血液病學(xué)/血友病
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血友病是一組先天性凝血因子缺乏，以致凝血活酶生成障礙的出血性疾病。其中包括血友病甲（因子Ⅷ、AHG缺乏），血友病乙（因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及血友病丙（因子Ⅺ、PTA缺乏）。血友病甲多見，約為血友病乙的七倍。
遺傳方式與發(fā)病機(jī)理
先天性因子Ⅷ缺乏為典型的性聯(lián)隱性遺傳，由女性傳遞，男性發(fā)病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色體?；疾∧行耘c正常女性婚配，子女中男性均正常，女性為傳遞者；正常男性與傳遞者女性婚配，子女中男性半數(shù)為患者，女性半數(shù)為傳遞者；患者男性與傳遞者女性婚配，所生男孩半數(shù)有血友病，所生女孩半數(shù)為血友病，半數(shù)為傳遞者。約30％無家族史，其發(fā)病可能因基因突變所致。
因子Ⅸ缺乏的遺傳方式與血友病甲相同，但女性傳遞者中，因子Ⅸ水平較低，有出血傾向。因子X1缺乏，均導(dǎo)致血液凝血活酶形成發(fā)生障礙，凝血酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E5%87%9D%E8%A1%80%E9%85%B6" title="凝血酶">凝血酶，纖維蛋白原也不能轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E7%BA%A4%E7%BB%B4%E8%9B%8B%E7%99%BD" title="纖維蛋白">纖維蛋白而易發(fā)生出血。
出血特點(diǎn)是延遲、持續(xù)而緩慢的滲血，可自發(fā)出血，但主要是輕傷后出血不易停止。因子Ⅷ、Ⅸ缺乏出血較重，二者臨床表現(xiàn)無差別；因子Ⅺ缺乏癥狀輕，自發(fā)性出血者甚少見。因子濃度越低，出血越嚴(yán)重。
一、皮膚粘膜出血
最常見，多發(fā)生于輕傷之后，出現(xiàn)頑固的持續(xù)的滲血，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)日或數(shù)周之久，如鼻衄及拔牙后出血。
二、肌肉出血
皮下及肌肉出血，可形成血腫，多于外傷后數(shù)日始形成。時(shí)間久者血腫周圍可形成偽包膜，稱血友病性血囊腫，壓迫和破壞周圍組織。
三、關(guān)節(jié)出血
為血友病的特有癥狀，發(fā)生率約70～80%，輕型患者少見。主要發(fā)生于血友病甲，各關(guān)節(jié)均可累及，依次為膝、踝、髖、肘、腕、肩及手指小關(guān)節(jié)，先有疼痛和壓痛，繼之腫脹。輕者無后遺癥，重者關(guān)節(jié)強(qiáng)直及畸形，相應(yīng)部位肌肉萎縮。
血尿有消化道出血亦較常見，但較上三者為少。顱內(nèi)出血發(fā)生率為2.5～7.8%，死亡率高，一般在硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血。
一、常規(guī)檢查
出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間均正常。凝血時(shí)間（試管法）在重型血友病延長(zhǎng)（V111：C濃度低于1～2％時(shí)延長(zhǎng)，＞4％可正常）。
二、初篩試驗(yàn)
①凝血酶原消耗試驗(yàn)（PCT），正常＞25秒，＜20秒為異常。②白陶土部分凝血活酶時(shí)間（KPTT），是敏感的過篩試驗(yàn)。一般以35～45秒為正常范圍，超過正常對(duì)照10秒以上有意義。Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纖維蛋白原減少時(shí)也可延長(zhǎng)，須加鑒別。③簡(jiǎn)易凝血活酶生成試驗(yàn)（STGT）正常值為10～14秒，＞15秒為異常。
三、確診試驗(yàn)
用凝血活酶生成試驗(yàn)（STGT、BiggsTGT)做糾正試驗(yàn)，確定血友病類型。利用下述糾正劑特點(diǎn)，即能對(duì)三種血友病做出鑒別。
表5-5-4 確定血友病類型的常用糾正劑特點(diǎn)
| 糾正型 | 因子Ⅷ | 因子Ⅸ | 因子Ⅺ |
| 正常血漿 | 有 | 有 | 有 |
| 貯存血漿 | 無 | 有 | 有 |
| 正常硫酸鋇吸附血漿 | 有 | 無 | 有 |
| 正常血清 | 無 | 有 | 有 |
四、因子活性測(cè)定
采用一期法，將已知有關(guān)因子缺乏的血漿做為基質(zhì)血漿，加入兔腦浸出液，白陶土懸液、氯化鈣及不同稀釋度血漿，按凝固時(shí)間制成有關(guān)因子活性曲線。然后對(duì)受檢標(biāo)本進(jìn)行換算，以確定病情程度，根據(jù)Ⅷ：C百分率分型，重型＜2％，中型2～5％，輕型6～25％，亞臨床型＞45％。因子Ⅸ分型不同。
【診斷及鑒別診斷】
