大骨節(jié)病
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大骨節(jié)病是一種地方性變形性骨關(guān)節(jié)病，中國(guó)國(guó)內(nèi)又叫矮人病、算盤珠病等，國(guó)際醫(yī)學(xué)界稱本病為Kaschin－Beck病。大骨節(jié)病在國(guó)外主要分布于西伯利亞?wèn)|部和朝鮮北部，在中國(guó)分布范圍大，從東北到西南的廣大地區(qū)均有報(bào)道，主要發(fā)生于黑、吉、遼、陜、晉等省，多分布于山區(qū)和半山區(qū)，平原少見(jiàn)。本病在各個(gè)年齡組都有發(fā)生，但多發(fā)于兒童和青少年，成人很少發(fā)病，無(wú)明顯的性別差異。本病常常多發(fā)性、對(duì)稱性侵犯軟骨內(nèi)成骨型骨骼；導(dǎo)致軟骨內(nèi)成骨障礙、管狀骨變短和繼發(fā)的變形性關(guān)節(jié)病。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、增粗變形，肌肉萎縮，運(yùn)動(dòng)障礙。
目錄 |
介紹
大骨節(jié)病是發(fā)生于兒童，以關(guān)節(jié)軟骨、骺軟骨和骺軟骨板變性壞死為基本病變的地方性骨病。又稱柳拐子病。在我國(guó)，主要分布在東北至西藏的一個(gè)狹長(zhǎng)高寒地帶（阿壩州）。病因至今不完全清楚。在本病流行區(qū)，土壤、糧食和人發(fā)中偏低的硒含量與病情有非常明顯的負(fù)相夫系。水中腐殖酸總量和腐殖酸（－OH）與病情有非常明顯的正相關(guān)系。大骨節(jié)病區(qū)飲水中微量元素不足、過(guò)剩和失衡可能是引起營(yíng)養(yǎng)不良性改變的因素。此外，采用“吃糧、改水、講衛(wèi)生”預(yù)防大骨節(jié)病已取得良好效果。本病發(fā)病年齡較小，一般為3-15歲兒童，手、足和踝部發(fā)病率高?！ ?/p>
大骨節(jié)病的癥狀
本病常在不知不覺(jué)中起病，病人初期可能自覺(jué)缺乏，四肢無(wú)力，皮膚感覺(jué)異常（如有肌肉酸麻、疼痛等。這些癥狀常常不衡定，不明顯。其主要的、典型的臨床表現(xiàn)都與骨軟骨損害和關(guān)節(jié)功能狀態(tài)密切相關(guān)。
1.早期表現(xiàn)
在關(guān)節(jié)明顯變大、出現(xiàn)短指（趾）畸形之前，早期癥狀、體征多缺乏特征性。根據(jù)大量調(diào)查和隨訪觀察，以下幾種表現(xiàn)值得重視。
⑴關(guān)節(jié)疼痛：往往為多發(fā)性、對(duì)稱性，常先出現(xiàn)于活動(dòng)量大的指關(guān)節(jié)和負(fù)重量大的膝、踝關(guān)節(jié)。病人感覺(jué)為脹痛、酸痛或“骨縫痛”。
⑵指未節(jié)彎曲：即第2、3、4指的末指節(jié)向掌心方向彎曲，常大于15o。這是本病出現(xiàn)最早的體征，在病區(qū)對(duì)早期診斷具有一定意義。但非病區(qū)少數(shù)兒童也可有程度較輕（小于15o）的指末節(jié)彎曲現(xiàn)象；病區(qū)沒(méi)有指末節(jié)彎曲的青少年也可發(fā)生本病。指末節(jié)彎曲常與手指歪斜并存。歪斜以食指多見(jiàn)，其次是中指、環(huán)指。
⑶弓狀指：手指向掌側(cè)呈弓狀屈曲。
⑷凝狀指節(jié)增粗：一般發(fā)生在中節(jié)。
2.病情發(fā)展后的表現(xiàn)
本病病情發(fā)進(jìn)展以后，除關(guān)節(jié)疼痛等早期表現(xiàn)繼續(xù)加重外，主要有以下癥狀體征出現(xiàn)：
⑴關(guān)節(jié)增粗：最多見(jiàn)的是多發(fā)性、對(duì)稱性指間關(guān)節(jié)增粗，常先出現(xiàn)在第二、三、四指的第一指間關(guān)節(jié)。一般右手指關(guān)節(jié)增粗比左手明顯，受機(jī)械損傷的關(guān)節(jié)或婦女帶頂針的指關(guān)節(jié)增粗較重。
⑵關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙：在手表現(xiàn)為晨起感覺(jué)握拳僵硬，握拳不緊，指尖不能接觸掌橫紋，握住的拳不能迅速伸展。肘關(guān)節(jié)屈伸受限，呈屈曲攣縮。肩關(guān)節(jié)受累時(shí)病人用手從頭后摸不到對(duì)側(cè)的耳朵，甚至洗臉洗不著前額。膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻或外翻，呈羅圈腿或剪刀形腿。由于膝、髖關(guān)節(jié)屈曲變形，病人蹲下困難，腰部脊柱代償性前凸，臀部后凸，走路時(shí)步幅小，出現(xiàn)搖擺或瘸拐，呈“鴨行步態(tài)”，踝關(guān)節(jié)跖屈和背伸障礙。病人的疼痛和活動(dòng)障礙常表現(xiàn)為休息后或晨起加重，稍事活動(dòng)癥狀減輕。不少病人晨起后，需先扶床沿“遛遛”，然后才能邁步。
