托瑞米芬
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【藥品名稱】
商品名稱：法樂通
英文名稱：Toremifene Citrate Tablets
漢語拼音：Juyuansuantuoruimifen Pian
【成份】
本品主要成份為枸櫞酸托瑞米芬。
【性狀】
本品為白色或灰白色片劑。
【藥理作用】
藥理作用：枸櫞酸托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長(zhǎng)短、動(dòng)物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。一些試驗(yàn)性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機(jī)制（改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞動(dòng)力學(xué)周期）。
毒理研究:枸櫞酸托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD50超過2000毫克/公斤。重復(fù)。的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃擴(kuò)張。在急性和慢性的毒性研究中，大多數(shù)的發(fā)現(xiàn)是與枸櫞酸托瑞米芬的激素樣作用有關(guān)。而其它的發(fā)現(xiàn)無毒理學(xué)意義。枸櫞酸托瑞米芬在大鼠身上未表現(xiàn)出任何致基因毒性，也未發(fā)現(xiàn)致癌作用。而雌激素可誘發(fā)小鼠卵巢和睪丸腫瘤，以及骨肥大和骨肉瘤。枸櫞酸托瑞米芬在小鼠具有動(dòng)物種類特殊的雌激素樣作用并且引起同樣的腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)枸櫞酸托瑞米芬應(yīng)用在人的安全性意義不大，因?yàn)殍蹤此嵬腥鹈追以谌酥饕饔檬强勾萍に亍?/p>
【藥代動(dòng)力學(xué)】
a)一般特性:枸櫞酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小時(shí)(介于2 - 5小時(shí)) 內(nèi)血清達(dá)峰濃度。進(jìn)食對(duì)吸收無影響但會(huì)使峰濃度延遲1.5 - 2小時(shí)出現(xiàn)。進(jìn)食引起的變化無臨床意義。血清濃度曲線可用兩動(dòng)相方程式來描述。第一相（分布）半衰期為4（介于2-12）小時(shí)，第二相（排泄）半衰期為5（介于2-10）天。由于缺少靜脈給藥的研究，體內(nèi)基本分布數(shù)據(jù)（全身清除率CL及分布容積V）無法估計(jì)。枸櫞酸托瑞米芬與血清蛋白(主要是白蛋白) 大量結(jié)合（99.5%）。每日口服枸櫞酸托瑞米芬劑量在11-680毫克內(nèi)，血清枸櫞酸托瑞米芬藥物動(dòng)力學(xué)呈直線性動(dòng)力。推薦劑量每日60毫克穩(wěn)態(tài)血清濃度的平均枸櫞酸托瑞米芬濃度為0.9 (介于0.6 - 1.3) 微克/毫升。枸櫞酸托瑞米芬被廣泛代謝。人血清中主要代謝產(chǎn)物為N-去甲基托瑞米芬，平均半衰期為11（介于4-20）日。其穩(wěn)態(tài)濃度是原化合物的二倍。具有相似的抗雌激素作用，但不如原化合物抗腫瘤作用強(qiáng)。其與血清蛋白結(jié)合比托瑞米芬更為廣泛(>99.9%)。血清中檢測(cè)出三種次要代謝物: 去氨氫氧化托瑞米芬、4-氫氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理論上這些代謝物都具有激素作用，但在枸櫞酸托瑞米芬治療過程中產(chǎn)出的濃度太低，因而不具有重要生物作用。枸櫞酸托瑞米芬主要以代謝物從糞便中排出?？捎?a href="/w/%E8%82%9D%E8%82%A0%E5%BE%AA%E7%8E%AF" title="肝腸循環(huán)">肝腸循環(huán)?？诜考s10%以代謝物的形式從尿中排泄。由于排泄緩慢，故血清中的穩(wěn)態(tài)濃度要4至6周才可達(dá)到。
b)患者特點(diǎn):用推薦劑量每日60毫克時(shí)，臨床療效與血清濃度無正面關(guān)系。關(guān)于多種樣式代謝無相關(guān)數(shù)據(jù)。枸櫞酸托瑞米芬在人體中代謝所需酶系為細(xì)胞色素P450依賴肝復(fù)合氧化酶。主要代謝途經(jīng)，N-去甲基化，的重要媒介為CYP3A。一項(xiàng)關(guān)于枸櫞酸托瑞米芬藥物動(dòng)力學(xué)的開放性研究，將患者分成四平行組（每組10人）：正常人組、肝功能損害組（中位AST 57U/L、中位ALT 76U/L、中位r-GT 329U/L）或肝功能激活組（中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -這組患者用抗癲癇藥治療）和腎功能損害組（Cr 176μmol/L）。研究結(jié)果托瑞米芬藥代動(dòng)力學(xué)在腎功能損害組比正常人組中無明顯變化。肝功能激活組托瑞米芬及其代謝物則排泄明顯增加，而肝功能損害組則下降。
