核苷類藥治療慢性乙肝：何時(shí)到頭？
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目前，關(guān)于核苷（酸）類似物治療達(dá)標(biāo)后停藥問題：如何停藥、停藥后是否會(huì)復(fù)發(fā)、如何降低復(fù)發(fā)率以及復(fù)發(fā)后如何再治療等等，需要臨床醫(yī)生不斷探究與證實(shí)。這似乎仍然是一個(gè)沒有確切答復(fù)的問題，但大體方向是清晰的。慢乙肝長期抗病毒治療的停藥時(shí)機(jī)尚有爭議，《中國指南》建議延長治療時(shí)間。延長治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還可帶來更多組織學(xué)益處。即使按標(biāo)準(zhǔn)停藥，仍有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，須進(jìn)行長期隨訪監(jiān)測。即使經(jīng)過鞏固治療，或經(jīng)過長期治療后獲得持續(xù)的HBV DNA抑制或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，患者仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)再治療的臨床數(shù)據(jù)仍較為匱乏，最佳治療方案有待探討。
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HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是停藥后持久應(yīng)答的前提
在最新的指南（包括中國的指南）中均談到了治療終點(diǎn)及停藥問題。其中，指南指出，在目前抗病毒治療方法的條件下，很少能達(dá)到理想治療終點(diǎn)，即停止治療后持續(xù)乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴有或不伴抗HBs轉(zhuǎn)換。
指南的停藥建議為停藥奠定了一定的理論基礎(chǔ)，對(duì)于乙肝病毒e抗原（HBeAg）（+）的乙肝患者，中國2010年指南建議，乙肝病毒（HBV）DNA低于檢測下限，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常， HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少2次復(fù)查，每次間隔6月）仍保持不變、且總療程至少2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)；2012年APASL慢性乙肝診療指南與2012年EASL慢性乙肝治療指南建議，HBV DNA檢測不到且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換≥12個(gè)月者，可考慮終止治療?？梢?，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是一個(gè)非常重要的標(biāo)志。但不是所有接受藥物抗病毒治療的患者都會(huì)發(fā)生這個(gè)血清學(xué)置換。
請(qǐng)記?。骸翱煽紤]停藥”這幾個(gè)字，說明停藥是可以考慮的，但不是必須的，也不是一定的。延長療程（甚至不停藥）一定是較好的。
臨床研究同樣證實(shí)，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者停藥后復(fù)發(fā)率低。在一項(xiàng)回顧性分析研究（臨床肝膽病雜志 2011,27:1275）中，將60例接受核苷（酸）類似物治療≥12個(gè)月后停藥的CHB患者（因經(jīng)濟(jì)、生育等原因或達(dá)到指南停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥）分為三組，即HBeAg未轉(zhuǎn)陰停藥組、HBeAg轉(zhuǎn)陰停藥組和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥組，分析顯示發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者停藥6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著低于其他兩組（圖1）。而且，如在患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的基礎(chǔ)上繼續(xù)鞏固治療2年以上，停藥后6個(gè)月的復(fù)發(fā)率僅8.3%（如圖2所示）。
