禽流感病毒
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分型
禽流感病毒（AIV）屬甲型流感病毒。流感病毒屬于RNA病毒的正黏病毒科，分甲、乙、丙3個(gè)型。其中甲型流感病毒多發(fā)于禽類，一些亞型也可感染豬、馬、海豹和鯨等各種哺乳動(dòng)物及人類；乙型和丙型流感病毒則分別見(jiàn)于海豹和豬的感染?！ ?/p>
形態(tài)學(xué)
甲型流感病毒呈多形性，其中球形直徑80～120nm，有囊膜。基因組為分節(jié)段單股負(fù)鏈RNA。依據(jù)其外膜血凝素（H）/和神經(jīng)氨酸酶（N）蛋白抗原性的不同，目前可分為15個(gè)H亞型（H1～H15）和9個(gè)N亞型（N1～N9）。感染人的禽流感病毒亞型主要為H5N1、H9N2、H7N7，其中感染H5N1的患者病情重，病死率高。
研究表明，原本為低致病性禽流感病毒株（H5N2、H7N7、H9N2），可經(jīng)6～9個(gè)月禽間流行的迅速變異而成為高致病性毒株（H5N1）?！ ?/p>
特征
致病能力
一般來(lái)說(shuō)，禽流感病毒與人流感病毒存在受體特異性差異，禽流感病毒是不容易感染給人的。個(gè)別造成人感染發(fā)病的禽流感病毒可能是發(fā)生了變異的病毒。變異的可能性一是兩種以上的病毒進(jìn)入同一細(xì)胞進(jìn)行重組，如豬既可感染人流感病毒，又可能感染禽流感病毒，每種病毒都具有8個(gè)基因片段，從理論上講，可以形成256個(gè)的重組病毒；二是病毒基因位點(diǎn)由于某種因素的影響，槐洹?983年4月，美國(guó)賓夕法尼亞州曾暴發(fā)H5N2型病毒引起的雞和火雞低致病性禽流感，由于沒(méi)有及時(shí)得到有效控制，到同年10月份，同樣的H5N2型毒株突然由低致病性變成高致病性，造成禽類大量死亡。
適應(yīng)能力
禽流感病毒對(duì)乙醚、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑均敏感。常用消毒劑容易將其滅活，如氧化劑、稀酸、十二烷基硫酸鈉、鹵素化合物（如漂白粉和碘劑）等都能迅速破壞其傳染性。
禽流感病毒對(duì)熱比較敏感，65°C加熱30min或煮沸（100°C）2min以上可滅活。病毒在糞便中可存活1周，在水中可存活1個(gè)月，在pH﹤4.1的條件下也具有存活能力。病毒對(duì)低抗溫抵力較強(qiáng)，在有甘油保護(hù)的情況下可保持活力1年以上。
病毒在直射陽(yáng)光下40～48h即可滅活，如果用紫外線直接照射，可迅速破壞其傳染性?！ ?/p>
流行病學(xué)
（一）．傳染源
主要為患禽流感或攜帶禽流感病毒的家禽，另外野禽或豬也可成為傳染源。許多家禽都可感染病毒發(fā)?。夯痣u、雞、鴿子、珍珠雞、鵪鶉、鸚鵡等陸禽都可感染發(fā)病，但以火雞和雞最為易感，發(fā)病率和死亡率都很高；鴨和鵝等水禽也易感染，并可帶毒或隱性感染，有時(shí)也會(huì)大量死亡。各種日齡的雞和火雞都可感染發(fā)病死亡，而對(duì)于水禽如雛鴨、雛鵝其死亡率較高。
除野禽，如天鵝、燕鷗、野鴨、海岸鳥(niǎo)和海鳥(niǎo)等外，還從以下多種鳥(niǎo)中分離到流感病毒；燕八哥、石雞、麻雀、烏鴉、寒鴉、鴿、巖鷓鴣、燕子、蒼鷺、加拿大鵝及番鴨等。據(jù)國(guó)外報(bào)道，已發(fā)現(xiàn)帶禽流感病毒的鳥(niǎo)類達(dá)88種，而鼠類不能自然感染流感病毒。
不同品種的家禽感染禽流感的幾率不同，但目前尚未發(fā)現(xiàn)高致病性禽流感的發(fā)生與禽的性別有關(guān)，高致病性禽流感病毒也可通過(guò)雞蛋傳播。
高致病性禽流流在禽群之間的傳播主要依靠水平傳播，如空氣、糞便、飼料和飲水等；而垂直傳播的證據(jù)很少。但通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，實(shí)驗(yàn)感染雞的蛋中含有流感病毒，因此不能完全排除垂直傳播的可能性。所以，不能用污染雞群的種蛋做孵化用。
