小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥
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X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)是由于人類B細(xì)胞系列發(fā)育障礙引起的原發(fā)性免疫缺陷病，為原發(fā)性B細(xì)胞缺陷的典型代表。也稱為先天性低丙種球蛋白血癥。僅男孩發(fā)病。以反復(fù)發(fā)生細(xì)菌性感染為主要臨床特征。
目錄 |
小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥的病因
(一)發(fā)病原因
上海新華醫(yī)院證實(shí)1例病兒為Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，Btk)基因突變。
Btk基因位于Xq21.3～22，包括19個(gè)外顯子(exon)，編碼的蛋白產(chǎn)物屬于胞漿酪氨酸激酶家族(Btk)，可分為PH(pleckstrin homology)、TH(Techomology)、SH2(Src homology 2)、SH3和激酶區(qū)(亦稱SH1)等5個(gè)功能區(qū)。Btk的Src激酶家族(Lyn，F(xiàn)yn，Blk，Hck)與B細(xì)胞受體(BCR)鉸鏈而被活化，并進(jìn)一步活化Syk，導(dǎo)致Igα和Igβ成分的免疫受體酪氨酸為主的活化主序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)和相關(guān)受體的磷酸化。已知PLCγ磷酸化和活化所致的鈣內(nèi)流依賴于Btk。
XLA患兒的Btk基因突變形式依次為錯(cuò)義點(diǎn)突變、無義點(diǎn)突變、移碼缺失(deletion frameshift)、拼接部位移碼(Splice-site frameshift)、插入移碼(Insertion frameshift)、完全缺失、框架缺失、框架內(nèi)拼接部位(Splice-site in-frame)和拼接部位移碼(Slpice-site in frameshift)。上述分子缺陷導(dǎo)致XLA病兒前B細(xì)胞進(jìn)一步成熟為B細(xì)胞發(fā)生障礙。該病的基因型和臨床表型之間不一定存在一致的關(guān)系，環(huán)境因素也起到一定作用。
(二)發(fā)病機(jī)制
患者骨髓中存在前B細(xì)胞，而末梢血及淋巴結(jié)中幾乎見不到漿細(xì)胞及成熟B淋巴細(xì)胞，偶在末梢血中可見未成熟B細(xì)胞及前B細(xì)胞，病兒胸腺組織及細(xì)胞免疫功能均正常，考慮本癥存在B細(xì)胞系統(tǒng)的固有分化異常，即前B細(xì)胞發(fā)育至成熟B細(xì)胞的分化階段中存在障礙，結(jié)果導(dǎo)致所有各類Ig的合成不足，對(duì)很多抗原不能產(chǎn)生特異抗體反應(yīng)。近年對(duì)本病發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行的分子生物學(xué)研究顯示，XIA患者的前B細(xì)胞與正常人相比，DNA合成低下，且免疫球蛋白基因分析發(fā)現(xiàn)，本癥患者缺乏正常前B細(xì)胞中組成μ鏈的VH/DH/JH結(jié)構(gòu)，而以VH缺如的DH/JH結(jié)構(gòu)占大部分。研究還發(fā)現(xiàn)與B細(xì)胞分化有關(guān)的遺傳基因Btk(Bruton tyrosine kinase)，但本病以何種基因異常多見，以及用何種方法有效檢出尚屬問題。
小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥的癥狀
該病僅見于男孩，約有近半數(shù)病兒可詢問到家族史。由于母體IgG可通過胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，故患兒一般在出生后數(shù)月內(nèi)可不出現(xiàn)任何癥狀。隨著母體IgG的不斷分解代謝而逐漸減少，病兒多于生后4～12個(gè)月開始出現(xiàn)感染癥狀。
1.反復(fù)感染 最突出的臨床表現(xiàn)是反復(fù)嚴(yán)重的細(xì)菌性感染，尤以莢膜化膿性細(xì)菌，如溶血性鏈球菌、嗜血性流感桿菌、金黃色葡萄球菌和假單胞菌屬感染最為常見。對(duì)革蘭陰性桿菌如致病性大腸埃希桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、沙雷菌等的易感性也明顯增高。
XLA病兒對(duì)一般病毒的抵抗能力尚好，但對(duì)某些腸道病毒，如柯薩奇病毒及脊髓灰質(zhì)炎病毒的抵抗能力甚差。應(yīng)注意口服脊髓灰質(zhì)炎活疫苗可引起患兒肢體癱瘓。XLA患兒合并上述病毒感染者，也可發(fā)生皮肌炎樣綜合征。也有報(bào)道并發(fā)卡氏肺囊蟲感染者。
