小兒成骨不全
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成骨不全(osteogenesis imperfecta)又稱脆骨病。表現(xiàn)為全身性結(jié)締組織異常。其特點是多發(fā)性骨折、藍鞏膜、進行性耳聾、牙齒改變、關(guān)節(jié)松弛和皮膚異常。遺傳學(xué)多屬常染色體顯性，有些病例表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。隔代遺傳的病例亦有報道。
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小兒成骨不全的病因
(一)發(fā)病原因
除少數(shù)病例外，成骨不全都是形成Ⅰ型膠原的兩條鏈之一發(fā)生突變而引起的正染色體顯性遺傳疾病。21鏈(編碼于第17號染色體)的兩個復(fù)制鏈和22鏈(編碼于第7號染色體)的一個復(fù)制鏈，構(gòu)成了一個長約1000個氨基酸且?guī)в?a href="/w/%E7%94%98%E6%B0%A8%E9%85%B8" title="甘氨酸">甘氨酸-X-Y的重復(fù)，三聯(lián)體的三螺旋構(gòu)型。三個螺旋結(jié)構(gòu)互相纏繞形成一個超螺旋構(gòu)型。Ⅰ型膠原是骨和結(jié)締組織的主要結(jié)構(gòu)蛋白。少數(shù)先天性成骨不全系正染色體隱性遺傳。
(二)發(fā)病機制
主要表現(xiàn)在構(gòu)成全身皮膚、肌腱、骨骼、軟骨以及其他結(jié)締組織的主要成分膠原蛋白發(fā)育不良。有作者報道，病人的膠原組織中脯氨酸的成分過多，當(dāng)病人口服脯氨酸后，血內(nèi)脯氨酸的高峰較正常小兒低。
在骨骼方面主要是成骨細胞生成減少或活力減低，不能產(chǎn)生堿性磷酸酶，或者兩種情況均兼而有之。以致骨膜下成骨和軟骨內(nèi)成骨受到障礙，不能正常成骨。組織學(xué)的改變是松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨內(nèi)的骨小梁變得細小，并鈣化不全，其間尚可見成群的軟骨細胞，軟骨樣組織和鈣化不全的骨樣組織。而骨的鈣鹽沉積進行正常。上述的病理變化造成骨質(zhì)脆弱和骨質(zhì)軟化。
小兒成骨不全的癥狀
臨床類型有2種：
1.先天性成骨不全 屬嚴重型，出生時就有多發(fā)骨折。產(chǎn)程中或子宮內(nèi)的輕微外傷就可引起骨折。肢體短，有畸形并有磨擦音。顱骨如膜性。此型病兒常因顱內(nèi)出血而成死胎。
2.遲發(fā)型成骨不全 不如先天型嚴重，出生時均表現(xiàn)正常。重癥者在嬰兒期可發(fā)生骨折;輕型發(fā)生骨折較晚，最輕者只有鞏膜發(fā)藍而不發(fā)生骨折。遲發(fā)型病兒的主訴為走路晚，一般多在骨折后才就醫(yī)。先天型和遲發(fā)型中的重癥相同，常失正常體形，骨折后肢體彎曲，以及駝背和脊柱側(cè)彎和后突等。前額寬，額骨前突，顳骨向兩側(cè)突出，枕骨后突，使頭顱增大，左右徑寬而前后徑短，以致面顱不成比例，呈三角型。
鞏膜藍染最為常見，偶有正常鞏膜。由于鞏膜薄而透明，使眼內(nèi)的色素可見，從深天藍色到淺藍色。所謂的“土星環(huán)”是很常見的體征。這是白色鞏膜緊包角膜之故。有些病兒可有遠視，角膜可以混濁。
骨質(zhì)脆弱系本癥突出特點。輕度外傷即便是肌肉收縮也可引起骨折。骨折次數(shù)的多少依本癥的類型而定。重癥在初生時即可有100多處骨折。遲發(fā)型到兒童時期始有骨折。下肢易受外傷，故骨折機會多。一旦發(fā)生骨折則會因肢體的成角畸形以及長期制動引起的廣泛萎縮而易反復(fù)骨折。病兒骨折處疼痛甚微。這是因為患兒對多次骨折已習(xí)慣。骨折愈合速度正常，骨痂很大。在X線照片上很像成骨肉瘤。
