生理學(xué)/激素作用的機(jī)制
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激素作為信息物質(zhì)與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合后，如何把信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)過(guò)怎樣的錯(cuò)綜復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，最終產(chǎn)生細(xì)胞生物效應(yīng)的機(jī)制，一直是內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)理論研究的重要領(lǐng)域。近一二十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，關(guān)于激素作用機(jī)制的研究，獲得了迅速進(jìn)展，不斷豐富與完善了關(guān)于激素作用機(jī)制的理論學(xué)說(shuō)。激素按其化學(xué)性質(zhì)分為兩在類(lèi)棗含氮激素和類(lèi)固醇激素，這兩類(lèi)激素有作用機(jī)制也完全不同，現(xiàn)分別敘述。
（一）含氮激素有作用機(jī)制棗第二信使學(xué)說(shuō)
第二信使學(xué)說(shuō)是Sutherland等于1965年提出來(lái)的。Sutherland學(xué)派在研究糖原酵解第一步所需限速酶棗磷酸化酶的活性時(shí)，發(fā)胰高血糖素與腎上腺素可使肝勻漿在APT、Mg2+與腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase,AC）的作用下產(chǎn)生一種新物質(zhì)，這種物質(zhì)具有激活磷酸體酶從而催化糖原酵解的作用。實(shí)驗(yàn)證明，它是環(huán)-磷腺苷（cyclic AMP,cAMP），在Mg2+存在的條件下，腺苷酸化酶促進(jìn)ATPA轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP。CAMP在磷酸二酯酶（phosphodiesterase）的作用下，降解為5ˊAMP。隨后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)cAMP之所以能激活磷酸化酶，是由于cAMP激活了另一種酶，即依賴(lài)cAMP的蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase,cAMP-PK,PKA）而完成的。
Sutherland綜合這些資料提出第二信使學(xué)說(shuō)，其主要內(nèi)容包括：①激素是第一信使，它可與靶細(xì)胞膜上具有立體構(gòu)型的專(zhuān)一性受體結(jié)合；②激素與受體結(jié)合后，激活漠上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)；③在mg2+楔存在的條件下，腺苷酸環(huán)化酶促使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP是第二信使，信息由第一信使傳遞給第二信使；④cAMP是使無(wú)活性的蛋白激酶（PKA）激活。PKA具有兩個(gè)亞單位，即調(diào)節(jié)亞單位與催化亞單位。CAMP與PKA的調(diào)節(jié)亞單位結(jié)合，導(dǎo)致調(diào)節(jié)亞單位與催化亞脫離而使PKA激活，催化細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化反應(yīng)，包括一些蛋白發(fā)生磷酸化，從而引起靶細(xì)胞各種生理生化反應(yīng)（圖11-2）。
圖11-2 含氧激素作用機(jī)制示意圖
H：激素 R：受體 GP：G蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶PDE：磷酸 二酯酶
RKr :蛋白激酶調(diào)節(jié)亞單位 PKc:蛋白激酶催化亞單位
以cAMP為第二信使學(xué)說(shuō)的指出，推動(dòng)了激素作用機(jī)制的研究工作迅速深入發(fā)展。近年來(lái)的研究資料表明，cAMP并不是唯一的第二信使，可能作為第二信使的化學(xué)物質(zhì)還有cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油、Ca2+等。另外，關(guān)于細(xì)胞表現(xiàn)受體調(diào)節(jié)、腺苷酸環(huán)化酶活化機(jī)制、蛋白激酶C的作用等方面的研究都取得了很大進(jìn)展，現(xiàn)概述如下：
1．激素與受體的相互作用 激素有膜受體多為糖蛋白，其結(jié)構(gòu)一般分為三部分：細(xì)胞膜外區(qū)段、質(zhì)膜部分和細(xì)胞膜內(nèi)區(qū)段。細(xì)胞膜外區(qū)段含有許多糖基，是識(shí)別激素并與之結(jié)合的部位。激素分子和靶細(xì)胞受體的表現(xiàn)，均由許多不對(duì)稱(chēng)的功能基團(tuán)構(gòu)成極為復(fù)雜而又可變的立體構(gòu)型。激素和受體可以相互誘導(dǎo)而改變本身的構(gòu)型以適應(yīng)對(duì)方的構(gòu)型，這就為激素與受體發(fā)生專(zhuān)一性結(jié)合提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
激素與受體的結(jié)合力稱(chēng)為親和力（affinity）。一般來(lái)說(shuō)，由于相互結(jié)合是激素作用的第一步，所以親和力與激素的生物學(xué)作用往往一致，但激素的類(lèi)似物可與受體結(jié)合而不表現(xiàn)激素的作用，相反卻阻斷激素與受體相結(jié)合。實(shí)驗(yàn)證明，親和力可以隨生理?xiàng)l件的變化而發(fā)生改變，如動(dòng)物性周期的不同階段，卵巢顆粒細(xì)胞上的的卵泡刺激素（FSH）受體的親和力是不相同的。某一激素與受體結(jié)合時(shí)，其鄰近受體的親和力也可出現(xiàn)增高或降低的現(xiàn)象。
