小兒尼曼-皮克病
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尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，NPD)又稱(chēng)鞘磷脂沉積病，由神經(jīng)鞘磷脂酶缺乏所引起的先天性糖脂代謝性疾病。其特點(diǎn)是全身單核巨噬細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞，臨床以肝、脾腫大和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要特點(diǎn)。
目錄 |
小兒尼曼-皮克病的病因
【發(fā)病原因】
本病征為先天性糖脂代謝異常性疾病，屬于白質(zhì)和灰質(zhì)同時(shí)受累的類(lèi)脂質(zhì)沉積病，其特點(diǎn)是全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞。由于神經(jīng)鞘磷脂缺乏致神經(jīng)鞘磷脂代謝障礙，使脂與輔酶的作用失調(diào)，引起類(lèi)脂質(zhì)在體內(nèi)過(guò)多沉積，在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，出現(xiàn)肝、脾大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變和骨髓功能低下。
【發(fā)病機(jī)制】
本病征是一種常染色體隱性遺傳性疾病，猶太人患病較多。約1/3病例有明顯家族史。神經(jīng)鞘磷脂是由N-磷酸膽堿在C1部位連接而成，基因位于17號(hào)染色體上，其結(jié)構(gòu)已清楚。神經(jīng)鞘磷脂酶來(lái)源于各種細(xì)胞膜和紅細(xì)胞基質(zhì)等，在細(xì)胞代謝衰老過(guò)程中被巨噬細(xì)胞吞噬后，經(jīng)神經(jīng)鞘磷脂酶將其水解成N-?；?a href="/w/%E9%9E%98%E6%B0%A8%E9%86%87" title="鞘氨醇">鞘氨醇和磷酸膽堿，正常肝臟中此酶活力最高，脾、腎、腦和小腸降低至50%以下。本癥分成5型，兒童期以A、B、C三型為主。
A型及B型系缺乏鞘磷脂酶所致，由于A(yíng)SM基因突變造成ASM活性減低，在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)貯積了鞘磷脂及其他脂質(zhì)。ASM基固定位于11p15.1～p15.4，已發(fā)現(xiàn)了12種突變型。鞘磷脂酶廣泛存在于多種組織細(xì)胞的溶酶體中，線(xiàn)粒體及微粒體中也有發(fā)現(xiàn)，尤以肝細(xì)胞中為多。鞘磷脂存在于所有細(xì)胞之細(xì)胞膜和亞細(xì)胞的漿膜，包括紅細(xì)胞的基質(zhì)。該酶缺乏時(shí)，此類(lèi)脂不能被水解，致使在細(xì)胞內(nèi)大量積聚，也常同時(shí)伴有膽固醇及雙磷酸鹽的沉積。膽固醇增加的原理不清膽固醇與鞘磷脂的代謝似乎存在密切關(guān)系，也可有少量其他神經(jīng)鞘類(lèi)脂的增加。C型的基因突變?cè)?8號(hào)染色體上，為細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)外源膽固醇的缺陷及溶酶體中貯積了未脂化的膽固醇，此型的分子缺陷還不清楚。在患者肝、脾組織中貯積物除未脂化的膽固醇外還有鞘磷脂、磷脂及糖脂，而腦組織中貯積物只有糖脂。白細(xì)胞中ASM活性正常，僅在經(jīng)培養(yǎng)的細(xì)胞中，可有部分鞘磷脂酶缺乏，說(shuō)明為繼發(fā)于溶酶體中膽固醇的貯積。許多組織中可見(jiàn)到泡沫樣細(xì)胞及海藍(lán)組織細(xì)胞。這些細(xì)胞并不是C型的特異細(xì)胞，在一些無(wú)臟器腫大的病例中可沒(méi)有。在皮膚及結(jié)膜活檢可見(jiàn)到特異的包涵體。D型與C型一樣，患者細(xì)胞中主要沉積物為膽固醇，鞘磷脂較少，細(xì)胞中鞘磷脂酶也降低其水平在A(yíng)、B型與正常人之間。在患者皮膚成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)外源性膽固醇的酯化(esteriification)存在明顯的障礙且基于此可能的發(fā)病機(jī)制已建立了純合子、攜帶者及產(chǎn)前診斷方法，因此認(rèn)為此為本型的發(fā)病原因。
小兒尼曼-皮克病的癥狀
【診斷依據(jù)】