這告訴我們，如果非要停藥，最起碼要等到HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，也就是說e抗原消失，e抗體出來。如果還沒發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換就停藥，復(fù)發(fā)幾乎是不可避免的。即使發(fā)生了血清學(xué)轉(zhuǎn)換，也還有50%的可能性會(huì)復(fù)發(fā)。這說明了什么？說明了不管如何，只要停藥，就有可能復(fù)發(fā)，最好的情況其復(fù)發(fā)也有50%的可能性，最差的可能性是100%復(fù)發(fā)，當(dāng)然，這是在沒有進(jìn)行鞏固治療的前提下而已，如果再血清學(xué)發(fā)生轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療2年，那么復(fù)發(fā)率就明顯降低，只有9%左右。你現(xiàn)在知道為什么臨床醫(yī)生不主動(dòng)建議停藥了吧？但不停藥也會(huì)有問題，經(jīng)濟(jì)消耗是一個(gè)問題，患者是否能夠長期堅(jiān)持用藥也是一個(gè)問題，還有藥物不良反應(yīng)的問題等。各種問題錯(cuò)綜復(fù)雜，需要我們臨床醫(yī)師跟患者之間充分溝通，做出最利于患者的選擇。
到底能不能停藥
從核苷類藥開始在臨床應(yīng)用，就啟動(dòng)了對(duì)其停藥的認(rèn)識(shí)過程，從實(shí)踐失敗中不斷修改，至今已過十年，仍無定論。反映在國內(nèi)外的《乙肝指南》中，先是“大三陽”轉(zhuǎn)“小三陽”后停藥，逐漸延長半年、1年、2年，到新版的《乙肝指南》已經(jīng)不見“停藥”兩字，或者說的很模糊。從許多文獻(xiàn)看來，對(duì)“小三陽”肝炎、特別是活動(dòng)性肝硬化患者的停藥，國內(nèi)外都越來越謹(jǐn)慎。因?yàn)橥Ｋ幏磸棧忠獜男麻_始，以前的時(shí)間和金錢都白費(fèi)了；在病情較重的患者，還可能發(fā)生肝衰竭，所以不能不慎重。許多患者有過這方面的慘痛教訓(xùn)，為什么總是有人重蹈覆轍呢？！相信大多數(shù)患者停藥的原因主要有兩個(gè)：1，藥費(fèi)問題；2，心理上難以接受超長時(shí)間服藥問題。
其實(shí)，肝病專科醫(yī)生幾乎沒有主動(dòng)建議患者停藥的，大多數(shù)是患者自行停藥、或糊涂醫(yī)生建議停藥。反彈的都來醫(yī)院；可能也有很少數(shù)停藥不反彈，不再來醫(yī)院而無成功停藥的記錄。當(dāng)前的問題是缺少停藥可不反彈的指標(biāo)，所以明白人都不敢停藥。
什么時(shí)候可以考慮停藥？
現(xiàn)實(shí)中，難免部分患者因?yàn)檫@個(gè)那個(gè)原因要停藥，所以，處于折中目的，我們需要明白：什么時(shí)候停藥是較為靠譜的。
部分患者雖然已發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但并不意味著實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換就可以停藥，因?yàn)椴糠只颊咄Ｋ幒笥袕?fù)發(fā)的可能）見上述）。如何在已發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中選擇可以停藥的患者，是許多臨床醫(yī)生關(guān)心的問題。一些預(yù)測因素將幫助我們更加謹(jǐn)慎地選擇可以停藥的患者，確保持久應(yīng)答。許多研究發(fā)現(xiàn)，年齡、鞏固治療時(shí)間、總治療時(shí)間、HBsAg水平、實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的時(shí)間等對(duì)持久應(yīng)答具有預(yù)測作用。
（1）年輕人停藥復(fù)發(fā)率較中老年人復(fù)發(fā)率低；
（2）血清學(xué)置換（e抗原消失，e抗體出現(xiàn)）后鞏固治療時(shí)間越長，復(fù)發(fā)可能性越低，有研究表明，即使鞏固治療1年，仍有50%可能性復(fù)發(fā)，而超過1年、2年的鞏固治療，可把復(fù)發(fā)率降低到10%左右，這充分說明了鞏固治療時(shí)間的重要性。