2.其他表現(xiàn) 易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病。包括自身免疫溶血性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫性中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、蛋白質(zhì)丟失性腸病、吸收不良綜合征和淀粉樣變性。關(guān)節(jié)炎多屬較大的關(guān)節(jié)，如膝和肘關(guān)節(jié)，患部腫脹，運(yùn)動(dòng)受限，關(guān)節(jié)面骨質(zhì)破壞不明顯。血沉正常，類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。
3.體格檢查 反復(fù)感染引起慢性消耗性體質(zhì)，蒼白、貧血、精神萎靡。扁桃體和腺樣體很小或缺如，淺表淋巴結(jié)及脾臟均不能觸及，鼻咽部側(cè)位X線檢查可見腺樣體陰影缺乏或變小。
根據(jù)出生4個(gè)月后反復(fù)化膿感染、男孩發(fā)病、血清各類Ig和循環(huán)中B淋巴細(xì)胞顯著減少，以及母系家族中有類似表現(xiàn)的男性患者等，不難做出診斷。鼻咽部側(cè)位X線檢查顯示缺少腺樣體組織，但胸部X線檢查可見胸腺影。局部抗原刺激后，引流區(qū)淋巴結(jié)中仍缺少漿細(xì)胞。嬰兒直腸黏膜活檢極有意義，健康嬰兒在生后1個(gè)月直腸黏膜就有大量漿細(xì)胞，患者則缺少漿細(xì)胞。
小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥的診斷
小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥的檢查化驗(yàn)
外周血缺乏B細(xì)胞和血清免疫球蛋白(包括IgG，IgA，IgM和IgE)明顯下降是該病的主要實(shí)驗(yàn)室特征。
1.病兒血清總Ig 一般不超過200～250mg/dl;IgG可能完全測(cè)不到，少部分病例可達(dá)200～300mg/dl，但一般低于100mg/dl;IgM和IgA微量或測(cè)不出。
2.抗體反應(yīng) 同族紅細(xì)胞凝集素(抗A及抗B血型抗體)缺如，即使多次白喉類毒素注射，錫克試驗(yàn)也不能轉(zhuǎn)為陰性。特異性抗體反應(yīng)缺乏(包括T細(xì)胞依賴性和T細(xì)胞非依賴性抗原)。
3.B細(xì)胞數(shù)量和功能 外周血白細(xì)胞總數(shù)可在正常范圍，淋巴細(xì)胞數(shù)量正常或輕度下降，成熟B細(xì)胞(CDL9+，CD20+，膜表面Ig+)缺如。骨髓B細(xì)胞和漿細(xì)胞缺如，可見少量前B細(xì)胞。
4.產(chǎn)前檢查和突變基因攜帶者檢測(cè) 具有陽(yáng)性家族史的女性，妊娠時(shí)應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前檢查，以明確胎兒是否罹患XLA?？上葯z查羊水細(xì)胞判斷其性別，如為男性(XY)，應(yīng)進(jìn)一步通過檢查羊水或臍帶血B細(xì)胞數(shù)量。也可采用DNA序列測(cè)定了解Btk基因突變或發(fā)現(xiàn)與Btk緊密連接的復(fù)合基因片段(DXS178)是否存在的方法來確診。后面兩種方法還可用于發(fā)現(xiàn)突變基因攜帶者。
常規(guī)做X線胸片、B超等檢查。反復(fù)肺部感染可見支氣管擴(kuò)張，關(guān)節(jié)腔積液，鼻咽部側(cè)位X線檢查可見腺樣體陰影缺乏或變小。
小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥的鑒別診斷
根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，不難對(duì)XLA做出診斷。但應(yīng)與其他原因引起的低丙種球蛋白血癥相鑒別。在2歲內(nèi)者應(yīng)與嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥相鑒別，后者的血液循環(huán)中B淋巴細(xì)胞數(shù)是正常的，疾病本身具有自限性，多在2歲后逐漸恢復(fù)正常。在兒童期發(fā)病的患者需與常見變異型免疫缺陷病鑒別，后者可累及兩性，血液循環(huán)中B淋巴細(xì)胞數(shù)正常或減低，血清中Ig降低的程度較輕。
1.嬰兒生理性低丙種球蛋白狀態(tài) 一般情況下，血清IgG不低于350mg/dl，IgM和IgA含量超過20mg/dl，故能與XLA相鑒別。個(gè)別可疑病例，3個(gè)月后血清IgG、IgM和IgA明顯上升趨勢(shì)，則可排除XLA。
2.嬰兒暫時(shí)性丙種球蛋白缺乏癥 本病血清總Ig水平不低于300mg/dl，IgG不低于200mg/dl，一般于生后18～30個(gè)月時(shí)自然恢復(fù)正常。