⑶關(guān)節(jié)磨擦音：從細(xì)小捻發(fā)音到粗糙的磨擦音不等。由于關(guān)節(jié)面不光滑、關(guān)節(jié)囊滑膜絨毛的增生、脫落等因素引起。
⑷關(guān)節(jié)游離體：既可來(lái)源于剝落的關(guān)節(jié)軟骨碎片，也可由增生的滑膜絨毛脫落而來(lái)，后者多為細(xì)小的米粒小體。游離體在關(guān)節(jié)腔內(nèi)活動(dòng)可能被卡住，形成關(guān)節(jié)絞鎖而引起劇痛；隨關(guān)節(jié)活動(dòng)使游離體松動(dòng)而得到緩解。
⑸骨骼肌萎縮：本病的四會(huì)肌肉，特別是小腿和前臂的屈側(cè)肌肉常見(jiàn)萎縮，有時(shí)甚至出現(xiàn)在關(guān)節(jié)有明顯改變之前。本病后期由于疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限制，更有廢用性因素參與，以致萎縮更加嚴(yán)重。
⑹短指（趾）畸形：指節(jié)發(fā)育比常人短，手小形方?；蛞蚋髦福ㄖ海?a href="/w/%E5%8F%91%E8%82%B2%E9%9A%9C%E7%A2%8D" title="發(fā)育障礙">發(fā)育障礙程度不同，其長(zhǎng)短失去正?；ハ嚅g的比例關(guān)系。
⑺短肢畸形，身材矮?。焊鞴軤罟前l(fā)育障礙程度常不均等。有的病人橈骨早期生長(zhǎng)停止，尺骨相對(duì)較長(zhǎng)，尺骨莖突向下主背側(cè)移位，手向橈側(cè)傾斜，造成巴德隆畸形（Madelung"sdeformity）。發(fā)病年齡小而病變重者可形成大骨節(jié)病性侏儒，病人肢體與頭及軀干不成比例，一般上臂明顯短于前臂，小腿明顯短于大腿，軀干接近正常人。
治療
針對(duì)可能的病因與發(fā)病機(jī)制的藥物
這類藥物適用于早期病人，旨在阻斷病情發(fā)展，促進(jìn)病變修復(fù)。常用的有：
⑴亞硒酸鈉和維生素E：針對(duì)病人體內(nèi)有低硒的改變和膜損傷的表現(xiàn)而采用。一般用亞硒酸鈉片口服，
每片含亞硒酸鈉1mg，用量通常為10歲以下兒童每周服1片，10歲以上兒童每周服2片，服用至少6個(gè)月以上。同時(shí)服用維生素E，每日—20mg，能增強(qiáng)效果，永壽大骨節(jié)病考察表明，以X線下干骺端變化來(lái)判斷，服藥1年時(shí)療效達(dá)81.9%，與病人脫離病區(qū)到非病區(qū)后病變修復(fù)過(guò)程相近。由于硒的生理適宜用量范圍較窄，因此要嚴(yán)格控制劑量，不可濫用。
⑵硫酸軟骨素片劑（康得靈）：針對(duì)病人有硫酸軟骨素代謝障礙而采用。片劑每片0.12g，每次片，每日2次，3個(gè)月為一療程。
⑶硫酸鹽：也是針對(duì)硫代謝障礙。常用復(fù)方硫酸鈉片，每片含無(wú)水硫酸鈉0.36g，檸檬酸0.09g，還有適量淀粉、硬脂酸鎂等賦形劑。用量10歲以下每日片，10-15歲每日片，15歲以上每日片。每日2次飯后服用。6-8個(gè)月為一療程。也可用硫酸鎂片，10歲以下每日g，10-15歲每日g，15歲以上每日g。每日2次飯后服用。6-8個(gè)月為一療程。還可口服1%稀硫酸，每日口服1次，每次—10mg，加溫開水200ml，飯后服用?！ ?/p>
針對(duì)關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)障礙的藥物
這類對(duì)癥治療藥物甚多，可用于各個(gè)時(shí)期的病人。常用藥物有：
⑴水楊酸類：可用腸溶型阿司匹林片或其他水楊酸制劑。據(jù)報(bào)道不僅有止痛作用，還能抑制蛋白質(zhì)水
解酶，促進(jìn)軟骨病變修復(fù)。但長(zhǎng)期服用應(yīng)注意其副作用。
⑵中藥類：常用的有又烏丸（川烏、草烏等組成）、馬錢子丸、上痛活血散、小活絡(luò)丹等。
3.針炙、理療
針炙、理療也是止痛、解痙和改善關(guān)節(jié)功能的對(duì)癥療法。除傳統(tǒng)的針炙、拔火罐、按摩之外，還可因地制宜采用泥療、蠟療、礦泉浴等療法，也可使用熱電刺激療法、離子導(dǎo)入療法等。離子導(dǎo)入的溶液可用5%硫代硫酸鈉。
4.手術(shù)治療
對(duì)嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)攣縮或時(shí)有關(guān)節(jié)交鎖的Ⅱ、Ⅲ度病人可施行矯形外科手術(shù)，剔除關(guān)節(jié)游離體，清理關(guān)節(jié)內(nèi)部，矯正畸形。常能收到良好效果?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