【適應(yīng)證】
適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
【用法用量】
推薦劑量為每日一次，每次片(60毫克)。腎功能不全患者: 不需調(diào)整劑量。肝功能損害者: 應(yīng)謹(jǐn)慎服用托瑞米芬(參見藥代動(dòng)力學(xué)）。
常見的不良反應(yīng)為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈、及抑郁。這些不良反應(yīng)一般都為輕微，主要因?yàn)橥腥鹈追业募に貥幼饔?。非常普遍?gt;1/10）,普遍（>1/100,1/1,000,1/10,000,<1/1,000），非常罕有（<1/10,000包括零散個(gè)別報(bào)告）血栓栓塞事件包括深靜脈栓塞及肺栓塞（詳見注意事項(xiàng)）用托瑞米芬治療有肝酶水平改變（轉(zhuǎn)氨酶升高）及在非常罕有情形下出現(xiàn)較嚴(yán)重肝功能異常（黃疸）。有幾個(gè)報(bào)告在骨轉(zhuǎn)移患者開始用托瑞米芬治療有高血鈣癥。由于托瑞米芬的部份類雌激素作用,子宮內(nèi)膜增厚可能在治療期間發(fā)生.。子宮內(nèi)膜的改變包括增生，息肉及腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。這可能是由于潛在的機(jī)制/類雌激素刺激有關(guān)（詳見注意事項(xiàng)）。
【禁忌】
預(yù)先患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁止長(zhǎng)期服用枸櫞酸托瑞米芬。禁用于已知對(duì)枸櫞酸托瑞米芬及輔料過敏者。
【注意事項(xiàng)】
治療前進(jìn)行婦科檢查，嚴(yán)謹(jǐn)檢查是否已預(yù)先患有子宮內(nèi)膜異常。之后最少每一年從復(fù)婦科檢查。附加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)患者，例如高血壓或糖尿病患者，肥胖高體重指數(shù)（>30）患者，或有用雌激素替代治療歷史患者應(yīng)觀密監(jiān)測(cè)（參見不良反應(yīng)）。既往有血栓性疾病歷史的患者一般不接受枸櫞酸托瑞米芬治療（詳見不良反應(yīng)）。對(duì)非代償性心功能不全及嚴(yán)重心絞痛患者要密切觀察。骨轉(zhuǎn)移患者在治療剛開始時(shí)可能出現(xiàn)高鈣血癥，故對(duì)這類患者要觀密監(jiān)測(cè)。尚無系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定的糖尿病、嚴(yán)重功能狀況改變或心衰竭患者。對(duì)駕駛及操作機(jī)械者能力的影響.
【藥物相互作用】
未進(jìn)行特別的相互作用研究。減少腎排泄鈣的藥物例如噻嗪類利尿劑可增加高鈣血癥。酶誘導(dǎo)劑例如苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平可加速托瑞米芬的排泄，使穩(wěn)態(tài)血清濃度下降。出現(xiàn)這種情況時(shí)可能要將每日劑量加倍。已明確抗雌激素藥物與法華令類抗凝血藥物有協(xié)同作用引起出血時(shí)間嚴(yán)重增長(zhǎng)。所以應(yīng)避免與此類藥物同時(shí)服用。理論上托瑞米芬的主要代謝途徑為CYP3A酶系統(tǒng)，對(duì)該酶系統(tǒng)有抑制作用的藥物例如酮康唑及類似的抗真菌藥，紅霉素和三乙酰夾竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代謝。故與此類藥物同時(shí)應(yīng)用要小心考慮。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
枸櫞酸托瑞米芬推薦用于絕經(jīng)后婦女。由于缺乏人類在妊娠和哺乳期應(yīng)用托瑞米芬的特別數(shù)據(jù)，所以此期婦女忌用枸櫞酸托瑞米芬。動(dòng)物生殖研究表明枸櫞酸托瑞米芬可抑制生殖、誘導(dǎo)流產(chǎn)，并降低圍產(chǎn)期胎兒的存活率。另外，在器官形成期用藥可誘導(dǎo)骨化、使肋骨異常和胎兒浮腫。在大鼠，哺乳期用藥可使其后代體重下降。
【兒童用藥】
尚不明確。
【貯藏】
室溫（15-25℃）保存，遠(yuǎn)離兒童。
【規(guī)格】
60mg/片
【批準(zhǔn)文號(hào)】
注冊(cè)證號(hào)H20020368
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：Orion Corporation
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