純紅細胞再生障礙
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純紅細胞再生障礙性貧血(pure red-cell anemia,PRCA)是指因骨髓中紅系細胞顯著減少或缺如所致的一種貧血。
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純紅細胞再生障礙的病因
(一)發(fā)病原因
1.胸腺瘤 約50%患者合并胸腺瘤,大多為良性。
2.感染 如傳染性單核細胞增多癥、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原體肺炎等。
3.自身免疫病 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等、成人Stii病、甲亢。
4.腫瘤性疾病 如惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、血管免疫母細胞淋巴結(jié)病、膽管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、支氣管肺癌等。
5.藥物因素 某些藥物如氯霉素、異煙肼、硫性嘌呤、苯妥英鈉、對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、可誘發(fā)PRCA,多數(shù)屬于急性過程,停藥大多病例可完全恢復(fù)。
(二)發(fā)病機制
發(fā)病多數(shù)與免疫因素有關(guān),目前認(rèn)為的發(fā)病機制:①體液免疫異常:部分患者血漿IgG對紅細胞系具有選擇性的抑制活性;②細胞免疫異常:部分患者CD4+/CD8+比例下降或倒置,存在T淋巴細胞介導(dǎo)的紅細胞系免疫損傷;③某些藥物對紅系祖細胞具有直接毒性作用;④病毒誘發(fā)所致,如B19微小病毒感染可以誘導(dǎo)紅系祖細胞產(chǎn)生凋亡而發(fā)病。
1.免疫介導(dǎo)性PRCA
(1)體液免疫介導(dǎo)性PRCA:早期研究證明,將PRCA患者血漿注入實驗動物體內(nèi)后能抑制骨髓紅系造血,進一步研究表明PRCA患者血漿抑制活性來源于其IgG組分(PRCA-IgG),PRCA-IgG體外表現(xiàn)出抑制自身及正常紅系祖細胞(BFU-E及CFU-E)生長活性,且呈濃度依賴性,但對自身及正常粒-單系祖細胞(CFU-GM)生長無明顯影響,緩解期患者PRCA-IgG濃度明顯降低或消失。PRCA-IgG造血抑制活性確切機制尚未明了。已知PRCA-IgG并不干擾患者體內(nèi)殘余BFU-E及CFU-E對紅細胞生成素(EPO)的反應(yīng)性;此外,PRCA-IgG對59Fe標(biāo)記的自身及正常BFU-E及CFU-E缺乏直接細胞毒性作用。僅少數(shù)患者PRCA-IgG能直接損傷其自身CFU-E,這一效應(yīng)表現(xiàn)為補體依賴性及非補體依賴性。個別患者體內(nèi)存在抗EPO抗體,目前尚未發(fā)現(xiàn)PRCA患者體內(nèi)存在抗EPO受體(EPOR)抗體。由于PRCA患者體內(nèi)BFU-E、CFU-E及形態(tài)學(xué)上可辨認(rèn)紅系細胞呈嚴(yán)重不均一性減少,因此PRCA-IgG抑制活性表現(xiàn)出高度可變性,可能作用于紅系造血不同發(fā)育階段細胞,且多數(shù)情況下需要補體參與。目前對PRCA-IgG抑制活性的靶抗原并不清楚,推測可能為EPOR。
(2)T淋巴細胞介導(dǎo)性PRCA:基于相當(dāng)比例患者體內(nèi)缺乏PRCA-IgG抑制活性,加之PRCA與胸腺瘤及慢性淋巴細胞白血病(CLL)關(guān)系密切,且臨床上胸腺切除術(shù)及抗T淋巴細免疫抑制劑治療PRCA的有效性,故不少學(xué)者認(rèn)為PRCA主要病理機制為T淋巴細胞介導(dǎo)的BFU-E及CFU-E免疫損傷,上述患者體內(nèi)T及NK細胞數(shù)量明顯增高,去除T或NK細胞后骨髓BFU-E及CFU-E數(shù)量呈進行性上升,并可恢復(fù)正常水平。體外T細胞對正常及自身BFU-E及CFU-E均表現(xiàn)出明顯抑制效應(yīng)。
2.藥物相關(guān)性PRCA 已知多種藥物可能與PRCA發(fā)生相關(guān)。尤以異菸肼、氯霉素、硫唑嘌呤及甲基多巴等最為常見,有學(xué)者從1例苯基己內(nèi)酰脲(diphenylhydantion)誘發(fā)的PRCA患者體內(nèi)分離出一種獨特PRCA-IgG,其僅在二苯基己內(nèi)酰脲參與下才能顯著延緩體外BFU-E及CFU-E生長。由于多數(shù)藥物相關(guān)性PRCA患者體內(nèi)并不存在相似異常免疫反應(yīng)。故一般認(rèn)為其主要病理機制為相關(guān)藥物對BFU-E及CFU-E的直接毒性作用。