A）肝脾腫大。
B）有或無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損害或眼底櫻桃紅斑。
C）外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿有空泡。
D）骨髓可找到泡沫細(xì)胞。
E）X線(xiàn)肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤(rùn)。
F）有條件可作神經(jīng)鞘磷脂酶活性測(cè)定，尿神經(jīng)鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴結(jié)活檢證實(shí)。
因鞘磷脂(sphingomyelin)及膽固醇沉積于身體各器官的遺傳性代謝病，多見(jiàn)于2歲以?xún)?nèi)嬰幼兒，亦有在新生兒期發(fā)病的。具有肝、脾大，眼底黃斑部櫻桃紅色斑及骨髓涂片中大的泡沫樣細(xì)胞等主要特征。有的可有耳聾、抽風(fēng)、肌強(qiáng)直和肌張力減退。骨髓中查見(jiàn)尼曼-匹克細(xì)胞可確診。根據(jù)發(fā)病年齡和有無(wú)神經(jīng)癥狀臨床可將本病分為五種類(lèi)型如下：
1.A型（急性神經(jīng)型或嬰兒型）： 在出生6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)易激惹進(jìn)行性肝脾、淋巴結(jié)腫大，體重減輕、嘔吐，伴黃疸、貧血運(yùn)動(dòng)和智能發(fā)育減退。繼之很快進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化。早期神經(jīng)系表現(xiàn)為肌張力低及肌無(wú)力，反映在喂養(yǎng)困難、淋巴結(jié)病及肺浸潤(rùn)。皮膚呈黃棕色、驚厥。半數(shù)患兒眼底黃斑區(qū)有櫻桃紅斑。常有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、呼吸道合并癥。多于2～3歲死于脾功能亢進(jìn)、肝功衰竭及反復(fù)感染。酸性鞘磷脂酶活性低于正常值的5%。少數(shù)病例于起病后相對(duì)穩(wěn)定可活至10歲左右。
2.B型（非神經(jīng)型或內(nèi)臟型)：最常見(jiàn)。病情較A型輕，在兒童早期有肝脾大，腹部膨隆，不伴神經(jīng)系統(tǒng)體征和智能障礙。重癥患者肝受累可導(dǎo)致肝硬化，門(mén)脈高壓及腹水。脾大可發(fā)展為脾功能亢進(jìn)，全血細(xì)胞減少，應(yīng)做部分或全脾切除術(shù)。輕癥患者的脾大可到成人才被發(fā)現(xiàn)。在患者的X光胸片可見(jiàn)到彌漫性網(wǎng)狀后結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)，重癥患者可導(dǎo)致慢性肺疾病，肺心病。多數(shù)患者無(wú)神經(jīng)系受累，智力正常，也有個(gè)別報(bào)道有智力低下，壽命可活至成人。酸性鞘磷脂酶活性為正常值的5%～10%。
3.C型（幼年型或慢性神經(jīng)型）：臨床表現(xiàn)多樣化。多見(jiàn)兒童，少數(shù)幼兒或少年發(fā)病。生后發(fā)育多正常，少數(shù)有早期黃疸。常首發(fā)肝脾腫大，多數(shù)在5～7歲出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(亦可更早或遲到青年期)。典型的表現(xiàn)為在兒童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系退化(進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，張力障礙及癡呆)。垂直性核上性眼肌麻痹為神經(jīng)系腦干受累的標(biāo)志，是有特征的體征?；純撼Ｓ?～6歲出現(xiàn)癥狀步態(tài)不穩(wěn)和共濟(jì)失調(diào)為常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，在上幼兒園及小學(xué)時(shí)表現(xiàn)行為異常，常被認(rèn)為笨，逐漸癡呆。構(gòu)音障礙，語(yǔ)言困難，流口水。張力障礙首先表現(xiàn)在走路或跑步時(shí)手足的姿勢(shì)異常，易摔跤，逐漸變?yōu)槿硇裕０橛畜@厥。青春期可發(fā)生精神障礙。眼底可見(jiàn)櫻桃紅斑或核上性垂直性眼肌癱瘓?？苫钪?～20歲，個(gè)別可活到30歲。SM累積量為正常的8倍，酶活性最高為正常的50%，亦可接近正常或正常。
