驗中，齊多夫定給藥產(chǎn)生劑量依賴的胚泡形成減少。在大鼠進(jìn)行的另一致畸試驗，3000mg/kg/天劑量導(dǎo)致明顯的母體毒性及胚胎毒性增加。這一劑量血藥峰濃度是人血藥峰濃度的350倍（估計AUC為人的300倍），本試驗在每天600mg/kg/天以下劑量未發(fā)現(xiàn)致畸性。
【藥代動力學(xué)】文獻(xiàn)報道，在22名男性HIV感染病人中進(jìn)行了藥代動力學(xué)研究，口服該品后，齊多夫定可迅速吸收，在用藥后0.5至1.5小時血藥濃度達(dá)到峰值；在每8小時給藥2mg/kg至每4小時給藥10mg/kg，藥物劑量與藥代動力學(xué)參數(shù)不相關(guān)；齊多夫定消除半衰期約為1小時（0.78至1.93小時）。齊多夫定可快速轉(zhuǎn)化為3'-疊氮-3'-脫氧-5'-oβD-GZDV，后者半衰期為1小時（0.61～1.73），口服給藥后，尿中回收的齊多夫定與GZDV分別占總劑量的14%與74%，總的尿回收率平均為90%（63%～95%），表明具有較高的回收率。但是，由于首過效應(yīng)，平均的口服該品生物利用度為65%（52%～95%）。
【適應(yīng)癥】用于治療HIV（人免疫缺陷病毒）感染。
【用法用量】成人：如與其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥聯(lián)合使用本品推薦劑量為每日mg，分次服用；若單獨應(yīng)用本品則推薦500mg/天或600mg/天，分次服用（在清醒時每4小時服100mg）。兒童：推薦3個月至12歲兒童給藥劑量為每6小時180mg/m2，不應(yīng)超過每6小時200mg/m2。新生兒給藥：出生12小時后開始給藥至6周齡，口服2mg/kg/6小時。對病人監(jiān)測：血液毒性與給藥前的骨髓狀態(tài)，給藥劑量、給藥時間有關(guān)。對骨髓功能不好，特別是嚴(yán)重的AIDS病人，應(yīng)監(jiān)視出現(xiàn)貧血及白細(xì)胞減少的情況。發(fā)生血液毒性病人，多發(fā)生在藥后2～4周，白細(xì)胞減少發(fā)生在6～8周后。劑量調(diào)整：明顯貧血（血紅蛋白<7.5g/dl或比基線降低>25%）或白細(xì)胞減少（粒細(xì)胞計數(shù)<750個/mm3或比基線降低>50%）需要劑量調(diào)整直到骨髓恢復(fù)。對貧血與白細(xì)胞缺乏不嚴(yán)重病人，作減量處理，對發(fā)生明顯貧血與白細(xì)胞減少的病人，作減量處理并輸血，如減量后骨髓功能恢復(fù)，應(yīng)根據(jù)骨髓情況與病人耐受情況逐漸增加劑量。對嚴(yán)重腎病需經(jīng)血液透析或腹膜透析的病人，推薦的劑量為每6～8小時給藥100mg。
【不良反應(yīng)】隨著疾病進(jìn)展，不良反應(yīng)增加，應(yīng)該仔細(xì)監(jiān)護(hù)病人，特別是當(dāng)疾病進(jìn)展時。1.骨髓抑制：本品給予骨髓功能不好.粒細(xì)胞<1000個/mm3或血紅蛋白<9.5g/dl的人時應(yīng)加小心。對嚴(yán)重AIDS病人，貧血.中性粒細(xì)胞減少也是最明顯的不良反應(yīng)。已有報導(dǎo)與用本品有關(guān)的全血細(xì)胞缺乏性貧血，大部分人停藥后可以恢復(fù)。但是，在本品單獨給藥或合用給藥時發(fā)現(xiàn)明顯貧血，需要調(diào)整劑量，停藥和/或輸血。對給予本品的進(jìn)展性HIV病人要經(jīng)常進(jìn)行血細(xì)胞計數(shù)，對HIV感染早期或無癥狀病人，要間斷性計數(shù)血細(xì)胞，如發(fā)生貧血或中性粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)作劑量調(diào)整。2.肌病：與HIV疾病相類似的心肌病與心肌炎與本品長期用藥有關(guān)。3.乳酸中毒/嚴(yán)重肝脂變性腫大：已有報導(dǎo)使用核苷類似物抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，偶發(fā)致死性乳酸中毒及發(fā)生肝脂肪變性肥大，使用本品的病人出現(xiàn)呼吸加快.或呼吸減慢.血清碳酸氫根水平下降癥狀時要考慮酸中毒。在這些情況下，應(yīng)暫停給藥直至酸中毒被排除。對肥胖婦女，伴有肝腫大.肝炎及其它肝病患者使用本品更應(yīng)多加注意隨訪。進(jìn)展性肝腫大及不明病因的代謝/乳酸中毒病人應(yīng)停藥。4.其它不良反應(yīng)：在臨床中發(fā)生幾起嚴(yán)重不良事件，偶見胰腺炎.過敏.高膽紅素血癥.肝炎.血管炎及癲癇，這些癥狀除過敏外，均與疾病本身有關(guān)。全身：腹痛.背痛.胸痛.寒顫.唇腫.發(fā)熱.感冒癥狀.心血管癥狀.頭暈.血管擴(kuò)張。胃腸道：便秘.腹瀉.吞咽困難.舌腫.腹脹.肛門出血。口腔：齒齦出血.口腔潰瘍。血液淋巴：淋巴腺病變。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛.肌痙攣.震顫。精神：焦慮.混亂.抑郁.頭暈.情感脆弱.敏銳力缺失.緊張.共濟(jì)失調(diào).嗜睡.眩暈。呼吸：咳嗽.呼吸困難.鼻衄.嘶啞.咽炎.鼻炎.鼻竇炎。皮膚：痤瘡.皮膚與指甲色素沉著.蕁麻疹.出汗.瘙癢。特殊感官：弱視.畏光.味覺異常.聽力喪失。泌尿系統(tǒng)：多尿.尿頻.尿急.排尿困難。