所以，為提高患者停藥的持久應(yīng)答率，應(yīng)保證有效病毒抑制的前提下，盡早使用高血清學(xué)轉(zhuǎn)換的藥物，盡量爭取患者40歲以前實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換；如患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換年齡>40歲，盡量延長鞏固治療的時(shí)間。還有研究提示，總治療時(shí)間也是預(yù)測因素之一，對(duì)于總治療時(shí)間≥18個(gè)月的患者，5年累計(jì)復(fù)發(fā)率為25.1%，而總治療時(shí)間＜18個(gè)月的患者該比例則達(dá)60%。
為什么病毒早就轉(zhuǎn)陰了停藥后還會(huì)反彈？
核苷類藥直接清除復(fù)制病毒，血清中的HBV DNA能很快轉(zhuǎn)陰（實(shí)際只是降低到檢不出的水平，也就是降低到?jīng)]有活動(dòng)性復(fù)制的水平）。乙肝的病變和癥狀都是由病毒活動(dòng)性復(fù)制引起的，病毒降低了，就能使肝內(nèi)炎癥息滅、肝功正常、病情恢復(fù)。
然而，所有核苷類藥對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)的病毒和cccDNA并無作用，也不能直接影響病毒抗原。只是因?yàn)橹委熀蟛《緩?fù)制水平很低，對(duì)cccDNA補(bǔ)充減少，才能減少病毒抗原合成，“大三陽”成色十足肝炎，治療的3～5年后，E抗原才能轉(zhuǎn)換。近年來認(rèn)為表面抗原最能反映肝內(nèi)cccDNA的含量，雖經(jīng)長期治療，殘留的表面抗原卻很難清除。需要經(jīng)過漫長的維持治療，肝內(nèi)病毒逐漸消耗，表面抗原才可能轉(zhuǎn)陰，十幾年來，駱抗先老醫(yī)生用過核苷類藥的患者以千百計(jì)，而表面抗原清除的不到20人，說明肝內(nèi)病毒是很難根除的。
干擾素能降低肝內(nèi)病毒，也能提高患者的抗病毒免疫水平，有效病例停藥后較少復(fù)發(fā)；核苷類藥不能，肝內(nèi)病毒沒有免疫控制，停藥后很快就會(huì)恢復(fù)復(fù)制，出現(xiàn)病毒反彈而肝炎復(fù)發(fā)。這也是干擾素與核苷類藥物的區(qū)別之一。但是不是說所有人都用干擾素算了？當(dāng)然不是，每一種藥物都有特定的適合人群，這需要醫(yī)生來判斷使用。有的人就不合適用干擾素，比如精神病、癲癇、甲亢、嚴(yán)重肝病等，還有些人對(duì)干擾素治療反應(yīng)不佳等。
豈不要“終生服藥”？
不能這樣說，核苷類藥臨床應(yīng)用只有十幾年，只是當(dāng)前停藥要非常謹(jǐn)慎，誰知道以后的進(jìn)步如何呢？
一般估計(jì)“大三陽”肝炎需要服藥至少7年，因?yàn)椤按笕枴鞭D(zhuǎn)“小三陽”一般要4年，過去《指南》規(guī)定轉(zhuǎn)“小三陽”后半年、1年、2年極大多數(shù)都失敗了，所以現(xiàn)在說轉(zhuǎn)“小三陽”后至少3年，全療程至少7年?！靶∪枴备窝资亲儺惒《靖腥?，特別容易復(fù)發(fā)，所以至少需要10年。肝硬化患者停藥反彈可能發(fā)生病情急性加劇，有時(shí)是災(zāi)難性的，所以誰也不敢停藥。
但這些仍然是冒險(xiǎn)的估計(jì)，沒有把握停藥后不反彈，這才使《乙肝指南》只能說核苷類藥的療程沒有確定，對(duì)“停藥”都含糊其辭。不敢停藥，是因?yàn)闆]有“不反彈”的指標(biāo)。比如說，非常少的患者長期服藥后表面抗原消失了，甚至出現(xiàn)了表面抗體，應(yīng)該能安全停藥，這說明表面抗原是停藥的指標(biāo)。
從干擾素的治療結(jié)果也可以有所啟示。近年我（駱抗先）門診用派羅欣和賽若金治療有效的患者683人，包括不同年齡的“大、小三陽”肝炎和肝硬化。共有72人在治療結(jié)束后的1年內(nèi)表面抗原轉(zhuǎn)陰，以派羅欣治療的“大三陽”患者較多，平均隨訪4年，有30%表面抗原又逆轉(zhuǎn)陽性，肝炎復(fù)發(fā)的只有3人，這一結(jié)果可能說明慢性乙型肝炎根治的不易。
總的來說，不能說需要終身服藥，但停藥確實(shí)不容易。現(xiàn)有的抗病毒藥物只能抑制病毒，并不能清除病毒。患者感染乙肝病毒后到出現(xiàn)肝硬化等癥狀，一般長達(dá)20年。你想想，一個(gè)進(jìn)程有20年的病毒，哪是短短一兩年就能對(duì)付得了的？很多患者停藥，都是自作主張的，很少是醫(yī)生的建議。
參看
參考文獻(xiàn)
- 第8版《傳染病學(xué)》.人民衛(wèi)生出版社
- 駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)與臨床.2011
- 謝冬英.核苷（酸）類似物治療慢性乙肝：何時(shí)停藥,中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2013
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