3.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(SCID) 發(fā)病年齡較XLA更早，多于出生后不久即開始發(fā)病，病程嚴(yán)重，外周血T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量均顯著減低，3種Ig均甚低或檢測(cè)不到。T細(xì)胞功能發(fā)生嚴(yán)重缺陷，全身淋巴組織發(fā)育不良，胸腺甚小，多低于2g，且缺乏胸腺小體。預(yù)后較XLA更差。
4.慢性吸收不良綜合征和重度營(yíng)養(yǎng)不良 患兒同時(shí)存在血漿低蛋白血癥和低白蛋白血癥，而低免疫球蛋白血癥的程度較輕，達(dá)不到XLA的程度，故較易相互區(qū)別。
小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥的并發(fā)癥
常并發(fā)反復(fù)嚴(yán)重的各種感染，發(fā)生貧血;口服脊髓灰質(zhì)炎活疫苗可引起肢體癱瘓;合并病毒感染者，也可發(fā)生皮肌炎樣綜合征;并發(fā)卡氏肺囊蟲感染，自身免疫溶血性貧血，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，吸收不良綜合征和淀粉樣變性等。
小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥的預(yù)防和治療方法
重視做好遺傳疾病的預(yù)防工作，有家族史的孕婦應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前檢查和突變基因攜帶者檢測(cè)，羊水檢查證明為男孩后，再進(jìn)一步測(cè)定Btk基因有否突變，以便早期診斷和正確處理。
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)治療一些慢性病。
2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對(duì)確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價(jià)值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險(xiǎn)性;如果一個(gè)小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對(duì)于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對(duì)于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。
3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)可診斷 CGD、X聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。近年在我國(guó)各地陸續(xù)出現(xiàn)X-連鎖無丙種球蛋白血癥散發(fā)病例，及早準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。
小兒X-連鎖無丙種球蛋白血癥的西醫(yī)治療
(一)治療
IVIG替代療法，可控制大多數(shù)XLA患兒的感染癥狀、全身狀況迅速改善，伴發(fā)病癥如關(guān)節(jié)疼痛、吸收不良和貧血等也明顯緩解。IVIG治療對(duì)預(yù)防和治療腸道病毒感染，如急性或慢性柯薩奇和腦室內(nèi)輸入治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染者，其療效并未得到認(rèn)可。
IVIG治療宜早開始，以免發(fā)生感染所致不可逆性器質(zhì)性損害。大劑量(400mg/kg，每3～4周1次)明顯優(yōu)于小劑量(200mg/kg，每3～4周1次)療法;但用量應(yīng)個(gè)體化，以血清IgG濃度上升到1000mg/dl為度。少數(shù)病例IVIG治療效果很不理想，其原因可能是：治療太晚、劑量不足、IVIG不能代替分泌型IgA和IVIG的抗體譜有限。 各種支持療法，包括營(yíng)養(yǎng)、生活及衛(wèi)生條件的改善，預(yù)防感染的發(fā)生，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，良好心理狀態(tài)的維護(hù)，對(duì)各種并發(fā)癥的預(yù)防和治療等。
(二)預(yù)后
近年早期診斷和常規(guī)使用IVIG替代治療使本病的預(yù)后大為改觀，均能健康存活，年齡最大者已70歲。凡未接受正規(guī)IVIG治療者，大約50%以上伴發(fā)慢性肺部感染，且常有阻塞性肺部疾病或肺源性心臟病，患兒很少能度過幼兒期。伴發(fā)慢性播散性腸道病毒感染者也不少見。另有約2%的病例因伴發(fā)淋巴網(wǎng)狀組織惡性腫瘤而死亡。
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