典型表現(xiàn)為侏儒、骨端增大、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)受限和疼痛。發(fā)病年齡越早，關(guān)節(jié)變形和侏儒越為明顯，成人患者的癥狀一般較輕，常僅限于關(guān)節(jié)?！ ?/p>
影像學(xué)表現(xiàn)
本病是在骨發(fā)育過(guò)程中發(fā)生的全身性、多發(fā)灶性、軟骨壞死性疾病，造成的骨關(guān)節(jié)損害將持續(xù)終身，X
線征象歸納如下：
1.干骺端邊緣模糊或凹凸不平，呈波浪狀以至鋸齒狀。如病變繼續(xù)發(fā)展，指骨端不整齊的邊緣可呈碎裂現(xiàn)象。此時(shí)，關(guān)節(jié)無(wú)明顯變形。
2.以骨骺與骨干開始融合為特征。骨骺自中央部分開始融合，漸擴(kuò)展到邊緣，骨骺本身亦有破壞、分節(jié)、不整等現(xiàn)象，也可能完全被吸收。干骺端可呈杯口狀凹陷，骨髓嵌入其中而早期愈合，停止發(fā)育。
3.干骺完全融合，骨的縱向發(fā)育停止，病骨變短變粗。因?yàn)楦鞲慎康娜诤线t早不同，以致各指骨可呈現(xiàn)長(zhǎng)短不齊，骨端寬大變形，使關(guān)節(jié)粗大。
4.如干骺端愈合以后的青年發(fā)病，臨床癥狀多見(jiàn)且嚴(yán)重。關(guān)節(jié)相對(duì)骨端都有損害，可影響整個(gè)關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為大骨節(jié)畸形，可伴有短骨干。
5.大骨節(jié)病所見(jiàn)的系列征象都是軟骨壞死后的修復(fù)和繼發(fā)變化。只有經(jīng)過(guò)修復(fù)組織特別是骨的改變塑型，病變才能發(fā)展到消退、穩(wěn)定或發(fā)生畸形。
本病常在不知不覺(jué)中起病，病人初期可能自覺(jué)缺乏，四肢無(wú)力，皮膚感覺(jué)異常（如有蟻?zhàn)吒?、麻木感等），肌肉酸麻、疼痛等。這些癥狀常常不衡定，不明顯。其主要的、典型的臨床表現(xiàn)都與骨軟骨損害和關(guān)節(jié)功能狀態(tài)密切相關(guān)?！ ?/p>
早期表現(xiàn)
在關(guān)節(jié)明顯變大、出現(xiàn)短指（趾）畸形之前，早期癥狀、體征多缺乏特征性。根據(jù)大量調(diào)查和隨訪觀察，
以下幾種表現(xiàn)值得重視。 ⑴關(guān)節(jié)疼痛：往往為多發(fā)性、對(duì)稱性，常先出現(xiàn)于活動(dòng)量大的指關(guān)節(jié)和負(fù)重量大的膝、踝關(guān)節(jié)。病人感覺(jué)為脹痛、酸痛或“骨縫痛”。
⑵指未節(jié)彎曲：即第2、3、4指的末指節(jié)向掌心方向彎曲，常大于15o。這是本病出現(xiàn)最早的體征，在病區(qū)對(duì)早期診斷具有一定意義。但非病區(qū)少數(shù)兒童也可有程度較輕（小于15o）的指末節(jié)彎曲現(xiàn)象；病區(qū)沒(méi)有指末節(jié)彎曲的青少年也可發(fā)生本病。指末節(jié)彎曲常與手指歪斜并存。歪斜以食指多見(jiàn)，其次是中指、環(huán)指。
⑶弓狀指：手指向掌側(cè)呈弓狀屈曲。
⑷凝狀指節(jié)增粗：一般發(fā)生在中節(jié)?！ ?/p>
病情發(fā)展后的表現(xiàn)
本病病情發(fā)進(jìn)展以后，除關(guān)節(jié)疼痛等早期表現(xiàn)繼續(xù)加重外，主要有以下癥狀體征出現(xiàn)：⑴、關(guān)節(jié)增粗：最多見(jiàn)的是多發(fā)性、對(duì)稱性指間關(guān)節(jié)增粗，常先出現(xiàn)在第二、三、四指的第一指間關(guān)節(jié)。一般右手指關(guān)節(jié)增粗比左手明顯，受機(jī)械損傷的關(guān)節(jié)或婦女帶頂針的指關(guān)節(jié)增粗較重。
⑵、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙：在手表現(xiàn)為晨起感覺(jué)握拳僵硬，握拳不緊，指尖不能接觸掌橫紋，握住的拳不能迅速伸展。肘關(guān)節(jié)屈伸受限，呈屈曲攣縮。肩關(guān)節(jié)受累時(shí)病人用手從頭后摸不到對(duì)側(cè)的耳朵，甚至洗臉洗不著前額。膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻或外翻，呈羅圈腿或剪刀形腿。由于膝、髖關(guān)節(jié)屈曲變形，病人蹲下困難，腰部脊柱代償性前凸，臀部后凸，走路時(shí)步幅小，出現(xiàn)搖擺或瘸拐，呈“鴨行步態(tài)”，踝關(guān)節(jié)跖屈和背伸障礙。病人的疼痛和活動(dòng)障礙常表現(xiàn)為休息后或晨起加重，稍事活動(dòng)癥狀減輕。不少病人晨起后，需先扶床沿“遛