4.D型（Nova-scotia型）：發(fā)病緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經(jīng)癥狀，多于學(xué)齡期死亡，酶活性減低。兒童后期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)行為異常智力減退、癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)等最終常因繼發(fā)感染于兒童后期死亡。
5.其他變異型：包括成人型（成人發(fā)病，智力正常，無(wú)神經(jīng)癥狀，不同程度肝脾腫大?？砷L(zhǎng)期生存。SM累積量為正常4～6倍，酶活性正常）；致死性新生兒肝病（肝功能衰竭。嬰兒早期進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害，伴有或無(wú)肝受累。成人伴有精神病或進(jìn)行性癡呆）
小兒尼曼-皮克病的診斷
小兒尼曼-皮克病的檢查化驗(yàn)
1.血液檢查：A）血象：血紅蛋白正?；蚓哂休p度貧血;脾亢明顯時(shí)白細(xì)胞減少。血小板數(shù)正常，晚期有脾亢和骨髓明顯侵犯時(shí)可減少。白細(xì)胞缺乏神經(jīng)磷脂酶活性。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞常顯示特征性空泡，約8～10個(gè)，具有診斷價(jià)值。電鏡下這些空泡系充滿(mǎn)類(lèi)脂的溶酶體。B)血生化檢查：見(jiàn)膽固醇、總脂可升高，SGPT輕度升高。
2.骨髓象：可觀(guān)察到泡沫細(xì)胞，即尼曼-匹克細(xì)胞。該細(xì)胞直徑20～100μm;核較小，圓形或卵圓形，一般為單個(gè)，也可有雙核;胞漿豐富，充滿(mǎn)圓滴狀透明小泡，類(lèi)似桑葚狀或泡沫狀。電鏡下顯示小泡周?chē)胁糠帜咏Y(jié)構(gòu)環(huán)繞。用位相顯微鏡對(duì)未染色標(biāo)本作檢查，可顯示細(xì)胞胞漿內(nèi)呈小泡狀，與戈謝細(xì)胞不同。在偏光下觀(guān)察，小泡呈雙折射性;在紫外線(xiàn)下熒光呈綠黃色。生化特點(diǎn)PAS反應(yīng)弱陽(yáng)性，胞漿內(nèi)的小泡壁呈陽(yáng)性，小泡中心陰性;酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、過(guò)氧化物酶、蘇丹黑均呈陰性反應(yīng)。
3.眼底檢查：可見(jiàn)櫻桃紅斑。
4.尿液檢查 排泄神經(jīng)鞘磷脂量明顯增加。
5.肝、脾和淋巴結(jié)活檢：均有成堆、成片或彌漫性神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)。
6.鞘磷脂酶活性測(cè)定：白細(xì)胞或培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，對(duì)診斷最為可靠。
7.X線(xiàn)檢查：無(wú)特征性X線(xiàn)表現(xiàn)，在長(zhǎng)期存活病例，由于充脂性組織細(xì)胞在骨骼內(nèi)大量增殖可表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、髓腔增寬、骨皮質(zhì)變薄，甚至長(zhǎng)骨可出現(xiàn)局灶性破壞區(qū)，但無(wú)骨骼膨大畸形改變。
8.肺部檢查：嬰兒期以后肺泡受充脂性組織細(xì)胞浸潤(rùn)，肺部可見(jiàn)類(lèi)似組織細(xì)胞增生的表現(xiàn)，肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤(rùn)。總之無(wú)特異性，僅提供輔助診斷的依據(jù)。
9.B超檢查：可見(jiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大。
10.腦電圖：有異常腦波。
小兒尼曼-皮克病的鑒別診斷
1.戈謝病嬰兒型：以肝大為主，肌張力亢進(jìn)，痙攣，無(wú)眼底櫻桃紅斑，淋巴細(xì)胞胞漿無(wú)空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈謝細(xì)胞。測(cè)定酶活性以供鑒別。
