小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病
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X-連鎖淋巴組織增生性疾病(X-linked lymph proliferative disease，XLP)為一種T、B細(xì)胞均發(fā)生缺陷的聯(lián)合免疫缺陷病，Epstein-Barr病毒(EBV)感染可加重該病的病程。
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小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的病因
(一)發(fā)病原因
遺傳學(xué)基礎(chǔ)：突變基因XLP(LYP)定位于Xq25，包括4個外顯子。其標(biāo)記范圍為DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。其中包含SH2。16例XLP臨床表型中，9例發(fā)現(xiàn)XLP(LYP)的SH2區(qū)存在基因突變。其功能與T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞表面信號淋巴細(xì)胞一激活分子(signaling lymphocyte-activation molecule，SLAM)有關(guān)，XLP(LYP)基因所編碼的蛋白質(zhì)稱為SLAM相關(guān)蛋白。
(二)發(fā)病機制
EBV感染可能僅為XLP(LYP)基因缺失者發(fā)生XLP的誘因，在EBV感染前就有免疫缺陷。XLP合并致死性傳染性單核細(xì)胞增多癥(FIM)的發(fā)病機制是淋巴細(xì)胞增殖失控，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤各種器官，最終導(dǎo)致功能障礙。XLP患者Th2細(xì)胞功能亢進，而Th1細(xì)胞功能相對低下，可能與XLP合并致死性FIM有關(guān)。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的癥狀
XLP患者僅對EBV特別敏感，對其他皰疹病毒如單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒和6型皰疹病毒的免疫反應(yīng)正常。臨床表現(xiàn)可歸納為5種類型：
1.爆發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥伴有病毒相關(guān)的噬血綜合征(virus associated hematophagocytic syndrome，VAHS) 占58%，最為常見。發(fā)生于5～17歲。表現(xiàn)為CD8 T細(xì)胞、EBV感染B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量增生并在全身各臟器浸潤，造成爆發(fā)性肝炎和骨髓增生不良。其他受累組織有脾廣泛白質(zhì)壞死、腦血管周圍單核細(xì)胞浸潤、輕型單核細(xì)胞心肌炎，輕型間質(zhì)性腎炎和胸腺細(xì)胞缺乏和內(nèi)皮細(xì)胞壞死。肝功能衰竭是引起死亡的常見原因。VAHS發(fā)生于90%的FIM男孩和近一半的XLP患孩。全身性大量吞噬了紅細(xì)胞和核碎片的組織細(xì)胞浸潤是VAHS的特點，大多數(shù)在EBV感染后1個月內(nèi)死亡。
2.丙種球蛋白異常 占31%。此型較為常見，于EBV感染后，常有不同程度的低IgG血癥，也可有IgM增高。淋巴組織(淋巴結(jié)、脾白質(zhì)、胸腺、骨髓)可發(fā)生壞死、鈣化和缺失。
3.淋巴組織惡性腫瘤 占30%。淋巴瘤總是發(fā)生于淋巴結(jié)以外部位，最常侵犯腸道回盲區(qū)，較少侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟。病理學(xué)通常是Burkitt型，少數(shù)為霍奇金淋巴瘤;大多數(shù)為B細(xì)胞性，少數(shù)為T細(xì)胞性。
4.再生障礙性貧血 占3%。少部分患兒在EBV感染后發(fā)展為單純性再生障礙性貧血(全血細(xì)胞性貧血或純紅細(xì)胞再障)，其發(fā)病機制知道很少。
5.血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫 占3%。發(fā)展為淋巴樣脈管炎而致動脈瘤或動脈壁擴張性損壞?？杀憩F(xiàn)為肺部T細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤樣肉芽腫。淋巴細(xì)胞增殖主要為CD4 T細(xì)胞活化的結(jié)果，與EBV感染可能無關(guān)。
診斷：
1.確診標(biāo)準(zhǔn) 同一母親所生的2個或2個以上男孩于EBV感染后表現(xiàn)為XLP癥狀。
2.疑診標(biāo)準(zhǔn) 主要指標(biāo)：男性患兒的基因分析證實存在XLP位點突變相關(guān)標(biāo)記;或男性患兒于EBV感染后出現(xiàn)XLP臨床癥狀;次要指標(biāo)：EBV感染前高IgA或IgM血癥;低IgG1或IgG3，EBV感染后抗EBNA抗體產(chǎn)生不當(dāng);噬菌體φX174刺激后不能發(fā)生lgM-IgG轉(zhuǎn)換。符合2項主要指標(biāo)或1項主要指標(biāo)和2項次要指標(biāo)者，可確診為XLP。
3.可疑人群 母系一方有確診的XLP患者，任何與該母系有血緣關(guān)系的男性均為可疑人群。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的診斷
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的檢查化驗
1.EBV感染前的實驗室檢查 一般而言，本病在EBV感染前無任何實驗室異常，僅部分病兒呈現(xiàn)不同程度的免疫球蛋白異常。此階段確診應(yīng)依賴于限制性長段多態(tài)性分析以明確XLP(LYP)基因缺陷。
2.EBV感染后的實驗室檢查
(1)血液學(xué)改變：外周血和骨髓在EBV感染后的不同時期表現(xiàn)不同：
①早期(1～2周)：外周血白細(xì)胞增高，出現(xiàn)大量變異淋巴細(xì)胞，主要為活化的T細(xì)胞。骨髓髓系增生活躍，伴核左移。
②中期：外周血全血象減少。骨髓淋巴樣細(xì)胞廣泛浸潤，主要為活化的T細(xì)胞和漿細(xì)胞，伴有細(xì)胞壞死和組織細(xì)胞吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象(VAHS)。
③晚期：骨髓大量壞死，VAHS更為突出。
(2)免疫學(xué)檢查：EBV感染的早期，外周血T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量正常，但部分患兒淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)下降，多數(shù)患兒CD8細(xì)胞數(shù)量增多，CD4/CD8細(xì)胞比率降低，低Ig血癥和抗體反應(yīng)低下。