遛”，然后才能邁步。
⑶、關(guān)節(jié)磨擦音：從細(xì)小捻發(fā)音到粗糙的磨擦音不等。由于關(guān)節(jié)面不光滑、關(guān)節(jié)囊滑膜絨毛的增生、脫落等因素引起。
⑷、關(guān)節(jié)游離體：既可來(lái)源于剝落的關(guān)節(jié)軟骨碎片，也可由增生的滑膜絨毛脫落而來(lái)，后者多為細(xì)小的米粒小體。游離體在關(guān)節(jié)腔內(nèi)活動(dòng)可能被卡住，形成關(guān)節(jié)絞鎖而引起劇痛；隨關(guān)節(jié)活動(dòng)使游離體松動(dòng)而得到緩解。
⑸、骨骼肌萎縮：本病的四肢肌肉，特別是小腿和前臂的屈側(cè)肌肉常見(jiàn)萎縮，有時(shí)甚至出現(xiàn)在關(guān)節(jié)有明顯改變之前。本病后期由于疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限制，更有廢用性因素參與，以致萎縮更加嚴(yán)重。
⑹、短指（趾）畸形：指節(jié)發(fā)育比常人短，手小形方?；蛞蚋髦福ㄖ海┌l(fā)育障礙程度不同，其長(zhǎng)短失去正?；ハ嚅g的比例關(guān)系。
⑺、短肢畸形，身材矮?。焊鞴軤罟前l(fā)育障礙程度常不均等。有的病人橈骨早期生長(zhǎng)停止，尺骨相對(duì)較長(zhǎng)，尺骨莖突向下主背側(cè)移位，手向橈側(cè)傾斜，造成巴德隆畸形。發(fā)病年齡小而病變重者可形成大骨節(jié)病性侏儒，病人肢體與頭及軀干不成比例，一般上臂明顯短于前臂，小腿明顯短于大腿，軀干接近正常人?！ ?/p>
病因
病因
大骨節(jié)病病因尚未闡明，當(dāng)前因內(nèi)外主要有3種病因?qū)W說(shuō)?！ ?/p>
生物地球化學(xué)說(shuō)
最初由原蘇聯(lián)學(xué)者提出，認(rèn)為本病由1種或幾種元素過(guò)多、不足或不平衡所引起。早期曾認(rèn)為與水、土鈣少及鍶多、鋇多有關(guān)。后來(lái)又主張因病區(qū)水土和主副食中含磷、錳過(guò)多而致病。這些都未能人病人體內(nèi)或?qū)嶒?yàn)研究中找到確切根據(jù)。
中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大骨節(jié)病與環(huán)境低硒有密切關(guān)系：
①、中國(guó)本病病區(qū)分布與低硒土壤地帶大體上一致，大部分病區(qū)土壤總硒總量在0.15mg/kg以下，糧食硒含量多低于0.020mg/kg；
②、病區(qū)人群血、尿、頭發(fā)硒含量低于非病區(qū)人群，病人體內(nèi)可查出與低硒相聯(lián)系的一系列代謝變化；
③、病區(qū)人群頭發(fā)硒水平上升時(shí)，病情下降；
④、補(bǔ)硒后能降低大骨節(jié)病的新發(fā)率，促進(jìn)干骺端病變的修復(fù)。
但也有一些重要事實(shí)不支持低硒是本病的病因：
①、有些地區(qū)低硒，并不發(fā)生大骨節(jié)病，如陜西的榆林、洛南以及四川、云南一些克山病病區(qū)；有些地方硒并不很低，卻有本病發(fā)生，如山東的益都，山西的左權(quán)、霍縣，陜西的安康，青海的斑瑪?shù)龋?/p>
②、補(bǔ)硒后不能完全控制本病的的新發(fā)；］
③、細(xì)胞培養(yǎng)表明，軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì)硒并無(wú)特殊需要；
④、低硒的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不能造成類似本病的軟骨壞死?！ ?/p>
真菌毒素說(shuō)
認(rèn)為病區(qū)谷物被某種鐮刀菌污染并形成耐熱的毒性物質(zhì)，居民因食用含此種霉素的食物而得病。這一學(xué)說(shuō)
最初在1943-1945年間由原蘇聯(lián)學(xué)者提出，并未得到學(xué)術(shù)界普遍承認(rèn)。
60年代以后，中國(guó)學(xué)者楊建伯等繼續(xù)進(jìn)行這一方面的研究，注意到病區(qū)玉米中檢出最多的真菌是尖孢鐮刀菌；并在病區(qū)玉米粉和面粉中檢出多量鐮刀代謝產(chǎn)物蘇糖醇和木糖醇，其含量與大骨節(jié)病病情之間存在“劑量效應(yīng)”聯(lián)系。用病區(qū)谷物分離的鐮刀菌接種于非病區(qū)玉米制成菌糧，按10%比例加入正常飲料喂養(yǎng)雛雞，可引起雛雞膝關(guān)節(jié)骺板軟骨帶狀壞死。
真菌霉素說(shuō)當(dāng)前面臨的主要問(wèn)題是：
①、在流行病學(xué)上如何解釋病區(qū)近距離灶狀分布問(wèn)題，用溫度、濕度、糧食收割貯存條件等難以作出令人信服的解釋；
