力比泰
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通用名：注射用培美曲塞二鈉；是首個抗胸膜間皮瘤藥物，本品為白色至淡黃色或綠黃色冷凍干燥固體。本品聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。
目錄 |
藥品名稱
通 用 名： 注射用培美曲塞
商 品 名： 英文： ALIMTA 中文：力比泰
英 文 名： Pemetrexed disodium for Injection
漢語拼音： Zhu She Yong Pei Mei Qu Sai Er Na
本品主要成分為培美曲塞二鈉，其化學(xué)名稱為： 谷氨酸， N -[4-[2-(2- 氨基 -4,7- 二氫 -4- 氧 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 烷基 ) 乙基 ] 苯甲?；?/a> ]- ， 二鈉鹽， 七水合物
其結(jié)構(gòu)式為：
分子式： C 20H 19N 5Na 2O 6?7H 2O
分子量： 597.49
性狀
本品為白色至淡黃色或綠黃色的冷凍干燥固體?！ ?/p>
藥理毒理
藥理作用： 培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑， 通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長 。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制 胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運輸系統(tǒng)進入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式 。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為 胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時間 - 濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時間。
臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生長。間皮瘤細(xì)胞系 MSTO?211H 的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
人群藥效學(xué)分析采用的指標(biāo)是絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)，此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素 B 12 的補充治療。通過觀察粒細(xì)胞最低值來判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與本品全身給藥劑量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細(xì)胞計數(shù)下降的會更為嚴(yán)重。葉酸和維生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細(xì)胞的累積毒性。
培美曲塞全身給藥后（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒細(xì)胞下降至最低點的時間約為 8 - 9.6 天，經(jīng)過最低點后，中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至基線水平的時間為 4.2 -7.5 天?！ ?/p>
毒理研究
遺傳毒性
小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（ Ames 測定， CHO 細(xì)胞測定）均未顯示致突變作用。
生殖毒性
培美曲塞按照 0.1 mg/kg/ 日或更大劑量（相當(dāng)于人類推薦用量的 1/1666 ）給予雄性小鼠，可導(dǎo)致生育能力下降、 精液過少和睪丸萎縮?！ ?/p>
致癌作用
未進行培美曲塞致癌作用的研究。
藥代動力學(xué)
培美曲塞藥代動力學(xué)評價在 426 例多種腫瘤類型的患者中進行，采用單藥治療，劑量為0.2-838 mg/m 2 ，10 分鐘靜脈內(nèi)給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24 小時內(nèi)，70%-90% 的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為 3.5 小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC 和最高血漿濃度(C max)
會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學(xué)參數(shù)。培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為 16.1 升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81% ，且不受腎功能影響。
特殊人群
培美曲塞 特殊人群中的藥代動力學(xué)研究為在總計 400 例患者的單組研究。
老年人 — 對于年齡為 26—80 歲的人群，培美曲塞藥代動力學(xué)無明顯變化。
兒童 — 臨床研究中未納入兒童患者。
性別 — 男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動力學(xué)無差別。
種族 — 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動力學(xué)相似。曾有試驗對日本患者的藥代動力學(xué)進行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動力學(xué)參數(shù)規(guī)范的統(tǒng)計學(xué)對照報告，但仍可說明兩者的絕對劑量參數(shù)值是基本相似的，而且沒有顯著的臨床差異。
肝臟功能不全 — 谷草轉(zhuǎn)氨酶（ AST 、 SGOT ）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ ALT 、 SGPT ）和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。但是，未進行肝損害患者的藥代動力學(xué)研究。 ( 參見 [ 注意事項 ] 項下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。
腎功能不全 — 總計 127 例腎功能不全患者進行了培美曲塞藥代動力學(xué)研究。 如果同時合并有順鉑治療，隨著腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量（ AUC ）與 100 mL/min 的肌酐清除率比較，當(dāng)肌酐清除率分別為 45 、 50 和 80 mL/min 時，全身總暴露量（ AUC ）增加 65% 、 54% 和 13% 。 ( 參見 [ 用法用量 ] 和 [ 注意事項 ] 項下“警告”部分 )
禁忌
本品 禁用于對培美曲塞或藥品其他成分有嚴(yán)重過敏史的患者?！ ?/p>
警告
腎功能減低的患者
本品主要通過尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，本品 ò 無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，不應(yīng)給予本品治療。 ( 參見 [ 用法用量 ] 中的“推薦劑量調(diào)整方法” ) 。
臨床研究中，曾有一位嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率 19 ml/min ） 的患者，未接受葉酸和維生素 B 12 補充治療，接受單藥本品治療后，死于藥物相關(guān)毒性?！ ?/p>
骨髓抑制
本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、 血小板減少、貧血（或各類血細(xì)胞減少）（參見 [ 不良反應(yīng) ] ）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性。應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來進行劑量調(diào)整 。 ( 參見 [ 用法用量 ] 中的“推薦劑量調(diào)整方法” ) 。
