三羧酸循環(huán)
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由乙酰CoA和草酰乙酸縮合成有三個羧基的檸檬酸, 檸檬酸經(jīng)一系列反應(yīng), 一再氧化脫羧, 經(jīng)α酮戊二酸、 琥珀酸, 再降解成草酰乙酸。而參與這一循環(huán)的丙酮酸的三個碳原子, 每循環(huán)一次, 僅用去一分子乙?；?/a>中的二碳單位, 最后生成兩分子的CO2 , 并釋放出大量的能量。
檸檬酸循環(huán)（Citric acid cycle）：也稱為三羧酸循環(huán)（TriCarboxylic Acid cycle，TCA），Krebs循環(huán)。是用于乙酰CoA中的乙?；趸蒀O2的酶促反應(yīng)的循環(huán)系統(tǒng)，該循環(huán)的第一步是由乙酰CoA與草酰乙酸縮合形成檸檬酸。
一、三羧酸循環(huán)的過程
乙酰CoA進入由一連串反應(yīng)構(gòu)成的循環(huán)體系，被氧化生成H2O和CO2。由于這個循環(huán)反應(yīng)開始于乙酰CoA與草酰乙酸(oxaloacetic acid)縮合生成的含有三個羧基的檸檬酸，因此稱之為三羧酸循環(huán)或檸檬酸循環(huán)(citrate cycle)。在三羧酸循環(huán)中，檸檬酸合成酶催化的反應(yīng)是關(guān)鍵步驟，草酰乙酸的供應(yīng)有利于循環(huán)順利進行。 其詳細過程如下：
(1)乙酰-CoA進入三羧酸循環(huán)
乙酰CoA具有硫酯鍵，乙?；凶銐蚰芰颗c草酰乙酸的羧基進行醛醇型縮合。首先檸檬酸合酶的組氨酸殘基作為堿基與乙酰CoA作用，使乙酰CoA的甲基上失去一個h+，生成的碳陰離子對草酰乙酸的羰基碳進行親核攻擊，生成檸檬酰CoA中間體，然后高能硫酯鍵水解放出游離的檸檬酸，使反應(yīng)不可逆地向右進行。該反應(yīng)由檸檬酸合成酶(citrate synthase)催化，是很強的放能反應(yīng)。
由草酰乙酸和乙酰CoA合成檸檬酸是三羧酸循環(huán)的重要調(diào)節(jié)點，檸檬酸合成酶是一個變構(gòu)酶，ATP是檸檬酸合成酶的變構(gòu)抑制劑，此外，α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)、NADH能變構(gòu)抑制其活性，長鏈脂酰CoA也可抑制它的活性，AMP可對抗ATP的抑制而起激活作用。
(2)異檸檬酸形成
檸檬酸的叔醇基不易氧化，轉(zhuǎn)變成異檸檬酸(isocitrate)而使叔醇變成仲醇，就易于氧化，此反應(yīng)由順烏頭酸酶催化，為一可逆反應(yīng)。
(3)第一次氧化脫羧
在異檸檬酸脫氫酶作用下，異檸檬酸的仲醇氧化成羰基，生成草酰琥珀酸(oxalosuccinic acid)的中間產(chǎn)物，后者在同一酶表面，快速脫羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)、NADH和co2，此反應(yīng)為β-氧化脫羧，此酶需要Mg2+作為激活劑。
此反應(yīng)是不可逆的，是三羧酸循環(huán)中的限速步驟，ADP是異檸檬酸脫氫酶的激活劑，而ATP，NADH是此酶的抑制劑。
(4)第二次氧化脫羧
在α-酮戊二酸脫氫酶系作用下，α-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰CoA(succincyl CoA)、NADH.H+和CO2，反應(yīng)過程完全類似于丙酮酸脫氫酶系催化的氧化脫羧，屬于α氧化脫羧，氧化產(chǎn)生的能量中一部分儲存于琥珀酰CoA的高能硫酯鍵中。
α-酮戊二酸脫氫酶系也由三個酶(α-酮戊二酸脫羧酶、硫辛酸琥珀酰基轉(zhuǎn)移酶、二氫硫辛酸脫氫酶)和五個輔酶(tpp、硫辛酸、hscoa、NAD+、FAD)組成。
此反應(yīng)也是不可逆的。α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體受ATP、GTP、NADH和琥珀酰CoA抑制，但其不受磷酸化/去磷酸化的調(diào)控。
在琥珀酸硫激酶(succinate thiokinase)的作用下，琥珀酰CoA的硫酯鍵水解，釋放的自由能用于合成GTP(三磷酸鳥苷 guanosine triphosphate)，在細菌和高等生物可直接生成ATP，在哺乳動物中，先生成GTP，再生成ATP，此時，琥珀酰CoA生成琥珀酸和輔酶A。