2.GM神經(jīng)節(jié)苷酶脂病Ⅰ型：出生即有容貌特征，前額高、鼻梁低、皮膚粗，50%病例有眼底櫻桃紅斑和淋巴細(xì)胞胞漿有空泡。X線(xiàn)可見(jiàn)多發(fā)性骨發(fā)育不全，特別是椎骨?？捎妹富钚澡b別此疾病。
3.Hurler病(黏多糖Ⅰ型)：本病系a－L-艾杜糖醛苷酸酶缺乏。為常染色體隱性遺傳。肝脾大，智力差，淋巴細(xì)胞胞漿有空泡，骨髓有泡沫細(xì)胞等似NPD。心臟缺損，多發(fā)性骨發(fā)育不全，無(wú)肺浸潤(rùn)。尿黏多糖排出增多，中性粒細(xì)胞有特殊顆粒。6月后外形，骨骼變化明顯，視力減退，角膜混濁。在鑒別上可用PAS染色測(cè)定。皮膚用Giemsa或甲苯胺藍(lán)染色，在成纖維細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)有異染顆粒，用阿新藍(lán)或膠體鐵染色也能使顆粒著色。偶爾在表皮細(xì)胞、外泌汗腺以及毛囊外毛根鞘內(nèi)也有異染顆粒。 表皮和真皮上部都有殤性的空泡細(xì)胞，PAS染色陽(yáng)性，在偏光鏡下呈雙折性。軟骨、骨膜、肌腱、筋膜、心瓣膜、腦膜、腦、肝和角膜內(nèi)都可以有粘多糖沉積。
4.Wolman?。簾o(wú)眼底櫻桃紅斑，X線(xiàn)腹部平片可見(jiàn)雙腎上腺腫大，外形不變，有彌漫性點(diǎn)狀鈣化陰影。淋巴細(xì)胞胞漿有空泡。
小兒尼曼-皮克病的并發(fā)癥
1.慢性肺疾病：肺部繼發(fā)性感染、支氣管炎、肺氣腫等；
2.肺心病：最常見(jiàn)者為慢性缺氧血性肺原性心臟病，又稱(chēng)阻塞性肺氣腫性心臟病，由肺部胸廓或肺動(dòng)脈的慢性病變引起的肺循環(huán)阻力增高，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和右心室肥大，伴或不伴有右心衰竭的一類(lèi)心臟??；
3.進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)：共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙等，可表現(xiàn)為步履不穩(wěn)、伴錐體外系癥狀、核上性凝視麻痹和失用癥等；
4.肝脾疾病：肝脾淋巴結(jié)腫大，肝硬化，肝功能衰竭，發(fā)生門(mén)脈高壓及腹水，發(fā)展為脾功能亢進(jìn)等；
5.其他：驚厥，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，全血細(xì)胞減少，張力障礙及癡呆，伴有青春期可發(fā)生精神障礙。
小兒尼曼-皮克病的預(yù)防和治療方法
【治療】
目前醫(yī)學(xué)手段尚無(wú)對(duì)此病有有效治療方法。
1.一般治療：以對(duì)癥治療為主，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。控制飲食的攝入。
2.藥物治療：A）使用抗氧化劑如維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經(jīng)鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過(guò)氧化和聚合作用，減少脂褐素和自由基形成。B）C型患兒可試用二甲基亞砜。C）基因重組酶替代治療A、B型患兒正在研究中。
3.脾切除：適于非神經(jīng)型、有脾功能亢進(jìn)者。但需考慮脾切除后對(duì)患者的影響。
4.胚胎肝移植 已有成功的報(bào)道。
【預(yù)后】
本病征預(yù)后不良，多于2歲內(nèi)死亡，A型或C型于發(fā)病后4年內(nèi)死亡，B型與成人非神經(jīng)型皆無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，智能正常，可活至成年。C型及新斯科夏型大多死于神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變或繼發(fā)呼吸道感染。
小兒尼曼-皮克病的護(hù)理
避免近親結(jié)婚，是預(yù)防遺傳疾病的最有效預(yù)防措施。若已有一胎出現(xiàn)該疾病，即第二胎有50%的機(jī)會(huì)得此病。需做好遺傳性疾病的咨詢(xún)工作。測(cè)定皮膚成纖維細(xì)胞酶活性可以檢出A和B型的半合子，培養(yǎng)羊水細(xì)胞酶活性檢測(cè)可供做A、B型的產(chǎn)前診斷。
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