②、各病區(qū)分離出的菌種不盡相同（例如有些病區(qū)分離出的的優(yōu)勢(shì)菌種是互隔交鏈孢霉而不是鐮刀菌），病區(qū)與非病區(qū)間的差別不夠規(guī)律；
③、細(xì)胞培養(yǎng)證明，鐮刀菌毒素（如禾谷粉紅色鐮刀菌的TDP-1、梨孢鐮刀T-2等）對(duì)軟骨細(xì)胞并無(wú)選擇性毒性作用?！ ?/p>
有機(jī)物中毒說(shuō)
認(rèn)為本病系由于病區(qū)飲水被腐殖質(zhì)污染所致。在中國(guó)許多病區(qū)，民間早就把本病起因歸之于水質(zhì)不良。日本學(xué)者瀧澤等人研究飲水中植物性有機(jī)物與大骨節(jié)病的關(guān)系，認(rèn)為有機(jī)物中阿魏酸對(duì)羥基桂皮酸可能為致病因素。
中國(guó)在1979-1982年的永壽縣大骨節(jié)病科學(xué)考察中，測(cè)得水中腐殖酸總量和羥基腐殖酸含量與大骨節(jié)病患病變率呈正相關(guān)，與硒含量呈負(fù)相關(guān)。近年來(lái)對(duì)病區(qū)飲水中有機(jī)物的分離鑒定表明，病區(qū)與非病區(qū)腐殖酸結(jié)構(gòu)的核心部分無(wú)明顯差異，小分子有機(jī)物如酚醌類、含硫和氮的苯并噻唑類化合物在病區(qū)飲水中較多出現(xiàn)。用遇子自旋共振（ESR）進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)病區(qū)飲水中有明顯的自由基信號(hào)。
有些學(xué)者認(rèn)為低硒、真菌毒素和飲水中有機(jī)物3者在本病可能有其內(nèi)在聯(lián)系。即糧食受真菌污染和飲水受有機(jī)物污染的共同結(jié)果，都產(chǎn)生自由基（半醌自由基），增多的自由基進(jìn)入人體可損傷軟骨細(xì)胞；在病區(qū)環(huán)境缺乏足夠的硒的保護(hù)情況下，便引起發(fā)病。這一觀點(diǎn)所面臨的主要問(wèn)題是，自由基和過(guò)氧化損傷為何只選擇性作用于軟骨細(xì)胞，而對(duì)其他組織不帶來(lái)明顯損害?！ ?/p>
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究
為了探討病因與發(fā)病機(jī)制，多年來(lái)國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者都致力于本病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的研究。
中國(guó)研究者一般都以軟骨損害作為判定動(dòng)物模型的基本形態(tài)學(xué)指標(biāo)。但以往用大白鼠或狗所做的實(shí)驗(yàn)，在骺板和關(guān)節(jié)軟骨所看到的多是散在性軟骨細(xì)胞壞死、基質(zhì)變性、較小的無(wú)細(xì)胞區(qū)等缺乏特征的輕度改變，和對(duì)照組相比缺乏質(zhì)的差別，因而難以判斷其價(jià)值。近年來(lái)比較成功的是在恒河幼猴用病區(qū)糧、水所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。在飼以病區(qū)水或糧6個(gè)月或18個(gè)月后，大部分猴的關(guān)節(jié)軟骨和骺板軟骨深層出現(xiàn)灶狀、帶狀壞死及壞死后的一系列繼發(fā)變化，基本上重現(xiàn)了大骨節(jié)病的病理發(fā)展過(guò)程和主要病變特征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示病區(qū)水和糧中都有致病因素存在；這類致病因素對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致病作用并沒(méi)有隨該病區(qū)病情減輕而變?nèi)?；單用病區(qū)水亦可引起明顯軟骨壞死，故基本病因不太像是某種微量元素的缺乏?！ ?/p>
病理
軟骨的基本病理變化
本病主要累及軟骨內(nèi)成骨的骨骼，特別是四肢骨，表現(xiàn)為透明軟骨的變性壞死及伴隨的吸收、修復(fù)性變化。軟骨細(xì)胞常見(jiàn)凝固性壞死，細(xì)胞核固縮、碎裂、溶解消失后，殘留紅染的細(xì)胞影子。進(jìn)而殘影消失，基質(zhì)紅染，成為灶狀、帶狀的無(wú)細(xì)胞區(qū)。壞死區(qū)還可進(jìn)一步崩解、液化。壞死灶周圍存在的軟骨細(xì)胞常有反應(yīng)性增生，形成大小不等的軟骨細(xì)胞團(tuán)。在鄰近骨組織處，壞死部倍可發(fā)生病理性鈣化；初級(jí)骨髓的血管和結(jié)締組織侵入壞死灶丙，出現(xiàn)機(jī)化、骨化，最終為骨組織所代替。 軟骨壞死以累及成熟中的軟骨細(xì)胞（肥大軟骨細(xì)胞）為主，呈現(xiàn)近骨性分布。壞死擴(kuò)大時(shí)，也會(huì)波及其他層次的軟骨細(xì)胞。壞死灶常為多發(fā)性，大小不一，呈點(diǎn)狀、片狀或帶狀。