病毒可以隨病禽的呼吸道、眼鼻分泌物、糞便排出，禽類通過(guò)消化道和呼吸道途徑感染發(fā)病。被病禽糞便、分泌物污染的任何物體，如飼料、禽舍、籠具、飼養(yǎng)管理用具、飲水、空氣、運(yùn)輸車輛、人、昆蟲(chóng)等都可能傳播病毒?！ ?/p>
（二）．傳播途徑
主要經(jīng)呼吸道傳播，通過(guò)密切接觸感染的禽類及其分泌物、排泄物，受病毒污染的水等，以及直接接觸病毒毒株被感染。在感染水禽的糞便中含有高濃度的病毒，并通過(guò)污染的水源泉由糞便-口途徑傳播流感病毒。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)人感染的隱性帶毒者，尚無(wú)人與人之間傳播的確切證據(jù)。
人類對(duì)禽流感的研究和防治工作已有100多年的歷史。目前研究結(jié)果表明，禽流感病毒中缺乏人流感病毒的基因片段，除非禽流感病毒與人流感病毒發(fā)生基因重組，否則它很難侵犯人類，導(dǎo)致人與人間傳播。人禽流感的發(fā)生，目前只可能是因接觸的病禽而感染。人感染病毒的幾率很小。
（三）．易感人群
一般認(rèn)為任何年齡均具有易感性，但12歲以下兒童發(fā)病率較高，病情較重。與不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感家禽密切接觸人員為高危人群?！ ?/p>
（四）．流行特征
禽流感是世界范圍分布的，1994年、1997年、1999年和2003年分別在澳大利亞、意大利、中國(guó)香港、荷蘭等地爆發(fā)，2005年則主要在東南亞和歐洲爆發(fā)。除雞群中的禽流感主要發(fā)生在冬、春季節(jié)外，沒(méi)有其他明顯的規(guī)律性。高致病性禽流感疫情的蔓延引起世界關(guān)注。我國(guó)氣象專家對(duì)疫情地氣候特征的分析表明，禽流感“不喜”睛熱天氣。
世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)為，病禽糞便是傳播的主要渠道，也有專家認(rèn)為，候鳥(niǎo)的遷徙也是傳播途徑之一。
天氣氣候條件作為自然環(huán)境中的一個(gè)重要因子，其變化或異常通常會(huì)對(duì)一些疾病的發(fā)生、加重或緩解起一定作用。專家認(rèn)為，禽流感病毒喜歡冷涼和潮濕，陽(yáng)光中的紫外線對(duì)病毒有一定的殺滅作用。冬末春初，冷空氣活動(dòng)頻繁，氣溫忽高忽低，對(duì)控制和預(yù)防禽流感的發(fā)生將是不利的。另外，隨著氣溫的回暖，候鳥(niǎo)將會(huì)向北遷徙，候鳥(niǎo)傳播病毒的范圍將會(huì)擴(kuò)大，對(duì)控制禽流感發(fā)生也將是不利的。
WHO認(rèn)為，病雞糞便中的H5N1禽流感病毒株會(huì)散布在空氣中，并被風(fēng)帶走而傳播禽流感。從日照時(shí)數(shù)看，分析材料顯示，日照較少的地區(qū)易發(fā)生禽流感。這與農(nóng)業(yè)專家提出的禽流感病毒在陽(yáng)光下只能存活24～28h，一般多在冬春兩季流行，在5～10月份就基本平復(fù)的觀點(diǎn)是一致的。
高致病性禽流感病毒主要通過(guò)空氣進(jìn)行傳染，借助病毒表面的血凝素（H），與呼吸道黏膜上皮細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，吸附可宿主的呼吸道上皮細(xì)胞上。又借助病毒表面的神經(jīng)氨酸酶（N）作用于核蛋白的受體，使病毒和上皮細(xì)胞的核蛋白結(jié)合，在核內(nèi)組成RNA型可溶性抗原，并滲出至胞質(zhì)周圍，復(fù)制子代病毒，通過(guò)神經(jīng)氨酸本作用，以出芽方式排出上皮細(xì)胞。一個(gè)復(fù)制過(guò)程的周期為4～6h，排出的病毒擴(kuò)散至附近細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，臨床上出現(xiàn)發(fā)熱，肌肉痛和白細(xì)胞減低等全身毒血癥樣反應(yīng)。