受體除表現(xiàn)親和力改變外，其數(shù)量也可發(fā)生變化。有人用淋巴細(xì)胞膜上胰島素受體進(jìn)行觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，如長(zhǎng)期使用大劑量的胰島素，將出現(xiàn)胰島素受體數(shù)量減少，親和力也降低；當(dāng)把胰島素的量降低后，受體的數(shù)量和親和力可恢復(fù)正常。許多種激素（如促甲狀腺激素、絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、卵泡刺激素等）都會(huì)出現(xiàn)上述情況。這種激素使其特異性受體數(shù)量減少的現(xiàn)象，稱(chēng)為減衰調(diào)節(jié)或簡(jiǎn)稱(chēng)下調(diào)（down regulation0）。下調(diào)發(fā)生的機(jī)制可能與激素-受體復(fù)合物內(nèi)移入胞有關(guān)。相反，有些激素（多在劑量較小時(shí)）也可使其特異性受體數(shù)量增多，稱(chēng)為上增調(diào)節(jié)或簡(jiǎn)稱(chēng)上調(diào)（up regulation），如催乳素、卵泡刺激素、血管緊張素等都可以出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象。下調(diào)或上調(diào)現(xiàn)象說(shuō)明，受體或上調(diào)現(xiàn)象說(shuō)明，受體的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡之中，其數(shù)量是這一平衡的結(jié)果，它的多少與激素有量相適應(yīng)，以調(diào)節(jié)靶細(xì)胞對(duì)激素有敏感性與反應(yīng)強(qiáng)度。
2．G蛋白在信息傳遞中的作用激素受體與腺苷酸環(huán)化酶是細(xì)胞膜上兩類(lèi)分開(kāi)的蛋白質(zhì)。激素受體結(jié)合的部分在細(xì)胞膜的外表面，而腺苷環(huán)化酶在膜的胞漿面，在兩者之間存在一種起耦聯(lián)作用的調(diào)節(jié)蛋白——鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide-bindingregulatory protein），簡(jiǎn)稱(chēng)G蛋白。G蛋白由α、β和γ三個(gè)亞單位組成，α亞單位上有鳥(niǎo)苷酸結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)G蛋白上結(jié)合的鳥(niǎo)苷酸為GTP時(shí)則激活而發(fā)揮作用，但當(dāng)G蛋白上的GTP水解為GDPA時(shí)則失去活性。當(dāng)激素與受體結(jié)合時(shí)，活化的受體便與G蛋白的α亞單位結(jié)合，并促使其與β、γ亞單位脫離，才能對(duì)腺苷酸環(huán)化酶起激活或抑制作用。
G蛋白可分為興奮型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白 Gi。Gs的作用是激活腺苷酸環(huán)化酶，從而使cAMP生成增多；Gi的作用則是抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使cAMP生成減少。有人提出，細(xì)胞膜的激素受體也可分為興奮型（Rs）與抑制型（Ri）兩種，它們分別與興奮性激素（Hs）或抑制性激素(Hi)發(fā)生結(jié)合，隨后分別啟動(dòng)Gs或Gi，再通過(guò)激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶使cAMP增加或減少而發(fā)揮作用。
3．三磷酸肌醇和二酰甘油為第二信使的信息傳遞系統(tǒng)許多含氮激素是以cAMP為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞功能活動(dòng)的，但有些含氮激素的作用信息并不以cAMP為媒介進(jìn)行傳遞，如胰島素、催產(chǎn)素、催乳素、某些下丘腦調(diào)節(jié)肽和生長(zhǎng)因子等。實(shí)驗(yàn)證明，這些激素作用于膜受體后，往往引起細(xì)胞膜磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變成為三磷酸肌醇(inositol-1,4,5,triphosphate,IP3)和二酰甘油(diacylglycerol,DG)，并導(dǎo)致胞漿中Ca2+濃度增高。近年來(lái)，有人提出IP3和DG可能是第二信使的學(xué)說(shuō)引起人們的重視，并且得到越來(lái)越我的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。這一學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在激素的作用下，可能通過(guò)G蛋白的介導(dǎo)，激活細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂酶C(phosphinositol-specificphospholipase C.PLC)，它使由磷脂酰肌醇（PI）二次磷酸化生成的磷脂酰二磷肌醇（PIP2）分解，生成IP3和DG。DG生成后仍留在膜中，IP3則進(jìn)入胞漿。在未受到激素作用時(shí)，細(xì)胞膜幾乎不存在游離的DG，細(xì)胞內(nèi)IP3的含量也極微，只有在細(xì)胞3受到相應(yīng)激素作用時(shí)，才加速PIP2的降解，大量產(chǎn)生IP3和DG。IP3的作用是促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+貯存庫(kù)釋放Ca2+進(jìn)入胞漿。細(xì)胞內(nèi)Ca2+主要貯存在線(xiàn)粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。實(shí)驗(yàn)證明，IP3引起Ca2+的釋放是來(lái)自?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)而不是線(xiàn)粒體，因?yàn)樵趦?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有IP3受體，IP3與其特異性受體結(jié)合后，激活Ca2+通道，使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)入胞漿。IP3誘發(fā)Ca2+動(dòng)員最初發(fā)反應(yīng)是引起暫短的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，隨后是由Ca2+釋放誘發(fā)作用較長(zhǎng)的細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致胞漿中Ca2+濃度增加。Ca2+與細(xì)胞內(nèi)的鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM）結(jié)合后，可激活蛋白酶，促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能活動(dòng)。
