朗漢斯細胞的組織細胞增多癥
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朗格漢斯細胞的組織細胞增多癥(langerhans’cell histiocytosis，LCH)又名朗格漢斯細胞肉芽腫(Langerhan-cell granulomatosis)為一種朗格漢斯細胞增生性疾病，侵犯皮膚和皮膚外的器官。本病可累及皮膚、骨骼、肺、神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官。臨床上可分3型：即Letterer-siwe病，Hand-schüller-christian病和嗜酸性粒細胞肉芽腫。但三者之間無明顯界限，?？芍丿B或互相轉(zhuǎn)變。一般而言，如果在一歲內(nèi)發(fā)病，則常以致死性內(nèi)臟損害為特點，多為Letterer-siwe病，如在幼年發(fā)病，常以多發(fā)性骨損害為主，而內(nèi)臟損害輕者，即Hand-schüller-christian病;在較大的兒童和成人，本病通常局限，常表現(xiàn)為1個或數(shù)個骨損害，即嗜酸性粒細胞肉芽腫。
目錄 |
朗漢斯細胞的組織細胞增多癥的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不明，盡管不少研究考慮其發(fā)病與病毒、免疫學(xué)和新生物有關(guān)，但迄今尚無令人信服的證據(jù)。長期以來不少學(xué)者懷疑病毒為潛在的病原因子，認為Langerhans細胞異常增生為病毒感染所引起的異常反應(yīng)。Lahey等在30名LCH患者中的14名(47%)患者損害中查到人類皰疹病毒-6DNA(HHV-6DNA)，提出該病毒與LCH的發(fā)病有關(guān)。Mcclain等則與此相反，未發(fā)現(xiàn)腺病毒、巨細胞病毒，Epstein-Barr病毒、單純皰疹病毒，HHV-6，人類T細胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ型和細小病毒與LCH發(fā)病相關(guān)的證據(jù)。迄今尚無上述病毒與LCH的發(fā)病有關(guān)而令人信服的文獻記載。
(二)發(fā)病機制
在過去的20年中，雖然對本病做了不少免疫學(xué)方面的檢測，但尚未發(fā)現(xiàn)本病免疫學(xué)方面恒定性缺陷。已發(fā)現(xiàn)LCH損害的細胞培養(yǎng)有幾種細胞活素如白介素Ⅰ，腫瘤壞死因子α，粒細胞-巨噬細胞無性繁殖刺激因子，白介素-8和白血病抑制因子數(shù)量顯著增高。這些因子在引起(促進)LCH細胞生長上可能起著決定性的作用，但尚不明這些細胞活素對本病不同的表現(xiàn)的相關(guān)性。雖然通過X-染色體滅活測定提示LCH細胞可能為無性繁殖起源，但這些細胞并不表現(xiàn)無性繁殖T細胞受體基因重組。這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合對損害的流式細胞計數(shù)DNA分析，以及LCH可自然消退，均提示LCH為一非新生物性疾病。
朗漢斯細胞的組織細胞增多癥的癥狀