病毒主要侵入呼吸道黏膜的上皮細(xì)胞，引起上皮細(xì)胞增生、壞死、黏膜局部充血、水腫和淺表潰瘍等卡他性病變。4～5d后，基底細(xì)胞層病變可擴(kuò)展到支氣管、細(xì)支氣管、肺泡和支氣管周圍組織，引起黏膜水腫、充血、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有微血管栓塞、壞死、小動(dòng)脈瘤形成和出血等，引發(fā)全身毒血癥樣反應(yīng)。少數(shù)重癥進(jìn)行性肺炎除細(xì)支氣管炎癥變化外，可有肺泡壁充血水腫、纖維蛋白滲出，單核細(xì)胞浸潤(rùn)和透明膜形成，以及肺出血等，引起諸多并發(fā)癥。
高致病性禽流感病毒毒力較強(qiáng)，引發(fā)的傳染性變態(tài)反應(yīng)（IV型變態(tài)反應(yīng)）是導(dǎo)致進(jìn)行性肺炎、急性呼吸窘迫綜合證（ARDS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）等嚴(yán)重并發(fā)癥的根本原因?！ ?/p>
病理改變
單純型流感
僅有上呼吸道卡他性炎癥變化，黏膜可見(jiàn)充血、水腫及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。纖維上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落?！ ?/p>
肺炎型流感
肺臟是暗紅樣水腫。氣管、支氣管內(nèi)有血性分泌物、黏膜充血，其纖毛上皮細(xì)胞壞死脫落，黏膜下層灶性出血、水腫和白細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡中有纖維蛋白滲出液，含中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。肺中葉肺泡有出血，肺泡內(nèi)可有透明膜，肺組織易分離出流感病毒。
嚴(yán)重并發(fā)癥型流感
主要病理改變?yōu)?a href="/w/%E8%82%BA%E5%AE%9E%E5%8F%98" title="肺實(shí)變">肺實(shí)變。由于肺間質(zhì)水腫、間質(zhì)負(fù)壓減小，增加小氣道陷閉傾向，導(dǎo)致肺不張；肺泡膜表面活性物質(zhì)減少，肺泡亦陷隱閉；加之肺充血，使肺容量減小和肺順應(yīng)性下降，導(dǎo)致急性呼吸急迫綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥?！ ?/p>
分子生物學(xué)特征
分子結(jié)構(gòu)
近年來(lái)，由H5N1亞型禽流感病毒引起的疫情廣泛傳播對(duì)人類的健康造成全球性的重大威脅。由于病毒的不斷變異，開(kāi)發(fā)新型抗流感藥物成為各國(guó)極為迫切的重大課題。其中，揭示與流感病毒密切相關(guān)的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)不僅對(duì)揭示流感病毒復(fù)制機(jī)制具有重要科學(xué)意義，而且對(duì)開(kāi)發(fā)抗流感病毒藥物具有重要價(jià)值。最近，由中科院生物物理研究所劉迎芳研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究組和饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在這一領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，他們?cè)趪?guó)際上率先揭示了流感病毒聚合酶關(guān)鍵部分PA亞基與PB1多肽復(fù)合體的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)。