3.病毒誘發(fā)性PRCA 現(xiàn)已明確,絕大多數(shù)一過性PRCA是由于B19微小病毒感染所致。B19微小病毒為一種DNA病毒,對BFU-E及CFU-E具有特異趨向性及高度親和力。其受體為紅細胞糖苷脂(globoside)。B19微小病毒侵入BFU-E后迅速增殖,其非結(jié)構(gòu)蛋白可直接誘導(dǎo)BFU-E及CFU-E呈“凋亡”樣滅亡。文獻報道應(yīng)用PCR技術(shù),發(fā)現(xiàn)8/57例PRCA患者血清中存在B19微小病毒DNA。免疫功能缺陷(如AIDS患者)及應(yīng)用免疫抑制治療的患者可并發(fā)持久性B19微小病毒感染,從而導(dǎo)致慢性難治性PRCA。
純紅細胞再生障礙的癥狀
貧血是本病患者主要的癥狀和體征。起病緩慢,可有頭暈、乏力、心悸、氣短、一般無出血發(fā)熱的表現(xiàn),無淋巴結(jié)腫大,肝脾腫大。
1.貧血為臨床主要表現(xiàn),無出血,發(fā)熱、體檢和肝脾腫大。
2.外周血示正細胞正色素貧血,網(wǎng)織紅細胞絕對值減少,而白細胞及血小板計數(shù)正常,血細胞總數(shù)及分類正常。
3.骨髓紅系各階段細胞明顯減少甚至缺如,粒細胞巨核細胞系增生正常。
符合以上3項特點即可診斷,有條件者做骨髓細胞體外培養(yǎng)。紅細胞系集落形成單位(CFU-E)不生長。
純紅細胞再生障礙的診斷
純紅細胞再生障礙的檢查化驗
1.血常規(guī) 血紅蛋白、紅細胞減少、網(wǎng)織紅細胞顯著減少、為正細胞正色素貧血,白細胞及血小板計數(shù)在正常范圍,白細胞分類正常,紅細胞及血小板形態(tài)無異常,無病態(tài)造血現(xiàn)象。
3.骨髓象 紅系統(tǒng)顯著減少,粒系及巨核細胞系統(tǒng)各階段正常。原粒及早幼粒不多。個別患者巨核細胞增多。脂肪細胞不增多。
4.Ham和Coombs試驗陰性,血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白增加。
影像學(xué)檢查,胸部正側(cè)位X線檢查可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤,必要時采用CT,核共振檢查。如與MDS鑒別時可做染色體檢查。
純紅細胞再生障礙的鑒別診斷
1.先天性體質(zhì)性PRCA,嬰幼兒發(fā)病,易合并各種先天性畸形。
2.骨髓增生異常綜合征(MDS) 其中難治性貧血型(MDS-RA)易與純紅再障性相混淆,MDS-RA骨髓三系細胞可見病態(tài)造血,染色體檢查校型異常占20%~60%,骨髓組織切片可見造血前細胞異常分布沉淀,且免疫抑制劑治療無效。
3.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH) 尤其是血紅蛋白尿不發(fā)作者易與純紅再障相混淆,本病網(wǎng)織紅細胞常增高,骨髓幼紅細胞增生尿含鐵血黃素,擴大試驗及Ham試驗呈陽性,均有助于鑒別。
純紅細胞再生障礙的并發(fā)癥
純紅細胞再生障礙的預(yù)防和治療方法
1.胸腺瘤患者可及早切除。
2.增強體質(zhì),預(yù)防感染。
3.避免或減少應(yīng)用氯霉素,硫性嘌呤、對乙酰氨基酚等藥物。
純紅細胞再生障礙的西醫(yī)治療
(一)治療
為了減輕癥狀,患者常需輸紅細胞,一般1~2周輸1次。其他常用的治療方法如下:
1.首選藥物為皮質(zhì)激素 它可使某些患者獲得緩解。如用甲潑尼龍(甲基強的松龍)1g/d,靜滴3天后改用潑尼松(強的松)口服。如用潑尼松,40~60mg/d。雄激素也對某些患者有效,治療須持續(xù)較長時間,需數(shù)月至半年。
2.免疫抑制劑 抗胸腺細胞球蛋白(ATG)有效率50%,環(huán)孢素(環(huán)孢素A )5~15mg/(kg.d)根據(jù)血藥濃度調(diào)節(jié)劑量全血藥濃度,在200~400mg/ml為宜,有效率65%~82%左右。靜脈注射大劑量人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)400mg/(kg.d)×5天。
3.胸腺切除術(shù) 當(dāng)發(fā)現(xiàn)胸腺腫大時進行手術(shù)切除。切除的目的是可以準(zhǔn)確的診斷有無惡性變,并促進骨髓造血。有人報道純紅再障56例,其中25例作了胸腺切除,16例有效。另有5例胸腺X線照射,皆無效。純紅再障如無胸腺腫大、無胸腺瘤者,切除無效。
5.紅細胞生成素(EPO) 大量EPO治療可產(chǎn)生一過性療效。
(二)預(yù)后
多數(shù)患者通過去除病因,免疫抑制劑的治療可達緩慢,少數(shù)患者可治愈,30%左右的患者或為難性PRCA、病性反復(fù),少數(shù)死于嚴(yán)重感染,繼發(fā)性血色病、心功能衰竭。少數(shù)可發(fā)展為急性白血病。
參看
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