1.Letterer-Siwe病(LSD) 為急性播散性朗格漢斯組織細胞增生癥，損害廣泛，多臟器受累，全身癥狀加重，嬰兒期發(fā)病，1/3病例在出生后6個月內(nèi)發(fā)病，2/3中的大多數(shù)亦在2歲內(nèi)發(fā)病，偶可見于較大兒童及成人。80%患者發(fā)生皮膚損害，常為本病首發(fā)癥狀，有診斷價值。典型皮損為小而半透明丘疹，皮損廣泛而密集，直徑1～2mm，略高起，顏色為淡褐色，表面被覆鱗痂，常伴發(fā)瘀點，好發(fā)于頭部、軀干和皺褶部(耳后、腋窩和陰部);發(fā)生于頭部者，皮損傾向融合，呈脂溢性皮炎樣外觀;發(fā)生于皺褶部者，類似擦爛。黏膜可見糜爛和潰瘍，但罕見。此外尚可見甲溝炎，甲皺襞破壞、甲剝離、甲下角化過度和甲床紫癜紋，以上甲癥狀表明預(yù)后良好。出現(xiàn)紫癜則提示預(yù)后不良。本病系統(tǒng)性癥狀常見者為肺受累，見于1/2以上的患兒，可有呼吸困難，發(fā)紺、氣胸、肺臟可顯示典型蜂巢外觀;肺損害癥狀不一，輕者可無癥狀，重者可以致死。肝腫大為常見系統(tǒng)性損害，嚴重者特別是伴發(fā)黃疸者，則預(yù)后不良。
脾大不常見。25%～75%的致死病例，可見淋巴結(jié)腫大。60%患者發(fā)生骨損害，常見于扁骨、椎骨和顱骨。溶骨性損害可無癥狀或伴發(fā)疼痛和功能性損傷，通常呈多發(fā)性，并逐漸出現(xiàn)。慢性中耳炎常見。造血系統(tǒng)受累罕見，如發(fā)生自發(fā)性血小板減少癥和嚴重貧血則常致死亡?；颊叱Ｓ?a href="/w/%E5%8F%91%E7%83%AD" title="發(fā)熱">發(fā)熱，病情發(fā)展迅速，總的來說預(yù)后不良。但偶亦見僅有皮損而無系統(tǒng)癥狀者，則預(yù)后良好。
2.Hand-schüller-christian病(HSCD) 為慢性播散性朗格漢斯組織細胞增生癥，70%的病例發(fā)生于生后2～7歲，91%患者發(fā)生于30歲前。典型系統(tǒng)性癥狀為尿崩病，突眼和骨損害，但其中任何1個或全部癥狀均可缺無。其中骨損害最常見，約有80%病例發(fā)生。好發(fā)于顱骨，特別是顳頂骨，損害呈局限性溶骨區(qū)，呈典型地圖狀外觀。下頜骨溶骨性損害亦常見，乳突區(qū)骨損害可引起中耳炎。尿崩癥見于50%以上的病例，常見于顱骨和眶骨受累的患者。突眼癥發(fā)生較晚，見于10%～30%的患者呈單側(cè)或雙側(cè)。少于20%患者可見肺浸潤;肝腫大和淋巴結(jié)腫大罕見。約1/3患者出現(xiàn)皮膚損害。皮損分型，最常見者為浸潤性斑塊，可形成潰瘍，特別是腋窩、腹股溝、口腔、陰唇，其次為像Letterer-siwe病所見的廣泛性有融合趨勢的鱗屑或結(jié)痂性丘疹，第3型皮損罕見，呈散在柔軟的淡黃色丘疹性黃色瘤，后者在臨床和組織病理上均與幼年性黃色肉芽腫不易區(qū)別，需借助免疫組化及電鏡檢查加以區(qū)分。本病病程常長達數(shù)年，不經(jīng)治療約30%患者可致死亡。
3.嗜酸粒細胞肉芽腫(eosinophilic granuloma) 為慢性局限性朗格漢斯組織細胞增生癥。為朗格漢斯細胞增生癥中的最良型。多見于5～30歲的男性患者。骨肉芽腫損害常呈單發(fā)性，好發(fā)于顱骨穹隆、肋骨、脊柱、骨盆、肩胛骨和長骨。除非發(fā)生自發(fā)性骨折和(或)中耳炎損害、骨肉芽腫損害不易被發(fā)現(xiàn)。如損害出現(xiàn)癥狀時，可有局限性疼痛、壓痛和軟組織腫脹。皮膚黏膜損害罕見，可分2型，1型為像在Letterer-siwe病和Hand-schüller-christian病中所見的廣泛性結(jié)痂性丘疹或為1至數(shù)個像在Hand-schüller-christian病中所見的紅色浸潤性斑塊，傾向形成潰瘍。2型皮損可同時出現(xiàn)。本病呈慢性經(jīng)過，有自愈傾向，在罕見情況下，嗜酸性粒細胞肉芽腫可發(fā)展為Hand-Schüller-christian病。