流感A病毒聚合酶由三種蛋白組成——PA、PB1和PB2，是轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的關(guān)鍵?，F(xiàn)在，兩個(gè)小組報(bào)告了禽流感病毒H5N1 PA 的C-端區(qū)域在與PB1的PA結(jié)合區(qū)域所形成的復(fù)合物中的晶體結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)結(jié)構(gòu)研究對(duì)于新型抗病毒藥物的設(shè)計(jì)可能會(huì)有用。
流感病毒基因組含有8個(gè)RNA片段，已知可以編碼11種病毒蛋白質(zhì)。其中，由PA,PB1和PB23個(gè)亞基組成的聚合酶復(fù)合體是負(fù)責(zé)病毒基因組RNA復(fù)制以及病毒mRNA轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵組分，同時(shí)由于它的高度保守性、低突變率，成為抗流感病毒藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn)。多年來(lái)的研究認(rèn)為，PB1是病毒RNA聚合酶的催化亞基，負(fù)責(zé)病毒RNA的復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄；PB2是負(fù)責(zé)以一種稱為“Snatch”的方式奪取宿主mRNA的CAP帽子結(jié)構(gòu)用于病毒mRNA轉(zhuǎn)錄。而PA亞基不但參與病毒復(fù)制過(guò)程，而且還參與病毒RNA轉(zhuǎn)錄、內(nèi)切核酸酶活性、具有蛋白酶活性以及參與病毒粒子組裝等多種病毒活動(dòng)過(guò)程，因而在整個(gè)聚合酶復(fù)合體的研究中顯得格外重要。在經(jīng)過(guò)晶體生長(zhǎng)條件篩選、晶體質(zhì)量?jī)?yōu)化、高分辨率數(shù)據(jù)收集、相位解析、電子密度圖解釋以及結(jié)構(gòu)修正等難關(guān)，他們利用全新的思路，解析了PA與PB1氨基端多肽蛋白復(fù)合體的2.9埃分辨率晶體結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)清晰顯示了PA與PB1多肽相互作用模式，發(fā)現(xiàn)該作用位點(diǎn)的氨基酸殘基在流感病毒中高度保守，這為廣譜抗流感(包括人流感和禽流感)藥物研究提供了一個(gè)理想的靶蛋白。同時(shí)，根據(jù)該復(fù)合體結(jié)構(gòu)以及已知的一些蛋白突變體研究結(jié)果，推測(cè)了PA亞基在聚合酶中作用，為進(jìn)一步功能研究提供了分子基礎(chǔ)。這一復(fù)合體結(jié)構(gòu)的揭示，對(duì)揭示流感病毒聚合酶作用機(jī)制以及開(kāi)展針對(duì)流感病毒藥物設(shè)計(jì)工作都具有十分重要意義?！ ?/p>
聚合酶又稱DNA聚合酶。
系專司生物催化合成脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的一類酶的統(tǒng)稱。