葉酸及維生素 B 12 的補充治療
接受本品治療同時應(yīng)接受葉酸和維生素 B 12 的補充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。 ( 參加 [ 用法用量 ] 部分 ) 。臨床研究顯示， 給予葉酸和維生素 B 12 補充治療的患者，接受本品治療時總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括 3/4 度的血液學(xué)毒性以及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和 3/4 度粒細(xì)胞減少性感染?！ ?/p>
注意事項
一般注意事項
本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)進行本品治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。 ( 參見 [ 用法用量 ] 部分 )
本品是否導(dǎo)致體液儲留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液儲留患者，可以考慮本品用藥前進行體腔積液引流?！ ?/p>
實驗室檢查
所有準(zhǔn)備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測 血細(xì)胞最低點及恢復(fù)情況，臨床研究時每周期的開始、第 8 天和第 15 天需檢查上述項目?；颊咝柙谥行粤＜?xì)胞 3 1500/mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 ml/min. 時，才能開始本品治療?！ ?/p>
肝功能不全的患者
膽紅素 > 1.5 倍正常上限的患者不納入本品臨床研究；無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶 >3.0 倍正常上限，不納入本品臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在 3.0 和 5.0 倍正常上限之間，納入本品臨床研究。
肝功能不全患者的劑量調(diào)整見表 2 。 ( 參見 [ 藥代動力學(xué) ] 項下 的“特殊人群”部分 ) 。
腎功能不全患者
本品主要通過腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降， AUC 增加。 有中度腎功能不全患者，順鉑與本品聯(lián)合用藥的安全性尚未確定 ( 參見 [ 藥代動力學(xué) ] 項下 的“特殊人群”部分 ) ?！ ?/p>
藥物與實驗室檢查的相互作用
尚未確定。尚沒有研究證明服用本品是否對患者駕駛和操作機器造成影響，然而研究證明本品可能導(dǎo)致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應(yīng)被告知小心駕駛和操作機器。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠： 妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。妊娠 6 天 —15 天的小鼠，靜脈予以 0.2 mg/kg (0.6 mg/m 2) 或 5 mg/kg (15 mg/m 2) 培美曲塞，有胎兒毒性并能致畸。給予小鼠 0.2 mg/kg 劑量 ( 大約為人類推薦劑量的 1/833) 培美曲塞即可引起胎兒畸形 ( 距骨和頭顱骨的不完全骨化 ) ， 5 mg/kg 時可導(dǎo)致腭裂 ( 相當(dāng)于人類推薦劑量的 1/33) 。 胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加，同時胚胎發(fā)育遲緩。沒有有關(guān)妊娠婦女接受 本品治療的研究，因為建議患者避孕。如果在妊娠期間使用了 本品或患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)告之可能對胎兒的潛在危險。
哺乳： 本品或其代謝產(chǎn)物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是本品可能對吃奶的嬰兒有潛在嚴(yán)重危害，接受本品治療的母親應(yīng)停止哺乳。
兒童用藥
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
老年患者用藥
按照所有患者的劑量調(diào)整方法進行，無需特殊方案 ( 參見 [ 藥代動力學(xué) ] 中特殊人群部分 ) ?！ ?/p>
藥物相互作用
化療藥物 — 順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學(xué)， 培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學(xué)無影響。
維生素 — 同時給予口服葉酸和肌注維生素 B 12 不改變培美曲塞的藥代動力學(xué)。
細(xì)胞色素 P450 酶對藥物代謝 — 體外肝臟微球蛋白預(yù)測研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過 CYP3A 酶 , CYP2D6 酶 , CYP2C9 酶 和 CYP1A2 酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細(xì)胞色素 P450 同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每 21 天 1 次）， 本品對任何酶均無明顯誘導(dǎo)作用。
阿司匹林 — 給予低到中等劑量 ( 每 6 小時 325 mg ) 的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。 高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學(xué)影響目前還不清楚。
布洛芬 — 腎功能正?；颊撸悸宸颐咳談┝繛?400mg ， 4 次 / 日時，可使培美曲塞的清除率降低 20% （ AUC 增加 20% ）。更高劑量的布洛芬對 培美曲塞 藥代動力學(xué)影響目前還不清楚。
本品主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲本品的清除，同時給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲本品的清除。
對于腎臟功能正常（肌酐清除率的患者 3 80 ml/min ）的患者，本品可以和布洛芬同時用藥 (400mg,4 次 / 日 ) ，但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在 45 到 79 ml/min 之間）的患者，本品與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用本品治療前 2 天、用藥當(dāng)天和用藥后 2 天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
長半衰期的非甾體類抗炎藥與本品潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用本品治療前 5 天、用藥當(dāng)天和用藥后 2 天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性?！ ?/p>
藥物過量
僅有幾例本品藥物過量的報告。報告的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹?？深A(yù)料到的藥物過量并發(fā)癥主要有骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現(xiàn)伴隨或不伴隨發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發(fā)生藥物過量，應(yīng)立即在醫(yī)生指導(dǎo)下采取合適醫(yī)療措施。
臨床研究中，如果出現(xiàn) 3 天以上 4 度白細(xì)胞減少或 3 天以上 4 度中性粒細(xì)胞減少，可以使用甲酰四氫葉酸，如果出現(xiàn) 4 度血小板減少或 3 度血小板減少相關(guān)的出血或 3/4 度粘膜炎，應(yīng)立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第 1 次劑量 100 mg/m 2, 以后 50 mg/m 2, 每 6 小時 1 次，連用 8 天。