T細(xì)胞分泌IFN-γ的能力下降，而合成IL-2的功能正常。NK細(xì)胞功能在EBV感染前正常，感染時增高，而感染后降低。皮膚遲發(fā)反應(yīng)呈陰性。
3.病毒學(xué)檢查 XLP患者初次EBV感染的異常反應(yīng)包括抗EBV核抗原(EBNA)抗體滴度下降或缺乏，抗EBV殼抗原(VCA)抗體滴度變化不一，PCR技術(shù)檢測EBV基因組或組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)淋巴組織中存在EBNA可明確EBV感染(陽性率可達(dá)100%)。 4.其他檢查 FIM急性期時，肝功能異常包括血清轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶和膽紅素升高。噬異凝集反應(yīng)陽性。
應(yīng)常規(guī)做X線檢查、B超檢查、腦CT檢查等，以了解心、肝、脾、腎、腦及腸(回盲區(qū))的病變情況。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的鑒別診斷
XLP的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，應(yīng)與下列疾病相鑒別。包括散發(fā)性致死性傳染性單核細(xì)胞增生癥(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM)、非X-連鎖嚴(yán)重EBV感染綜合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections)、XLA、X連鎖高IgM血癥、Fas缺陷和CVID。
1.散發(fā)性致死性傳染性單核細(xì)胞增生癥(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM) 大約3000例IM患者中，有1例為致死性，發(fā)病年齡平均為5.5歲，而XLP患兒合并致死性IM的發(fā)病平均年齡為2.5歲。該病非X-連鎖遺傳，故發(fā)病無性別差異。急性期過程與XLP合并IM相似，但不會發(fā)生低免疫球蛋白血癥和淋巴瘤。
2.非X-連鎖嚴(yán)重EBV感染綜合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections) 該病少見，NK細(xì)胞活性下降和EBV感染發(fā)生前常有反復(fù)細(xì)菌性感染，其常染色體遺傳方式有助于與XLP鑒別。
3.X-連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA) 患兒外周血B細(xì)胞缺乏，各種免疫球蛋白均低下或缺如。抗體反應(yīng)缺陷而致反復(fù)細(xì)菌性感染，但對EBV感染的敏感性并無增強。DNA分析發(fā)現(xiàn)Btk基因突變可確診本病。
4.X連鎖高IgM血癥(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM) 血清IgM正常或增高，其他免疫球蛋白類別均下降，反復(fù)發(fā)生細(xì)菌性或機會感染，但對EBV感染的敏感性未增高。基因分析可發(fā)現(xiàn)CD40配體基因突變。
5.Fas缺陷 為一少見疾病，由于Fas基因突變，使淋巴細(xì)胞大量增生，發(fā)生非惡性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、高免疫球蛋白血癥和自身免疫現(xiàn)象。外周血發(fā)現(xiàn)增多的CD3 CD4- CD8-淋巴細(xì)胞。臨床表現(xiàn)出現(xiàn)在嬰兒期。
6.普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 血清部分或全部免疫球蛋白類別水平下降，抗體反應(yīng)差，多數(shù)病人B細(xì)胞數(shù)正常，但不能分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。對EBV感染的敏感性不增高，也不是X-連鎖遺傳，易于鑒別。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的并發(fā)癥
爆發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥伴有病毒相關(guān)的噬血綜合征可造成爆發(fā)性肝炎，骨髓增生不良，脾廣泛白質(zhì)壞死，心肌炎，腎炎，肝功能衰竭等;丙種球蛋白異常型可至淋巴組織壞死、鈣化和缺失;淋巴組織惡性腫瘤型可發(fā)生各種淋巴瘤;可發(fā)生再生障礙性貧血;發(fā)生動脈瘤或動脈壁擴張性損壞，發(fā)生肺部T細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤樣肉芽腫。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的預(yù)防和治療方法
1.積極防治EB病毒感染 提倡母乳喂養(yǎng)，定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白，以預(yù)防FIM的發(fā)生，不宜接種EBV疫苗。
2.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。
3.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。
4.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。X-連鎖淋巴組織增生性疾病是一種相對少見的疾病，但早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。
小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病的西醫(yī)治療
(一)治療
1.EBV感染前的預(yù)防性治療 定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白，以預(yù)防FIM的發(fā)生，但其效果并不可靠。不宜接種EBV疫苗，以防發(fā)生全身疫苗擴散。同種異體造血干細(xì)胞移植是有效的治療措施，但宜于15歲前進行。
2.FIM的治療 直到目前仍無有效地治療手段。依托泊苷(鬼臼乙叉甙)具有抑制巨噬細(xì)胞活性，可用于VAHS和骨髓再生危象。環(huán)孢素已被成功地用于嚴(yán)重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治療。
3.低IgG血癥的治療 給予規(guī)范的IVIG替代治療，以預(yù)防反復(fù)細(xì)菌和病毒性感染，但不能防止日后發(fā)生再生障礙性貧血和淋巴瘤。
(二)預(yù)后
236例XLP的病死率為75%，其中70%死于10歲前，只有2例存活到40歲時。157例XLP發(fā)展為FIM和VAHS。FIM/VAHS、淋巴組織增生異常、異常免疫球蛋白血癥和再生障礙性貧血的存活率分別為4%，35%，55%和50%。
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