長骨骨折可致各種成角彎曲畸形，不制動可形成假關(guān)節(jié)。骨骺的輕微骨折可導(dǎo)致干骺早期愈合，女性骨盆骨的畸形可影響以后的分娩。
肌肉張力低下，行走無力，常易跌跤。皮膚菲薄，似半透明狀，皮下易出血。毛細血管脆性試驗陽性。做手術(shù)后外科傷口瘢痕較寬。
可因脊椎壓縮骨折及韌帶松弛引起脊柱后突和脊柱側(cè)彎。關(guān)節(jié)可因韌帶與關(guān)節(jié)囊松弛而有超出正常范圍的活動。外翻足、扁平足及習(xí)慣性關(guān)節(jié)脫位也較常見。
由于缺乏牙本質(zhì)，乳牙和恒牙均可受累。源于外胚層的牙釉質(zhì)則屬正常。牙易碎，也易發(fā)生齲齒。牙常呈黃棕色、灰黃色或透明的藍色，多發(fā)育不良，咬合不佳。若牙齒單獨受侵犯，則稱成牙不全或遺傳性成牙不全。
進行性耳聾，開始于不同年齡，以青春期后為多見?？蔀槎不?a href="/w/%E5%90%AC%E7%A5%9E%E7%BB%8F" title="聽神經(jīng)" class="mw-redirect">聽神經(jīng)受壓所致的傳導(dǎo)性或神經(jīng)性耳聾。有些病人可無聽力障礙。有的病兒發(fā)音呈尖叫聲。
4項主要診斷標(biāo)準是：
1.骨質(zhì)疏松和骨的脆性增加。
2.藍鞏膜。
3.牙質(zhì)形成不全(dentinogenesis imperfecta)。
4.早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。
上述4項中出現(xiàn)2項特別是前2項，即可診斷。結(jié)合影像學(xué)檢查有助于診斷。
小兒成骨不全的診斷
小兒成骨不全的檢查化驗
患者血鈣、磷和ALP一般正常，少數(shù)病人ALP也可增高，尿羥脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和黏多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲狀腺素增高，白細胞氧化代謝亢進有血小板聚集障礙。
1.X線表現(xiàn)
(1)關(guān)節(jié)：主要有以下4種改變：①部分患者因骨軟化可引起髖臼和股骨頭向骨盆內(nèi)凹陷;②骨干的膜內(nèi)成骨發(fā)生障礙可致骨干變細，但由于軟骨鈣化和軟骨內(nèi)成骨依然正常，而使組成關(guān)節(jié)的骨端相對粗大;③部分病人骨骺內(nèi)有多數(shù)鈣化點?？赡苡捎谲浌莾?nèi)成骨過程中軟骨內(nèi)鈣質(zhì)未吸收所致;④假性假關(guān)節(jié)形成，由于多發(fā)骨折，骨折處形成軟骨痂，X線片上看上去很像假關(guān)節(jié)形成。
(2)骨骼：早發(fā)型與晚發(fā)型成骨不全的骨損害表現(xiàn)有所不同。早發(fā)型者多表現(xiàn)為全身長骨的多發(fā)性骨折，伴骨痂形成和骨骼變形;晚發(fā)型者有明顯骨質(zhì)疏松、多發(fā)骨折，長骨彎曲或股骨短而粗呈“手風(fēng)琴”樣改變。骨干過細或骨干過粗，骨呈囊狀或蜂窩樣改變。長骨皮質(zhì)缺損毛糙。肋骨變細、下緣不規(guī)則或彎曲粗細不一，手指呈花生樣改變。牙槽板吸收。脊椎側(cè)凸，椎體變扁，或椎體上、下徑增高，也可表現(xiàn)為小椎體、椎弓根增長。顱骨菲薄，縫骨存在，前后凸出，枕部下垂。四肢長骨的干骺端有多數(shù)橫行致密線，干骺端近骺軟骨盤處密度增高而不均勻。MRI和CT檢查可發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性成骨不全(osteogenesis imperfecta)病灶處有增生性骨痂形成，有時酷似骨腫瘤。
2.超聲檢查
