細(xì)胞色素氧化酶

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電子傳遞鏈，顯示為紫色的復(fù)合物IV可以將氧氣還原為水分子。

細(xì)胞色素c氧化酶（英語(yǔ)：Cytochrome c oxidase）是一種氧化還原酶，通用名為“細(xì)胞色素-c氧化酶”，系統(tǒng)名稱為“亞鐵細(xì)胞色素-c:氧氣氧化還原酶”（EC 1.9.3.1）。它是一種存在于細(xì)菌或線粒體上的大型跨膜蛋白復(fù)合物。由于細(xì)胞色素氧化酶是呼吸電子傳遞鏈的第四個(gè)中心酶復(fù)合物，因此又被稱為復(fù)合物IV（英文Complex IV）。它可以接受來(lái)自四個(gè)細(xì)胞色素c的四個(gè)電子，并傳遞到一個(gè)氧氣分子上，將氧氣轉(zhuǎn)化為兩個(gè)水分子。在這一進(jìn)程中，它結(jié)合來(lái)自基質(zhì)內(nèi)的四個(gè)質(zhì)子來(lái)制造水分子，同時(shí)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)四個(gè)質(zhì)子，從而有助于形成跨膜的質(zhì)子電化學(xué)勢(shì)能差，而這一勢(shì)能差可以被三磷酸腺苷合酶用于制造生物體中最基本的能量分子ATP。

目錄

結(jié)構(gòu)

細(xì)胞色素c氧化酶〔同源二聚體〕的結(jié)構(gòu)，位于磷脂雙分子層中。PDB 1OCC

細(xì)胞色素氧化酶復(fù)合物是一個(gè)大型蛋白質(zhì)，位于粒線體內(nèi)膜（inner-membrane）上，含有多個(gè)金屬輔因子和13個(gè)亞基（在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中）。其中，10個(gè)亞基是來(lái)自細(xì)胞核，而另外三個(gè)亞基則是在線粒體中合成。復(fù)合物還含有兩個(gè)血紅素、一個(gè)細(xì)胞色素a和細(xì)胞色素a3以及兩個(gè)銅中心（CuA和CuB）。[1]實(shí)際上，細(xì)胞色素a3和CuB形成了一個(gè)雙核心中心，作為氧氣的還原位點(diǎn)。細(xì)胞色素c被呼吸鏈復(fù)合物III還原后，會(huì)結(jié)合到CuA雙核中心，并把一個(gè)電子傳遞給雙合中心，細(xì)胞色素c本身則恢復(fù)氧化狀態(tài)（細(xì)胞色素c上的鐵從+2價(jià)氧化到+3價(jià)）。被還原的CuA雙核中心再將一個(gè)電子通過(guò)細(xì)胞色素a傳遞給細(xì)胞色素a3-CuB雙核中心。在這一雙核中心上的兩個(gè)金屬離子相距4.5?，并通過(guò)一個(gè)處于完全氧化狀態(tài)的氫氧根離子相連接。

對(duì)牛細(xì)胞色素氧化酶的結(jié)構(gòu)研究顯示，它發(fā)生了特殊的翻譯后修飾，即其244位上的酪氨酸（Tyr244）的C6原子和240位上的組氨酸Nε原子被共價(jià)連接。這一修飾作用在細(xì)胞色素a3-CuB雙核中心接受4個(gè)電子來(lái)將氧氣還原為水分子的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。過(guò)去認(rèn)為還原機(jī)制包括有一個(gè)可以導(dǎo)致超氧化物形成的過(guò)氧化物中間體。但現(xiàn)在普遍接受的機(jī)制是一個(gè)快速的四電子還原過(guò)程，包括迅速的氧-氧鍵剪切，以避免任何中間產(chǎn)物形成超氧化物的可能性。[2]