通過透析解除本品過量的作用尚未確定?！ ?/p>
規(guī)格
500 毫克/ 瓶 100毫克/瓶
貯藏
本品應(yīng)室溫保存（ 15-30 ° C ） 。
按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐劑，從微生物的角度應(yīng)該立即使用，不用部分丟棄。如果沒有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏（ 2 － 8 ° C ）或室溫保存（ 15-30 ° C ） ，無需避光，其物理、化學(xué)特性在 24 小時內(nèi)保持穩(wěn)定。
本品沒有光敏性。
[ 包裝 ] 玻璃瓶裝， 1 瓶 / 盒
[ 有效期 ] 24 個月。
[ 進口藥品注冊證號 ] H20050441
實驗室檢查監(jiān)測扣推薦的劑量調(diào)整方法
監(jiān)測-所有準(zhǔn)備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測血細(xì)胞
最低點及恢復(fù)情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目?；颊弑仨氃谥行粤＜?xì)胞≥1500／mm3，血小板≥100,000cells／mm3、肌酐清除率≥45mL/min時，才能開始本品治療。每周期治療需進行肝功能和腎功能的生化檢查。
推薦劑量調(diào)整方法一根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進行劑量調(diào)整?；颊呷绻?1天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進行。等待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進行治療。
表1：血液學(xué)毒性所致本品（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑劑量調(diào)整
中性粒細(xì)胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50，000/mm3 原劑量的75％(兩藥)
血小板最低值≤50，000/mm3無論中性粒細(xì)胞最低值如何 原劑量的50％(兩藥)
如果患者發(fā)生≥3度的非血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)毒性）時（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升），應(yīng)停止本品治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進行治療。
表2：非血液學(xué)毒性所致本品（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑的劑量調(diào)整a,b
本品劑量（mg/m2） 順鉑劑量（mg/m2）
除粘膜炎之外任何3度c或4度非血液學(xué)毒性 原劑量的75% 原劑量的75%
需要住院的腹瀉（不分級別）或3度、4度腹瀉 原劑量的75% 原劑量的75%
3度或4度粘膜炎 原劑量的50% 原劑量的100%
a NCI的CTC標(biāo)準(zhǔn)
b 不包括神經(jīng)毒性
c 不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高
出現(xiàn)神經(jīng)毒性，本品和順鉑的劑量調(diào)整見表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)停止治療。
表3：神經(jīng)毒性所致本品（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑的劑量調(diào)整
CTC分級 本品劑量（mg/m2） 順鉑劑量（mg/m2）
0-1 原劑量的100％ 原劑量的100％
2 原劑量的100％ 原劑量的50％
如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止本品治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。
老年患者--年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無需特殊調(diào)整。
兒童--本品不推薦兒童應(yīng)用，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
腎功能不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進行，無特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45mL/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計算或Tc99m-DPTA血清清除方法計算腎小球濾過率后算得的肌酐清除率<45mL/min時，不應(yīng)給予本品治療。
[ 140-年齡 ]×實際體重（kg）
男性：-------------------------- =mL/min
72×血清肌酐（mg/dL）
女性：男性肌酐清除率×0.85
肌酐清除率<80mL/min的患者，如果本品同時合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕密切監(jiān)測。（參見[藥物相互作用]）
肝功能不全者--本品不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表2。（參見[注意事項]項下"肝功能不全的患者"部分）。
配藥及給藥注意事項
本品是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置本品時需特別小心，建議使用手套。如果本品注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果本品注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。
本品不是糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例本品注射液外滲的報告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。本品外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規(guī)方法進行?！ ?/p>
靜脈滴注準(zhǔn)備
1、配置過程應(yīng)無菌操作。
2、計算本品用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有500mg本品。每支瓶中實際所含本品大于500mg以保證靜脈滴注時能達到標(biāo)示量。
3、每支500mg藥品用20mL 0.9%的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解成濃度為25mg/mL的本品溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。本品溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進一步稀釋。
4、靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化：如果有異樣，不能滴注。
5、本品滴液配好后應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液（不含防腐劑）稀釋至100mL，靜脈滴注超過10分鐘。
6、配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室溫（15-30℃），無需避光，其物理及化學(xué)特性24小時內(nèi)保持穩(wěn)定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐劑。不用部分丟棄。本品只建議用0.9%的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解稀釋。本品不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與本品能否混合尚未確定，因此不推薦使用。
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