(6)琥珀酸脫氫
琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase)催化琥珀酸氧化成為延胡索酸(fumarate)。該酶結(jié)合在線粒體內(nèi)膜上，而其他三羧酸循環(huán)的酶則都是存在線粒體基質(zhì)中的，這酶含有鐵硫中心和共價結(jié)合的FAD，來自琥珀酸的電子通過FAD和鐵硫中心，然后進入電子傳遞鏈到O2，丙二酸是琥珀酸的類似物，是琥珀酸脫氫酶強有力的競爭性抑制物，所以可以阻斷三羧酸循環(huán)。
(7)延胡索酸的水化
延胡索酸酶僅對延胡索酸的反式(反丁烯二酸) 雙鍵起作用，而對順丁烯二酸(馬來酸)則無催化作用，因而是高度立體特異性的。
(8)生成蘋果酸(malate)
(9)草酰乙酸再生
在蘋果酸脫氫酶(malic dehydrogenase)作用下，蘋果酸仲醇基脫氫氧化成羰基，生成草酰乙酸(oxalocetate)，NAD+是脫氫酶的輔酶，接受氫成為NADH.H+(圖4-5)?！ ?/p>
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三羰酸循環(huán)總結(jié)
乙酰CoA+3NAD++FAD+GDP+Pi—→2CO2+3NADH+FADH2+GTP+2H+ +CoA-SH
①CO2的生成，循環(huán)中有兩次脫羧基反應(yīng)(反應(yīng)3和反應(yīng)4)兩次都同時有脫氫作用，但作用的機理不同，由異檸檬酸脫氫酶所催化的β氧化脫羧，輔酶是NAD+，它們先使底物脫氫生成草酰琥珀酸，然后在Mn2+或Mg2+的協(xié)同下，脫去羧基，生成α-酮戊二酸。
α-酮戊二酸脫氫酶系所催化的α氧化脫羧反應(yīng)和前述丙酮酸脫氫酶系所催經(jīng)的反應(yīng)基本相同。
應(yīng)當(dāng)指出，通過脫羧作用生成CO2，是機體內(nèi)產(chǎn)生CO2的普遍規(guī)律，由此可見，機體CO2的生成與體外燃燒生成CO2的過程截然不同。
②三羧酸循環(huán)的四次脫氫，其中三對氫原子以NAD+為受氫體，一對以FAD為受氫體，分別還原生成NADH+H+和FADH2。它們又經(jīng)線粒體內(nèi)遞氫體系傳遞，最終與氧結(jié)合生成水，在此過程中釋放出來的能量使adp和pi結(jié)合生成ATP，凡NADH+H+參與的遞氫體系，每2H氧化成一分子H2O，每分子NADH最終產(chǎn)生2.5分子ATP，而FADH2參與的遞氫體系則生成1.5分子ATP，再加上三羧酸循環(huán)中有一次底物磷酸化產(chǎn)生一分子ATP，那么，一分子檸檬酸參與三羧酸循環(huán)，直至循環(huán)終末共生成10分子ATP。
③乙酰CoA中乙?；奶荚?，乙酰CoA進入循環(huán)，與四碳受體分子草酰乙酸縮合，生成六碳的檸檬酸，在三羧酸循環(huán)中有二次脫羧生成2分子CO2，與進入循環(huán)的二碳乙酰基的碳原子數(shù)相等，但是，以CO2方式失去的碳并非來自乙?；膬蓚€碳原子，而是來自草酰乙酸。
④三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，從理論上講，可以循環(huán)不消耗，但是由于循環(huán)中的某些組成成分還可參與合成其他物質(zhì)，而其他物質(zhì)也可不斷通過多種途徑而生成中間產(chǎn)物，所以說三羧酸循環(huán)組成成分處于不斷更新之中。
例如 草酰乙酸——→天門冬氨酸
α-酮戊二酸——→谷氨酸
草酰乙酸——→丙酮酸——→丙氨酸
其中丙酮酸羧化酶催化的生成草酰乙酸的反應(yīng)最為重要。
因為草酰乙酸的含量多少，直接影響循環(huán)的速度，因此不斷補充草酰乙酸是使三羧酸循環(huán)得以順利進行的關(guān)鍵。
三羧酸循環(huán)中生成 的蘋果酸和草酰乙酸也可以脫羧生成丙酮酸，再參與合成許多其他物質(zhì)或進一步氧化?！ ?/p>
三羧酸循環(huán)的化學(xué)歷程
（1）檸檬酸生成階段 乙酰CoA不能直接被氧化分解，必須改變其分子結(jié)構(gòu)才有可能。乙酰CoA和草酰乙酸在檸檬酸合成酶催化下，弄成檸檬酰CoA，加水生成檸檬酸并放出CoA－SH。
（2）氧化脫羧階段 這個階段包括4個反應(yīng)，即異檸檬酸的形成、憤檸檬酸的氧化脫羧、α-酮戊二酸氧化和琥珀酸生成，此階段釋放CO2并合成ATP。