DG的作用主要是它能特異性激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）PKC的激活依賴(lài)于Ca2+的存在。激活的PKC與PKA一樣可使多種蛋白質(zhì)或酶發(fā)生磷酸化反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物效應(yīng)。另外，DG的降解產(chǎn)物花生四烯酸是合成前列腺素的原料，花生四烯酸與前列腺素的過(guò)氧化物又參與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激活，促進(jìn)cGMP的生成。CGMP作為另一種可能的第二信使，通過(guò)激活蛋白激酶G(PKG)而改變細(xì)胞的功能（圖11-3）。
圖11-3 磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)示意圖
PIP2：磷脂酰二磷肌醇 DG：二酰甘油 IP3：三磷酸肌醇PKC：蛋白激酶C CaM:鈣調(diào)蛋白
（二）類(lèi)固醇激素作用機(jī)制棗基因表達(dá)學(xué)說(shuō)
因固醇激素的分子?。?a href="/w/%E5%88%86%E5%AD%90%E9%87%8F" title="分子量">分子量僅為300左右）、呈脂溶性，因此可透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。在進(jìn)入細(xì)胞之后，經(jīng)過(guò)兩個(gè)步驟影響基因表面而發(fā)揮作用，故把此種作用機(jī)制稱(chēng)為二步作用原理，或稱(chēng)為基因表達(dá)學(xué)說(shuō)。
第一步是激素與胞漿受體結(jié)合，形成激素-胞漿受體復(fù)合物。在靶細(xì)胞將中存在著類(lèi)固醇激素受體，它們是蛋白質(zhì)，與相應(yīng)激素結(jié)合特點(diǎn)是專(zhuān)一性強(qiáng)、親和性大。例如，子宮組織胞漿的雌二醇受體能與17β-雌二醇結(jié)合，而不能與17α-雌二醇結(jié)合。激素與受體的親和性大小與激素的作用強(qiáng)度是平行的。而且胞漿受體的含量也隨靶器官的功能狀態(tài)的變化而發(fā)生改變。當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合后，受體蛋白發(fā)生構(gòu)型變化，從而命名激素-胞漿受體復(fù)合物獲得進(jìn)入核內(nèi)的能力，由胞漿轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。第二步是與核內(nèi)受體相互結(jié)合，形成激素-核受體復(fù)合物，從而激發(fā)DNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，生成新的mRNA，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，引起相應(yīng)的生物效應(yīng)（圖11-4）。
圖11-4 類(lèi)固醇激素作用機(jī)制示意圖
近年來(lái)由于基因工程技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，不少類(lèi)固醇激素的核內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚。它們是特異地對(duì)轉(zhuǎn)錄起調(diào)節(jié)作用的蛋白，其活性受因固醇激素的控制。核受體主要有三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域、DNAA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域。一旦激素與受體結(jié)合，受體的分子構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出隱蔽于分子內(nèi)部的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域及轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域，使受體DNA結(jié)合，從而產(chǎn)生增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)。另外，政治家實(shí)驗(yàn)資料表明，在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域可能有一個(gè)特異序列的氨基酸片斷，它起著介導(dǎo)激素受體復(fù)合物與染色質(zhì)中特定的部位相結(jié)合，發(fā)揮核定位信號(hào)的作用。
甲狀腺激素雖屬含氮激素，但其作用機(jī)制卻與類(lèi)固醇激素相似，它可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但不經(jīng)過(guò)與胞漿受體結(jié)合即進(jìn)入核內(nèi)，與核受體結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
應(yīng)該指出，含氮激素可作用于轉(zhuǎn)錄與翻譯階段而影響蛋白質(zhì)的合成；反過(guò)來(lái)，類(lèi)固醇激素也可以作用于細(xì)胞膜引起基因表達(dá)學(xué)說(shuō)難以解釋的某引起現(xiàn)象。
 激素作用的一般特性 | 下丘腦的內(nèi)分泌功能  |
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