骺板軟骨病變
骺板軟骨的壞死主要發(fā)生于肥大細(xì)胞層，重者可貫穿骺板全層。骺板深層發(fā)生壞死后，該部由干骺端來(lái)的血管不能侵入，正常的軟骨內(nèi)成骨活動(dòng)停止；但壞死灶上方存活的增生層軟骨細(xì)胞還能繼續(xù)增生、分化，導(dǎo)致骺板的這一局部增厚。在壞死灶的近骨緣常發(fā)生退行性鈣化，并可沿壞死灶的干骺緣沉積骨質(zhì)，形成不規(guī)則的骨片或橫骨梁，表示正常骨化過(guò)程停頓。而骺板的其他部分成骨活動(dòng)仍在繼續(xù)，因而造成骺板的厚薄不均和骨化線的參差不齊。
當(dāng)壞死灶貫穿整個(gè)骺板時(shí)，由骺板和干骺端兩個(gè)方向進(jìn)行壞死物的吸收、機(jī)化和骨化，終于導(dǎo)致骺板提前骨性閉合，該管狀骨的縱向生長(zhǎng)早期停止，造成短指（趾）或短肢畸形。
由于干骺端血管豐富，骺板軟骨壞死后的吸收、機(jī)化和骨化發(fā)展較為迅速，因而其X線影像在較短時(shí)間（數(shù)月于1年）內(nèi)可明顯加重或好轉(zhuǎn)愈復(fù)?！ ?/p>
關(guān)節(jié)軟骨病變
和骺板軟骨的壞死灶一樣，關(guān)節(jié)軟骨的病變也呈近骨性分布，即首先是深層成熟中的軟骨細(xì)胞受累。由于此部壞死物質(zhì)的吸收較為緩慢，壞死存在時(shí)間較久，故壞死灶周邊部增生垢軟骨細(xì)胞團(tuán)往往更引人注目。在較大的壞死灶當(dāng)壞死物質(zhì)崩解、液化后，形成裂隙或囊腔。在重力和磨擦等機(jī)械作用下，其表層軟骨組織每易成片剝落（分離性骨軟骨炎），形成關(guān)節(jié)游離體（關(guān)節(jié)鼠），而局部關(guān)節(jié)面則留下大小不等的潰瘍。重者病變部關(guān)節(jié)軟骨可全層破壞消失，造成大片骨質(zhì)裸露。在關(guān)節(jié)面的邊緣部分，與軟骨壞死相伴隨常有軟骨增生反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)邊緣部分增厚，且可骨化而形成骨性邊緣增生物，由此而引起患者骨端增大，關(guān)節(jié)變形和活動(dòng)受限。后期關(guān)節(jié)滑膜結(jié)締組織增生、鈣化和骨化，更加重了關(guān)節(jié)粗大。由于關(guān)節(jié)軟骨的變性壞死、崩解剝落和修筆增生等過(guò)程反復(fù)進(jìn)行，以致晚期病例表現(xiàn)為變形性關(guān)節(jié)病的改變。但從未見(jiàn)發(fā)生骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。
關(guān)節(jié)軟骨壞死的吸收機(jī)化只能板殼的正常缺點(diǎn)口處開始，修復(fù)反應(yīng)相對(duì)較弱，病變發(fā)展較為緩慢。因此，在X線下關(guān)節(jié)面（骨端）的病變往往比干骺端的病變顯影較晚，修復(fù)過(guò)程發(fā)展緩慢，歷經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間而變化甚微?！ ?/p>
軟骨損害的發(fā)生機(jī)制
目前主要有以下3種見(jiàn)解： 一種意見(jiàn)認(rèn)為，本病軟骨損害的生物化學(xué)基礎(chǔ)是硫代謝障礙。硫酸軟骨素（Chs）是軟骨基質(zhì)的重要成分。持這種見(jiàn)解的研究者發(fā)現(xiàn)本病病人尿中Chs的排泄量增高，硫酸化程度降低，分子量變小，尿中各種氨基多糖的比例失調(diào)；他們認(rèn)為這些變化提示有硫的利用障礙。體內(nèi)Chs的硫酸化受肝、腎等臟器產(chǎn)生的硫酸化因子（SF）所調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)本病兒童患者血清SF活力明顯低于當(dāng)?shù)亟】祵?duì)照兒童，后者又低于非病區(qū)對(duì)照兒童；他們認(rèn)為硫代謝障礙是SF活力降低的結(jié)果，本病的致病因素是通過(guò)干擾SF的生物功能而引起一系列軟骨損害的。