組裝

細(xì)胞色素氧化酶是由多個(gè)亞基和輔因子組成的，必須要通過(guò)組裝才能形成完成的活性分子。它的組裝位點(diǎn)被認(rèn)為接近TOM/TIM復(fù)合體；在這一位置，復(fù)合物中間體可以與來(lái)自原生質(zhì)中的亞基結(jié)合。血紅素和輔因子被插入到亞基I和II中。亞基I和IV可以啟動(dòng)組裝。其他亞基可以先形成亞復(fù)合物中間體，然后再與亞基I和IV結(jié)合形成完整的細(xì)胞色素氧化酶。在組裝后修飾中，酶分子發(fā)生二聚化以獲得有效的酶活性。二聚體是通過(guò)一個(gè)心磷脂（cardiolipin）分子來(lái)連接。整個(gè)組裝機(jī)制的信息已經(jīng)得到大量的揭示，[3] 但具體過(guò)程還有待進(jìn)一步的研究。

生物化學(xué)性質(zhì)

細(xì)胞色素氧化酶催化機(jī)制簡(jiǎn)圖

細(xì)胞色素氧化酶催化的整體反應(yīng)是：

4 Fe2+-細(xì)胞色素c + 8 H+進(jìn) + O2 → 4 Fe3+-細(xì)胞色素c + 2 H2O + 4 H+出

整個(gè)催化過(guò)程[4] 如下：首先兩個(gè)電子從兩個(gè)細(xì)胞色素c分子通過(guò)CuA和細(xì)胞色素a傳遞到細(xì)胞色素a3-CuB雙核中心，將中心的金屬還原為Fe+2和Cu+1。連接兩個(gè)金屬離子的氫氧根在被質(zhì)子化后生成水分子而被釋放，從而兩個(gè)金屬離子之間產(chǎn)生了一個(gè)空腔，這一空腔被一個(gè)氧氣分子所填充。氧氣分子與細(xì)胞色素a3中的鐵原子結(jié)合形成鐵氧結(jié)合形式（Fe+2-O2）。結(jié)合的氧很快被還原，其中一個(gè)氧原子與鐵形成Fe+4=O形式；而另一個(gè)接近CuB的氧原子接受來(lái)自Cu+1的一個(gè)電子和來(lái)自Tyr244上羥基的一個(gè)電子和一個(gè)質(zhì)子，被轉(zhuǎn)化為一個(gè)氫氧根，同時(shí)Tyr244轉(zhuǎn)變?yōu)槔?a href="/w/%E6%B0%A8%E9%85%B0" title="氨酰">氨酰自由基。來(lái)自另一個(gè)細(xì)胞色素c分子的第三個(gè)電子通過(guò)相同的途徑被傳遞到細(xì)胞色素a3-CuB雙核中心，隨后這個(gè)電子和兩個(gè)質(zhì)子將酪氨酰自由基重新還原為酪氨酸，并將結(jié)合在CuB+2上的氫氧根轉(zhuǎn)化為水分子。同樣來(lái)自細(xì)胞色素c分子的第四個(gè)電子在進(jìn)入細(xì)胞色素a3-CuB雙核中心后，將Fe+4=O還原為Fe+3，同時(shí)氧原子接受一個(gè)質(zhì)子轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)氫氧根連接于細(xì)胞色素a3-CuB中心，從而整個(gè)循環(huán)回到起始狀態(tài)。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程凈利用了4個(gè)還原的細(xì)胞色素c分子（提供4個(gè)電子）、4個(gè)質(zhì)子（消耗8個(gè)，產(chǎn)生4個(gè)），將一個(gè)氧氣分子還原為兩個(gè)水分子。

抑制劑

氰化物、硫化氫、疊氮化合物和一氧化碳[5] 都能夠與細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合，并抑制其活性，從而造成細(xì)胞的“化學(xué)窒息”。

相關(guān)遺傳紊亂疾病

細(xì)胞色素氧化酶基因上的缺陷，包括突變，能夠?qū)е聡?yán)重的常常甚至是致命的代謝紊亂。這種紊亂通常出現(xiàn)在幼兒時(shí)代的早期，并且主要影響需要高能量的組織器官（腦、心臟、肌肉）。在許多分級(jí)的線粒體疾病中，與細(xì)胞色素氧化酶組裝缺陷的疾病被認(rèn)為是最嚴(yán)重的。[6]