根據(jù)男性患者（因子Ⅷ、Ⅸ缺乏），有家族史，性聯(lián)隱性遺傳（因子Ⅺ缺乏為常染色本不完全隱遺傳），有關(guān)節(jié)、肌肉等出血特點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)室檢查KPTT、STGT異常，糾正試驗(yàn)及相應(yīng)凝血因子減少等，診斷無困難。
血友病須與血管性假血友病（Von Willebrand病）鑒別，后者的特點(diǎn)是常染色體顯性遺傳，血漿中缺乏因子Ⅷ相關(guān)Vw因子（ⅧR:WF）及因子Ⅷ相關(guān)抗原（ⅧR：Ag）。Ⅷ:RWF具有ⅧR:RCF，ⅧR:WF／BT和ⅧR:WF／GB活性。本病特點(diǎn)是出血時(shí)間延長(zhǎng)，阿司匹林耐量試驗(yàn)陽性，血小板對(duì)玻璃珠的粘附性降低，對(duì)瑞斯托霉不聚集，血漿中因子Ⅷ:C和ⅧR:Ag減低，Ⅷ:C／Ⅷ:Ag比值增高。臨床上以皮膚粘膜出血為主。
【預(yù)防】
一、避免創(chuàng)傷或較重的體力活動(dòng) 盡量避免注射和手術(shù)。
二、禁服影響血小板功能的藥物
如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等。活血化瘀的中草藥亦應(yīng)避免。
三、花生衣
有抗纖溶作用?？蓽p輕出血，縮短凝血時(shí)間，但不能提高凝血因子水平。花生衣4g／日。
四、開展傳遞者的診斷咨詢工作
在妊娠早期進(jìn)行基因診斷，對(duì)血友病胎兒終止妊娠。
【治療】
一、局部止血治療
包括局部壓迫、放置冰袋、局部用血漿、止血粉、凝血酶或明膠海綿貼敷等。
二、替代療法
（一）輸血漿 為輕型血友病的首選有效療法。新鮮血漿和新鮮冰凍血漿含有所有的凝血因子。因子Ⅷ:C不穩(wěn)定，生物半衰期為8～12小時(shí)。因子Ⅸ較穩(wěn)定，可輸5天以內(nèi)的庫(kù)存血，一次最大安全量為10～15ml/kg。輸注1.000ml血漿可使因子Ⅷ提高正常的20～25％，不易達(dá)到25％以上，重癥出血需提高到正常的25～40％。因子Ⅸ易彌散至血管外，輸血漿15～20ml/kg，僅可使之升高5～10％，故對(duì)嚴(yán)重出血，必須用因子Ⅸ濃縮劑。因子Ⅺ不易彌散，一次輸血漿7～20ml/kg，可使因子濃度提高30～50%，且可持續(xù)1～2天，對(duì)重癥出血可達(dá)止血濃度。維持量可酌情5～10ml/kg/每12小時(shí)或每日。術(shù)后用到10～14天或至傷口愈合。
需要輸入的凝血因子理論值計(jì)算法
需要輸入的血漿量（ml）＝（要求達(dá)到的血漿水平％－測(cè)得的血漿%）×血漿容積。
血漿容積（L）＝體重（kg）×0.07×（1－紅細(xì)胞壓積％）
計(jì)算出理論值后，尚需根據(jù)彌散和生物半壽期以及實(shí)際有效率，決定是否需用首劑負(fù)荷量以及間隔多少時(shí)間補(bǔ)充一次。
（二）冷沉淀物 所含因子Ⅷ較新鮮血漿高5～10倍。須冷凍干燥存于－20°C下，室溫下放1小時(shí)活性即喪失50％，故應(yīng)于1小時(shí)之內(nèi)輸完。
（三）中純度因子Ⅷ制劑已被廣泛用于臨床，因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4°C冰箱保存，用時(shí)加蒸餾水溶解靜脈滴注，用于重度血友病。國(guó)外已有高純度因子Ⅷ。
（四）凝血酶原復(fù)合物濃縮劑 即因子Ⅸ濃縮劑中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。
后二者劑量，輕型出血5～10U/kg/次，1-2次，中度出血30U／kg／次，重度出血50U／kg，連用4～5日或傷口愈合。每單位因子相當(dāng)于男性新鮮血漿1ml。
（DDAVP）可使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放ⅧR:Ag，而Ⅷ:C的升高與ⅧR:Ag上升有關(guān)，有后可使Ⅷ:C增加2～3倍，但對(duì)嚴(yán)重血友病無效，常用于輕型血友病甲及血管性假血友病。0.3～0.5ug/kg，以30ml生理鹽水稀釋后在20分鐘內(nèi)靜脈點(diǎn)滴完畢。12小時(shí)后重復(fù)一次，每療程2～5次，亦可局部應(yīng)用，但劑量須加大。副作用心率過快，顏面潮紅，有抗利尿作用。DDAVP可促進(jìn)纖溶酶活化素的釋放，激活纖溶系統(tǒng)，故應(yīng)同時(shí)應(yīng)用6-氨基已酸1g，每日三次口服，也可先用1g靜注，后改為口服。
改善毛細(xì)血管通透性，對(duì)控制血尿、加速急性關(guān)節(jié)積血的吸收及對(duì)有Ⅷ因子抗體的患者有一定療效，可與輸血漿及濃縮劑合用。
五、抗纖溶藥物
常用6-氨基已酸，有血尿及腦出血者禁用。
六、達(dá)那唑
（danazol)可使因子Ⅷ濃度上升，600mg/d，連服14天。
（沈素蕓）
參看
 原發(fā)性血小板減少性紫癜 | 彌散性血管內(nèi)凝血  |
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