另一種意見(jiàn)認(rèn)為，細(xì)胞的膜缺陷狀態(tài)是構(gòu)成本病發(fā)病的生物化學(xué)基礎(chǔ)。他們發(fā)現(xiàn)本病患兒紅細(xì)胞的膜脂組成中磷脂減少，膽固醇/磷脂的分子比增加；在磷脂中又以磷脂酰膽堿（PC）降低為主，鞘磷脂（SM）變化較小，SM/PC的分子比升高。這些變化意味著生物膜的老化。上述情況同樣也見(jiàn)于本病患兒尸檢材料的軟骨分析中，他們認(rèn)為生態(tài)環(huán)境低溫、低硒和食物單調(diào)（磷脂攝入不足）的共同作用，導(dǎo)致膜系統(tǒng)脆弱和抗氧化能力降低而發(fā)病。 還有一種意見(jiàn)認(rèn)為，外源性自由基源既可引起軟骨細(xì)胞壞死，又可導(dǎo)致軟骨細(xì)胞代謝異常。后者將合成和分泌富含Ⅰ型膠原的異?；|(zhì)，發(fā)生速度快、粒度小、結(jié)晶度低的異常礦化，從而引發(fā)本病的病理化學(xué)過(guò)程。用病區(qū)糧、水飼養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)軟骨基質(zhì)中Ⅰ型膠原增多。Ⅰ型/Ⅱ型之比增加。
上述氨基多糖、膠原和細(xì)胞膜系統(tǒng)的變化，都為探討軟骨損害的發(fā)生機(jī)制提供了有益線索。但對(duì)于合理解釋病因如何選擇性作用于軟骨的特定部位和啟動(dòng)一系列特征性改變，還存在較大距離。
輔助檢查
由于病人發(fā)病年齡、受累部位、病變發(fā)展階段不同，X線有不同表現(xiàn)。原蘇聯(lián)與國(guó)學(xué)者曾主要依據(jù)于部X線改變將本病分為以下幾型。
X線表現(xiàn)
⑴、干骼型：以干骼端改變?yōu)橹?，包括臨時(shí)鈣化帶變薄、模糊、中斷、消失，干骼端出現(xiàn)凹陷、硬化等。干骺型發(fā)生于學(xué)齡前及學(xué)齡兒童，反映骺板軟骨壞死后的繼發(fā)變化，代表大骨節(jié)病較早的損害，臨床癥狀多為陰性或非常輕微。干骺型的X線變化除很明顯的硬化在非病區(qū)兒童中較少見(jiàn)外，其他征象均可在非病區(qū)兒童中出現(xiàn)。因而在同一地區(qū)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Ⅰ度以上典型病例的情況下，不宜僅憑某幾點(diǎn)干骺端X線改變就診斷為本病。前面談過(guò)的日本發(fā)現(xiàn)的所謂大骨節(jié)病，就是由于沒(méi)有充分注意到這一點(diǎn)。⑵、干骺骨骺型：除上述干骼端變化外，骨骺也有變化，如骨骺常呈錐狀或其他變形，嵌入凹陷的干骺端等。此型多發(fā)生于學(xué)齡及青春期，反映骺板軟骨的一部分發(fā)生全層壞死，其干骺側(cè)和骺核側(cè)同時(shí)有生長(zhǎng)障礙和骨質(zhì)變化，局部骺板早期穿通化骨。這是干骺型的進(jìn)一步發(fā)展。
⑶、骨端型：以骨端改變?yōu)橹?，包括骨性關(guān)節(jié)面模糊不整、變薄、中斷、凹陷變形、硬化、甚至碎裂等改變。多發(fā)生于學(xué)齡兒童至青春期以后年齡段，反映關(guān)節(jié)軟骨深層壞死繼發(fā)的骨質(zhì)改變。骨端的變化發(fā)展較慢，合并其他關(guān)節(jié)損害多。骨端出現(xiàn)變化的診斷意義比干骺端的變化更重要，更具有特異性。
⑷、骨關(guān)節(jié)型：見(jiàn)于骺線閉合、骺板軟骨消失之后，包括骨關(guān)節(jié)面的嚴(yán)重破壞、凹凸不平、增生硬化、骨刺形成、骨質(zhì)碎裂、囊性變、骨端粗大畸形等改變。常累及多關(guān)節(jié)，X線所見(jiàn)類似退行性（增生性）關(guān)節(jié)病，是本病的晚期表現(xiàn)?！ ?/p>
與骨、軟骨代謝有關(guān)的檢查
⑴、血漿堿性磷酸酶（ALP）活性升高，特別是X線有典型改變的大骨節(jié)病兒童較病區(qū)健康對(duì)照和非病區(qū)健康對(duì)照均有顯著增高。在沒(méi)有明顯肝、腎等臟器官損害的情況下，ALP主要來(lái)自骨骼，反映成肌細(xì)胞功能活躍。
⑵、尿中羥賴氨酸明顯增高，且隨X線所反映的病情加重而上升。側(cè)同樣為膠原分解產(chǎn)物的羥脯氨酸變化卻不太規(guī)律。有時(shí)報(bào)告中尿羥脯氨酸在活躍重病區(qū)有增高趨勢(shì)，有的報(bào)道則相反。
⑶、尿中硫酸軟骨素（Chs）的排泄量升高，反映軟骨基質(zhì)的分解增多。Chs的硫酸化程度降低，用醋酸纖維素薄膜電泳法查出病人尿中Chs的電泳遷移率明顯變大，說(shuō)明Chs的分子量變小。
鑒別診斷
大骨節(jié)病X線征象的發(fā)生、發(fā)展與發(fā)病年齡、部位有特定關(guān)系。故鑒別診斷應(yīng)依不同情況與軟骨發(fā)育不良、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、外傷性或退行性關(guān)節(jié)炎等疾病鑒別。結(jié)合流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)，本病診斷不難
臨床上需要與大骨節(jié)病鑒別的疾病主要有2類，一類是引起關(guān)節(jié)粗大、疼痛的疾病；一類是引起軟骨內(nèi)成骨障礙、短肢畸形、身材矮小的疾病。鑒別時(shí)主要應(yīng)掌握各自疾病的特征，以及大骨節(jié)病有地區(qū)性等特點(diǎn)?！ ?/p>