（3）草酰乙酸的再生階段 通過上述兩個階段的反應(yīng)，乙酰CoA的兩個碳以CO2形式釋放了，四碳的草酰乙酸轉(zhuǎn)變成四碳琥珀酸。 保證后續(xù)的乙酰CoA級繼續(xù)被氧化脫羧，琥珀酸經(jīng)過延胡索酸和蘋果酸生成，最后生成草酰乙酸?！ ?/p>
三羧酸循環(huán)的生理意義
1.三羧酸循環(huán)是機體獲取能量的主要方式。1個分子葡萄糖經(jīng)無氧酵解僅凈生成2個分子ATP，而有氧氧化可凈生成32個ATP，其中三羧酸循環(huán)生成20個ATP，在一般生理條件下，許多組織細胞皆從糖的有氧氧化獲得能量。糖的有氧氧化不但釋能效率高，而且逐步釋能，并逐步儲存于ATP分子中，因此能的利用率也很高。
2.三羧酸循環(huán)是糖，脂肪和蛋白質(zhì)三種主要有機物在體內(nèi)徹底氧化的共同代謝途徑，三羧酸循環(huán)的起始物乙酰CoA，不但是糖氧化分解產(chǎn)物，它也可來自脂肪的甘油、脂肪酸和來自蛋白質(zhì)的某些氨基酸代謝，因此三羧酸循環(huán)實際上是三種主要有機物在體內(nèi)氧化供能的共同通路，估計人體內(nèi)2/3的有機物是通過三羧酸循環(huán)而被分解的。
3.三羧酸循環(huán)是體內(nèi)三種主要有機物互變的聯(lián)結(jié)機構(gòu)，因糖和甘油在體內(nèi)代謝可生成α-酮戊二酸及草酰乙酸等三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)變成為某些氨基酸；而有些氨基酸又可通過不同途徑變成α-酮戊二酸和草酰乙酸，再經(jīng)糖異生的途徑生成糖或轉(zhuǎn)變成甘油，因此三羧酸循環(huán)不僅是三種主要的有機物分解代謝的最終共同途徑，而且也是它們互變的聯(lián)絡(luò)機構(gòu)。
三羧酸循環(huán)的調(diào)節(jié)
如上所述糖有氧氧化分為兩個階段，第一階段糖酵解途徑的調(diào)節(jié)在糖酵解部分已探討過，下面主要討論第二階段丙酮酸氧化脫羧生成乙酰CoA并進入三羧酸循環(huán)的一系列反應(yīng)的調(diào)節(jié)。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體、檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體是這一過程的限速酶。
丙酮酸脫氫酶復(fù)合體受別構(gòu)調(diào)控也受化學(xué)修飾調(diào)控，該酶復(fù)合體受它的催化產(chǎn)物ATP、乙酰CoA和NADH有力的抑制，這種別構(gòu)抑制可被長鏈脂肪酸所增強，當(dāng)進入三羧酸循環(huán)的乙酰CoA減少，而AMP、CoA和NAD+堆積，酶復(fù)合體就被別構(gòu)激活，除上述別位調(diào)節(jié)，在脊椎動物還有第二層次的調(diào)節(jié)，即酶蛋白的化學(xué)修飾，PDH含有兩個亞基，其中一個亞基上特定的一個絲氨酸殘基經(jīng)磷酸化后，酶活性就受抑制，脫磷酸化活性就恢復(fù)，磷酸化-脫磷酸化作用是由特異的磷酸激酶和磷酸蛋白磷酸酶分別催化的，它們實際上也是丙酮酸酶復(fù)合體的組成，即前已述及的調(diào)節(jié)蛋白，激酶受ATP別構(gòu)激活，當(dāng)ATP高時，PDH就磷酸化而被激活，當(dāng)ATP濃度下降，激酶活性也降低，而磷酸酶除去PDH上磷酸，PDH又被激活了。
對三羧酸循環(huán)中檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的調(diào)節(jié)，主要通過產(chǎn)物的反饋抑制來實現(xiàn)的，而三羧酸循環(huán)是機體產(chǎn)能的主要方式。因此ATP/ADP與NADH/NAD+兩者的比值是其主要調(diào)節(jié)物。ATP/ADP比值升高，抑制檸檬酸合成酶和異檸檬酶脫氫酶活性，反之ATP/ADP比值下降可激活上述兩個酶。NADH/NAD+比值升高抑制檸檬酸合成酶和α-酮戊二酸脫氫酶活性，除上述ATP/ADP與NADH/NAD+之外其它一些代謝產(chǎn)物對酶的活性也有影響，如檸檬酸抑制檸檬酸合成酶活性，而琥珀酰-CoA抑制α-酮戊二酸脫氫酶活性。總之，組織中代謝產(chǎn)物決定循環(huán)反應(yīng)的速度，以便調(diào)節(jié)機體ATP和NADH濃度，保證機體能量供給。
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