細(xì)胞色素氧化酶所造成的紊亂主要是與細(xì)胞核編碼的作為組裝因子的亞基蛋白上的突變相關(guān)。這些組裝因子對(duì)于酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能都是非常重要的，它們參與了多個(gè)關(guān)鍵的進(jìn)程，包括線粒體編碼的亞基的轉(zhuǎn)錄和翻譯、對(duì)前體蛋白的剪切以及膜的插入、輔因子的生物合成以及插入。[7]

在病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的帶有突變的組裝因子有SURF1、SCO1、SCO2、COX10、COX15和LRPPRC。這些突變能夠?qū)е聛啅?fù)合物的組裝、銅的運(yùn)輸或轉(zhuǎn)錄調(diào)控的功能發(fā)生改變。每一個(gè)基因突變都與一種特定疾病相關(guān)，其中一些還與多種紊亂疾病相關(guān)。由于基因突變引起的細(xì)胞色素氧化酶組裝缺陷相關(guān)的紊亂癥包括Leigh綜合征、心肌病（cardiomyopathy）、腦白質(zhì)病（leukodystrophy）、貧血和感覺神經(jīng)性耳聾。

參考資料

  1. ↑ Tsukihara T., Aoyama H., Yamashita E., Tomizaki T., Yamaguchi H., Shinzawa-Itoh K., Nakashima R., Yaono R., Yoshikawa S.（1995）Structures of metal sites of oxidized bovine heart cytochrome c oxidase at 2.8 ?. Science 269, 1069-1074
  2. ↑ Voet D., Voet JG (2004) Biochemistry, 3rd Edition. John Wiley & Sons, pps. 818-820
  3. ↑ Carr HS, Winge DR. Assembly of cytochrome c oxidase within the mitochondrion. Acc Chem Res, 36: 309-16. PMID 12755640. 
  4. ↑ Wikstr?m, M. Proton Translocation by Cytochrome c Oxidase: A Rejoinder to Recent Criticism. Biochemistry, 239: 3515-3519. 
  5. ↑ Alonso J, Cardellach F, López S, Casademont J, Miró O. Carbon monoxide specifically inhibits cytochrome c oxidase of human mitochondrial respiratory chain. Pharmacol Toxicol. 2003, 93 (3): 142–6. doi:10.1034/j.1600-0773.2003.930306.x. PMID 12969439. 
  6. ↑ Pecina, P., Houstkova, H., Hansikova, H., Zeman, J., Houstek, J. (2004). Genetic Defects of Cytocrhome c Oxidase Assembly. Physiol. Res. 53(Suppl. 1): S213-S223.
  7. ↑ Zee, J.M., and Glerum, D.M. (2006). Defects in cytochrome oxidase assembly in humans: lessons from yeast. Biochem. Cell Biol. 84: 859-869.

外部鏈接

循環(huán)
回補(bǔ)反應(yīng)
線粒體
電子傳遞鏈/
氧化磷酸化
主要
其他
離子泵：質(zhì)子泵：氧化還原驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TC 3D)
電子傳遞鏈
其他
粒線體蛋白質(zhì)
外膜
膜間隙
內(nèi)膜
基質(zhì)
其他/待分類
粒線體DNA

復(fù)合體Ⅰ（MT-ND1、MT-ND2、MT-ND3、MT-ND4、MT-ND4L、MT-ND5、MT-ND6） - 復(fù)合體Ⅲ（MT-CYB） - 復(fù)合體Ⅳ（MT-CO1、MT-CO2、MT-CO3）

三磷酸腺苷合酶（MT-ATP6、MT-ATP8）

tRNA（MT-TA、MT-TC、MT-TD、MT-TE、MT-TF、MT-TG、MT-TH、MT-TI、MT-TK、MT-TL1、MT-TL2、MT-TM、MT-TN、MT-TP、MT-TQ、MT-TR、MT-TS1、MT-TS2、MT-TT、MT-TV、MT-TW、MT-TY）

參考來(lái)源

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