退行性骨關(guān)節(jié)病
（骨關(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎）：其與晚期大骨節(jié)病的相同之處是有關(guān)節(jié)軟骨的退行性變和破壞脫落，發(fā)生關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)粗大、活動(dòng)愛(ài)限制。和大骨節(jié)病不同之處在于：①、多發(fā)生于40歲以后的成人，青年人少見(jiàn)，幾乎不見(jiàn)于兒童；
②、無(wú)短指（趾）、短肢畸形；
③、關(guān)節(jié)受累為非對(duì)稱性；
④、肌萎縮不明顯?！ ?/p>
離性骨軟骨炎
在關(guān)節(jié)軟骨部分分離形成關(guān)節(jié)游離體、引起關(guān)節(jié)交鎖方面，與大骨節(jié)病晚期有相似之點(diǎn)。主要不同之點(diǎn)是：①、受累部位主要是雙膝關(guān)節(jié)或革單一關(guān)節(jié)（如踝部），手指改變少見(jiàn)；
②、不影響骺板軟骨生長(zhǎng)，無(wú)短指、短肢畸形；
③、多有外全國(guó)各地史。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
在好發(fā)生于青少年，開始我累及手指小關(guān)節(jié)，有多發(fā)、對(duì)稱的指關(guān)節(jié)腫大、疼痛等方面與大骨節(jié)病有些類似。明顯不同之點(diǎn)是：①、受累關(guān)節(jié)周圍軟組織有腫、熱等炎癥表現(xiàn)，關(guān)節(jié)腫脹呈紡錘形；
②、重癥病例關(guān)節(jié)最終常出現(xiàn)纖維性強(qiáng)直；
③、無(wú)短指（趾）畸形；
④、類風(fēng)濕因子（IgM）在70-80%患者中為陽(yáng)性；
⑤、20-25%患者皮下有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)?！ ?/p>
痛風(fēng)
雖然也有多關(guān)節(jié)受累和手、腕、足、踝等部關(guān)節(jié)腫痛。但以下各點(diǎn)和大骨節(jié)病明顯有別：①、發(fā)病年齡大部分在40歲以下；
②、多有家族遺傳史；
③、受累關(guān)節(jié)有紅、腫、熱、痛等急性炎癥表現(xiàn)，發(fā)病急驟，疼痛劇烈；
④、在關(guān)節(jié)或其他部位皮下有痛風(fēng)石，皮膚如潰瘍排出白色尿酸鹽結(jié)晶；
⑤、關(guān)節(jié)損害為非對(duì)稱性；
⑥、急性期有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、白細(xì)胞升高等全身反應(yīng)；
⑦、給予秋水仙堿治療，癥狀迅速緩解。因此容易和大骨節(jié)病鑒別?！ ?/p>
氟骨癥
氟骨癥患者晚期亦可發(fā)生廣泛的關(guān)節(jié)退行性變，關(guān)節(jié)邊緣骨刺增生，關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，步態(tài)蹣跚。但與大骨節(jié)病不同之處甚多，例如：①、發(fā)病地區(qū)不同。2種病重疊的地區(qū)很少；
②、發(fā)病年齡一般都在成年以后；
③、多有氟斑牙；
④、以脊柱及四肢大關(guān)節(jié)受累為主；
⑤、骨骼病變以骨硬化為主，伴有骨周軟組織的廣泛鈣化、骨化；
⑥、椎管變窄，椎間孔變小，造成脊髓和神經(jīng)根損傷。故不難與大骨節(jié)病鑒別?！ ?/p>
軟骨發(fā)育不全
在短肢畸形、身材矮小方面與大骨節(jié)病性件儒相鑒別。其主要不同之點(diǎn)是：
①、為先天性，出生后即四肢短小，生長(zhǎng)緩慢；
②、前額明顯突出，鼻梁深度凹陷；
③、X線全身多處有軟骨發(fā)育不全畸形；
④、骨骺增大呈喇叭形，長(zhǎng)骨兩側(cè)膨大非常明顯；
⑤、關(guān)節(jié)不痛或很輕?！ ?/p>
佝僂病
重癥者雖然也影響骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，但多見(jiàn)于嬰幼兒；有佝僂病特有的囟門關(guān)閉遲、方顱、雞胸、肋骨串珠等表現(xiàn)；X線下骺線增厚，呈毛刷樣；下肢骨干彎曲而形成“X”型或“O”型腿。這些都和大骨節(jié)病明顯不同?！ ?/p>
克汀病
雖然也有身材矮小，但生后不久即表現(xiàn)出生長(zhǎng)發(fā)育滯后；有明顯智力和性功能障礙；有不同程度的聽(tīng)力和語(yǔ)言障礙；X線骨齡明顯落后，干骺閉合延遲。容易和大骨節(jié)病區(qū)別。
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