結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查來進行分型鑒別。
朗漢斯細胞的組織細胞增多癥的診斷
朗漢斯細胞的組織細胞增多癥的檢查化驗
組織病理：Langerhans細胞比淋巴細胞大約4～5倍，胞核不規(guī)則，呈空泡狀，核常呈腎形，有豐富淡嗜酸性胞漿。可有3種組織反應(yīng)，即增生性，肉芽腫性和黃瘤性，3型組織反應(yīng)之間無截然界限，可互相重疊。但組織反應(yīng)類型和臨床疾病分型間的關(guān)系仍較明確。一般而言，幾乎純粹的朗格漢斯細胞浸潤的增生性反應(yīng)是Letterer-Siwe病的典型組織表現(xiàn)，肉芽腫性反應(yīng)是嗜酸粒細胞肉芽腫的典型表現(xiàn)。黃瘤性反應(yīng)是Hand-Schüller-christian病的典型表現(xiàn)，黃瘤性一般只發(fā)生在少數(shù)器官中，因此在該病的皮損中不一定有含脂細胞。
1.皮膚增生性反應(yīng)組織病理學(xué)特點 為出現(xiàn)廣泛的朗格漢斯細胞浸潤，浸潤通常緊靠表皮并侵入表皮，甚至破壞表皮引起潰瘍。浸潤細胞大而圓，有豐富的淡嗜酸性胞漿。核常偏向一側(cè)，核邊緣有切跡或呈腎形，在一些病程急劇而致死的患者，特別是嬰兒患者中，核呈多形性甚至非典型性，表現(xiàn)胞核大而形狀不規(guī)則，染色深。在浸潤細胞聚集區(qū)常見紅細胞外滲，偶爾有些浸潤細胞呈泡沫狀。在持久存在的損害中，可見少數(shù)多核巨細胞，提示向肉芽腫過渡。
2.肉芽腫性反應(yīng) 呈廣泛性朗格漢斯細胞浸潤，常擴展至真皮深層，有數(shù)量不等的嗜酸性粒細胞，浸潤細胞常集簇成群，常見多核巨細胞，亦可見到一些中性粒細胞，淋巴樣細胞和漿細胞。常見紅細胞外滲，但真正的泡沫細胞不常見。
3.黃瘤性反應(yīng) 表現(xiàn)為真皮內(nèi)有大量的泡沫細胞，數(shù)量不等的朗格漢斯細胞和嗜酸性粒細胞浸潤。常見多核巨細胞，主要為異物型，偶亦有呈Touton巨細胞者(含脂質(zhì)的巨細胞)。
免疫組織化學(xué)檢查：LCH細胞呈正常朗格漢斯組織細胞免疫表型。這些細胞表達高水平組織相容性復(fù)合物(MHC)組Ⅱ分子，S-100蛋白，CDIa復(fù)合物和CD4分子;但與Langerhans細胞不同者，LCH細胞也表達數(shù)種巨噬細胞相關(guān)標記，包括CD11C，CDW32和CD68。尚很少有可靠的標記能區(qū)分LCH細胞與正常皮膚的Langerhans細胞，但有3種標記即胎盤堿性磷酸酶(PLAP)，花生凝集素(PNA)和干擾素-γ受體(IFN-γR)用來區(qū)分正常Langhans細胞與LCH細胞特別有價值。
超微檢查：約50%LCH組織細胞含Birbeck顆粒。
朗漢斯細胞的組織細胞增多癥的鑒別診斷
1.以Letterer-Siwe 病為代表的急性播散性朗格漢斯組織細胞增生癥應(yīng)與脂溢性皮炎、毛囊角化病、泛發(fā)性念珠菌病等鑒別。LS病在嬰幼兒期發(fā)病，全身癥狀及系統(tǒng)癥狀明顯，皮損往往伴發(fā)紫癜、瘀點為其特點，組織病理檢查可以確診。