可分為以下幾個(gè)類群:(1)依賴DNA的DNA聚合酶；(2)依賴RNA的DNA聚合酶；(3)依賴DNA的RNA聚合酶；(4)依賴RNA的RNA聚合酶。前兩者是DNA聚合酶，它使DNA復(fù)制鏈按模板順序延長(zhǎng)。如在原核生物中僅就大腸桿菌中已被發(fā)現(xiàn)的就有三種(分別簡(jiǎn)稱為P01Ⅰ，P01Ⅱ和P01Ⅲ等)；DNA聚合酶只能在有引物的基礎(chǔ)上，即在DNA或RNA引物的3′-OH延伸，這DNA的合成方向記為5′→3′。換言之DNA聚合酶催化反應(yīng)除底物(αNTP)外，還需要Mg2+、模板DNA和引物，迄今細(xì)胞內(nèi)尚無(wú)發(fā)現(xiàn)可從單體起始DNA的合成。同樣，上述(3)和(4)是催化RNA生物合成反應(yīng)中最主要的RNA合成酶，它們以四種三磷酸核糖核苷(NTP)為底物，并需有DNA模板以及Mn2+及Mg2+的存在下，在前一個(gè)核苷酸3′-OH與下一個(gè)核苷酸的5′-P聚合形成3′，5′-磷酸二酯鍵，其新生鏈的方向也是5′→3′。RNA聚合酶也大量存在于原核和真核生物的細(xì)胞中。如大腸桿菌RNA聚合酶分子量4.8×105，由5條多肽鏈組成，分別命名為α，α，β，β′，和γ，全酶可用α2ββ′λ表示。真核生物RNA聚合酶分子大于5×105，由10～12個(gè)大小不等亞基組成。聚合酶除作為自然界生命活動(dòng)中不可缺少的組分外，在實(shí)驗(yàn)室中大多用作生命科學(xué)研究的工具酶類之一?！ ?/p>
與人類疾病關(guān)系
感染人的禽流感病毒亞型主要為H5N1、H9N2、H7N7，其中感染H5N1的患者病情重，病死率高。研究表明，原本為低致病性禽流感病毒株（H5N1、H7N7、H9N2），可經(jīng)6～9個(gè)月禽間流行的迅速變異而成為高致病性毒株（H5N1）。
傳播途徑 要經(jīng)呼吸道傳播，通過(guò)密切接觸感染的禽類及其分泌物、排泄物，受病毒污染的水等，以及直接接觸病毒毒株被感染。在感染水禽的糞便中含有高濃度的病毒，并通過(guò)污染的水源泉由糞便-口途徑傳播流感病毒。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)人感染的隱性帶毒者，尚無(wú)人與人之間傳播的確切證據(jù)。
人類對(duì)禽流感的研究和防治工作已有100多年的歷史。目前研究結(jié)果表明，禽流感病毒中缺乏人流感病毒的 基因片段，除非禽流感病毒與人流感病毒發(fā)生基因重組，否則它很難侵犯人類，導(dǎo)致人與人間傳播。人禽流感的發(fā)生，目前只可能是因接觸的病禽而感染。人感染病 毒的幾率很小。
禽流感病毒屬甲型流感病毒。流感病毒屬于RNA病毒的正黏病毒科，分甲、乙、丙3個(gè)型?！ ?/p>
預(yù)防治療
疫苗
流感病毒疫苗接種是當(dāng)前人類預(yù)防流感的首選措施，然而，由于流感病毒血清型眾多，一旦流感病毒疫苗株和流行株的抗原性不匹配，就會(huì)導(dǎo)致疫苗失效，無(wú)法提供相應(yīng)的保護(hù)；同時(shí)由于流感病毒變異的速度很快，疫苗研發(fā)的速度落后于病毒變異的速度，新的流行株出現(xiàn)后，其對(duì)應(yīng)疫苗的制備至少需要6個(gè)月的時(shí)間，造成疫苗制備一直處于被動(dòng)狀態(tài)，故無(wú)論傳統(tǒng)滅活疫苗，還是基因工程疫苗、核酸疫苗等新型疫苗都無(wú)法對(duì)所有類型的流感病毒提供交叉保護(hù)。
抑制藥物
目前用于治療流感的化學(xué)藥物有兩大類：一是離子通道抑制劑，即以流感病毒的離子通道蛋白M2為靶標(biāo)，通過(guò)干擾流感病毒M2蛋白的離子通道活性而阻礙流感病毒的復(fù)制，該藥有較大的毒副作用，而且目前已經(jīng)出現(xiàn)耐藥株。二是神經(jīng)氨酸酶抑制劑，即以流感病毒的神經(jīng)氨酸酶NA為靶標(biāo)的抑制劑，通過(guò)抑制該酶的活性而有效地抑制病毒粒子在宿主細(xì)胞膜表面的釋放，從而抑制流感病毒感染新的宿主細(xì)胞的過(guò)程。目前在H5N1禽流感病毒感染的患者體內(nèi)也出現(xiàn)了對(duì)該藥的耐藥株。此外還有些人工合成的唾液酸寡聚糖類似物和抗A型流感病毒的單味和復(fù)方中藥制劑，但都因種種原因難以在大范圍內(nèi)推廣。
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