【禁忌】對本品過敏的患者禁用。
【注意事項】對粒細(xì)胞計數(shù)<1，000/mm3或血紅蛋白水平<9.5g/dl的病人使用時應(yīng)極度謹(jǐn)慎。由于嚴(yán)重貧血最常發(fā)生于治療4-6周時，此時需要調(diào)整劑量或停止治療，故治療過程中應(yīng)經(jīng)常作血細(xì)胞計數(shù)（至少每2周1次）。如發(fā)生粒細(xì)胞減少或貧血，可能需要調(diào)整劑量。
【孕婦和哺乳期婦女用藥】妊娠期婦女應(yīng)權(quán)衡利弊慎用。哺乳期婦女授乳期間應(yīng)停止用藥。
【藥物相互作用】1.與Ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果這些病人需聯(lián)合用藥，劑量應(yīng)減少或者停用其中的一種或兩種藥物以減輕肝臟毒性，聯(lián)合用藥患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行包括血紅蛋白.紅細(xì)胞壓積.白細(xì)胞分類與計數(shù)等的檢查。2.與α-干擾素合用：與α-干擾素合用出現(xiàn)血液毒性已有報導(dǎo)，與聯(lián)合應(yīng)用Ganciclovir一樣，如有必要需減小劑量或停用其中的一種或兩種藥物，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)。3.骨髓抑制藥/細(xì)胞毒性藥物：本品與能影響RBC.WBC計數(shù)或細(xì)胞毒性藥物合用有增加血液毒性的危險。4.丙磺舒：丙磺舒通過抑制葡萄醛酸和/或降低腎臟對本品的排泄導(dǎo)致本品血藥濃度升高的資料還很有限。一些病人合用丙磺舒出現(xiàn)感冒樣癥狀包括肌肉痛.不適.發(fā)熱或皮疹。5.苯妥因：有報導(dǎo)服用本品的病人苯妥因血藥濃度較低，但其中有一例升高，但是在12名HIV陽性的自愿者在每4小時服用300mg本品情況下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。6.美沙酮：在一藥代動力學(xué)研究中，9例HIV陽性患者接受美沙酮（30～90mg/日）同時用本品（每4小時200mg），給藥14天，未見美沙酮藥代動力學(xué)變化，美沙酮維持量也未作調(diào)整，其中有4名病人，平均AUC提高了兩倍，五名病人，情況與對照組相同。這一現(xiàn)象確切的機(jī)制及臨床意義尚不明確。7.氟康唑：與氟康唑合用，可影響本品的清除率與代謝，在一藥代動力學(xué)相互作用研究中，12名HIV陽性男性接受本品200mg每8小時單獨或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC（74%，范圍8%～173%），半衰期延長（128%，范圍-4%～189%），臨床意義尚不明確。8.Atolaquone：14名HIV感染志愿者每12小時服用Atovaquone片750mg，同時每8小時同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，導(dǎo)致血漿本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代謝物比例從平均4.5下降至3.1。本品對Atovaquone的代謝卻無影響。9.壬二酸：6名HIV感染者每8小時服壬二酸250mg（n=5）或500mg（n=1）同時每4小時服本品100mg。結(jié)果本品的AUC升高78±61%，血漿GZDV的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降58±12%，消除半衰期沒有變化，這一結(jié)果提示壬二酸可能通過抑制首過效應(yīng)增加了本品的生物利用度，盡管臨床意義還不明確，兩藥合用應(yīng)密切監(jiān)視可能出現(xiàn)的不良作用。本品對壬二酸的藥代動力學(xué)沒有改變。10.拉米夫定：12名無癥狀HIV陽性病人同服本品與拉米夫定，二者AUC與總清除率都沒有發(fā)生變化，但本品Cmax增加39±62%。11.其它藥物：單劑本品與利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平對多次本品給藥的影響還不清楚，影響DNA復(fù)制的一些核苷類似物如利巴韋林在體外試驗中，拮抗本品的抗病毒活性，應(yīng)避免與這樣的藥物合用。
【藥物過量】使用劑量超過50g的成人與兒童事件均有報導(dǎo)，均不是致命性的。這些報導(dǎo)的事件是自發(fā)的或誘導(dǎo)的惡心、嘔吐。血液變化短暫不嚴(yán)重，一些病人出現(xiàn)非特異性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、頭暈、困倦、乏力與神志不清。一35歲男性一次服用36g本品，3小時后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，因未發(fā)現(xiàn)其它病因，可能系藥物所致。所有的病人都恢復(fù)，未留下后遺癥。血液透析或腹膜透析對本品的排泄無影響，但其代謝物GZDV排泄增加。
【規(guī)格】0.1g
【包裝】100片/盒
【貯藏】遮光，密閉保存。
【有效期】暫定12個月
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