超聲檢查胎兒的骨骼系統(tǒng)可早期發(fā)現(xiàn)先天性骨發(fā)育障礙性疾病。Garjian等的經(jīng)驗顯示，三維超聲可得到立體解剖定位，故優(yōu)于二維超聲檢查，前者更易發(fā)現(xiàn)頭、面部和肋骨的畸形。 診斷： 診斷：4項主要診斷標(biāo)準是：
小兒成骨不全的鑒別診斷
1.遲發(fā)性幼年骨質(zhì)疏松 普遍性骨質(zhì)疏松，椎體雙凹變形或扁平椎體，以及脊柱的側(cè)后突畸形和易骨折等，與成骨不全相似;但后者尚有頭大，兩側(cè)顳骨外突，扁顱底，面小呈三角形，藍色鞏膜，多發(fā)縫間骨，并有家族史等均與前者不同。
Ⅰ型OI的診斷有時十分困難，凡遇青少年骨質(zhì)疏松或圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的嚴重骨質(zhì)疏松癥均應(yīng)想到Ⅰ型OI可能。
2.骨軟化和佝僂病 無骨脆易折，無藍色鞏膜。礦化前沿帶模糊呈毛刷狀或杯口狀，骺軟骨盤增寬。骨軟化多見于孕婦或哺乳期婦女，有骨痛，血清鈣、磷均降低。
3.維生素C缺乏癥 病人亦有骨質(zhì)疏松，但皮下、肌間、骨外膜可有出血點，可有劇痛并可出現(xiàn)假性癱瘓，骨折愈合后可出現(xiàn)鈣化。
4.骨肉瘤 成骨不全病人骨折部分可出現(xiàn)大量骨痂。多數(shù)為良性。僅少數(shù)有血沉和血ALP升高，必要時可行骨活檢鑒別。
5.關(guān)節(jié)活動過度綜合征 關(guān)節(jié)松弛和活動過度是OI的特征之一，應(yīng)與引起這一改變的其他膠原缺陷性疾病如良性關(guān)節(jié)活動過度綜合征、Morquio)綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、Marfan綜合征、Larsen綜合征等鑒別。此外，特殊類型的OI可表現(xiàn)為Cole-Carpenter綜合征，或青少年型骨質(zhì)疏松、Ehlers-Danlos綜合征、OI合并原發(fā)性甲旁亢、OI合并牙質(zhì)生成不全(dentinogenesis imperfecta，DI)、OI樣綜合征，應(yīng)注意鑒別。
小兒成骨不全的并發(fā)癥
先天性成骨不全常因顱內(nèi)出血而成死胎，遲發(fā)型成骨不全可反復(fù)引起骨折，常成角畸形、形成假關(guān)節(jié)等?？砂l(fā)生外翻足、扁平足。習(xí)慣性關(guān)節(jié)脫位也較常見，可有成牙不全，進行性耳聾等。
小兒成骨不全的預(yù)防和治療方法
參照遺傳性疾病的預(yù)防措施,做好遺傳學(xué)咨詢工作。
小兒成骨不全的西醫(yī)治療
(一)治療
無特殊治療。對激素及多種藥物均未能確定療效。骨折時固定的時間應(yīng)盡量縮短，以免發(fā)生廣泛骨萎縮。復(fù)位時應(yīng)防止畸形，對多發(fā)骨折的病兒最好用髓內(nèi)針作內(nèi)固定。治療先天性成骨不全的理想方法是用正常的基因替代病人有缺陷的COLIA1或COLIA2基因。但目前還做不到。1999年Horwitz等人發(fā)表了用正常兄弟姐妹的骨髓移植給已經(jīng)抑制后的病人。用本方法治療了病情非常嚴重的3例成骨不全病兒。日后受者活檢發(fā)現(xiàn)病兒的骨密度增加，生長速度加快，發(fā)生骨折的頻率明顯降低。但3例中有1個病兒并發(fā)肺功能不全，治療期間發(fā)生敗血癥。因此，推廣這種治療要極為慎重。
(二)預(yù)后
先天型胎兒發(fā)病不能成活, 或在嬰兒期夭折, 偶達青春期但都長期臥床。遲發(fā)型的預(yù)后各異，有逐漸好轉(zhuǎn)的傾向。青春期后骨折漸減少，這與性激素有關(guān)。成年后病人自己知道預(yù)防摔倒，避免骨折。文獻曾報道1例重癥患者活到59歲。
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