2.以Hand-Schüller-Christian 病為代表的慢性播散性朗格漢斯組織細胞增生癥和以嗜酸粒細胞肉芽腫為代表的慢性局限性朗格漢斯組織細胞增生癥的斑塊性結(jié)節(jié)和黃瘤性損害應(yīng)與幼年性黃色肉芽腫、播散性黃色瘤、皮膚黃色瘤、肥大細胞增生癥、良性頭部組織細胞增生癥等鑒別。
HSC病和嗜酸性粒細胞肉芽腫免疫組化檢查S-100蛋白和CDIa陽性，超微檢查可見Birbeck顆粒，可與以上疾病鑒別。
朗漢斯細胞的組織細胞增多癥的西醫(yī)治療
(一)治療
治療應(yīng)根據(jù)患者年齡、疾病的范圍和部位而定。
1.單系統(tǒng)受累者(皮膚或骨受累者)
(1)兒童僅皮膚受累，皮損持久不消退者，可局部應(yīng)用氮芥水溶液(20mg/dl)共用5天。病情頑固者，可用糖皮質(zhì)激素或抗有絲分裂藥。
(2)成人僅皮膚受累者，局部氮芥治療有效。亦可應(yīng)用PUVA治療?？糁?a href="/w/%E5%97%9C%E9%85%B8%E6%80%A7%E7%B2%92%E7%BB%86%E8%83%9E" title="嗜酸性粒細胞">嗜酸性粒細胞肉芽腫，可用CO2激光治療。沙利度胺(反應(yīng)停)亦可緩解皮損，開始100mg/d治療1月，然后50mg/d連服1～2月。
亦有報告口服維A酸(異維甲酸)1.5mg/(kg.d)治療1例患者使皮損完全緩解。僅有骨受累的患者，如有可能可手術(shù)切除或刮除。兒童患者可用糖皮質(zhì)類固醇損害內(nèi)注射，可避免外科手術(shù)損傷發(fā)生骨刺和損傷長骨生長板。尚可對成人中累及椎骨、蝶鞍和有骨折危險的持重性長骨進行放射療法。兒童則在其他治療失效后再考慮應(yīng)用，以免長期放射治療的副作用。
2.多系統(tǒng)受累者，當(dāng)前最適當(dāng)?shù)闹委煘?a href="/w/%E7%A1%AB%E9%85%B8%E9%95%BF%E6%98%A5%E7%A2%B1" title="硫酸長春堿">硫酸長春堿(長春花堿)或依托泊苷(鬼臼乙義苷)單獨或與糖皮質(zhì)激素合用。硫酸長春堿(長春花堿)0.1～0.2mg/kg靜脈注射，每周1次，共治療1～3月。依托泊苷(鬼臼乙義苷)200mg/㎡口服或靜脈注射，每3～4周中連續(xù)注射3天，至少用3～4個療程。復(fù)發(fā)病例，用以上藥物再治療，60%患者的損害仍能完全消退。此外亦可用甲潑尼龍30mg/kg，靜脈注射，連續(xù)3天作為早期治療。對上述單一化學(xué)療法無效者，可用硫酸長春堿(長春花堿)，環(huán)磷酰胺，多柔比星(阿霉素)和苯丁酸氮芥聯(lián)合治療。對頑固性和進行性病例可用環(huán)孢素和干擾素α2治療。同種異體骨髓移植曾成功地應(yīng)用于預(yù)后很差的1位兒童。
(二)預(yù)后
1.急性播散性朗格漢斯組織細胞增生癥，如發(fā)生自發(fā)性血小板減少癥和嚴重貧血則常致死亡。患者常有發(fā)熱，病情發(fā)展迅速，總的來說預(yù)后不良。但偶亦見僅有皮損而無系統(tǒng)癥狀者，則預(yù)后良好。
2.Hand-schüller-christian病(HSCD)，病程常長達數(shù)年，不經(jīng)治療約30%患者可致死亡。
3.嗜酸粒細胞肉芽腫(eosinophilic granuloma)，呈慢性經(jīng)過，有自愈傾向，在罕見情況下，嗜酸性粒細胞肉芽腫可發(fā)展為Hand-Schüller-christian病。
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