生理學(xué)/由膜的特異受體蛋白質(zhì)、G-蛋白和膜的效應(yīng)器酶組成的跨膜信號(hào)傳遞系統(tǒng)
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這是另一類型的跨膜信號(hào)傳遞。最初是從對(duì)激素作用機(jī)制的研究開(kāi)始的。60年代在研究腎上腺素引起肝細(xì)胞中糖原分解為葡萄糖的作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)如果使腎上腺素單獨(dú)和分離出的細(xì)胞膜碎片相互作用，可以生成一種分子量小、能耐熱的物質(zhì)，當(dāng)把這種物質(zhì)同肝細(xì)胞的胞漿單獨(dú)作用時(shí)，也能引起其中糖原的分解，同腎上腺素作用于完整的肝細(xì)胞時(shí)有類似的效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)提示，在腎上腺素正常起作用時(shí)，它只是作用于肝細(xì)胞的膜表面。通過(guò)某種發(fā)生在膜結(jié)構(gòu)中的過(guò)程，先在胞漿中生成一種小分子物質(zhì)，后者再實(shí)現(xiàn)腎上腺素分解糖原的作用。這種小分子物質(zhì)不久被證明是環(huán)-磷酸腺苷（即cAMP，環(huán)磷腺苷）。以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，很多其他激素類物質(zhì)作用于相應(yīng)的靶細(xì)胞時(shí)，都是先同膜表面的特異受體相結(jié)合，再引起膜內(nèi)側(cè)胞漿中cAMP含量的增加（有時(shí)是它的減少），實(shí)現(xiàn)激素對(duì)細(xì)胞內(nèi)功能的影響。這樣就把cAMP稱作第二信使，這是相對(duì)于把激素分子這類外來(lái)化學(xué)信號(hào)看作第一信使而言的。
導(dǎo)致cAMP產(chǎn)生的膜結(jié)構(gòu)內(nèi)部的過(guò)程頗為復(fù)雜：它至少與膜中三類特殊的蛋白質(zhì)有關(guān)。第一類是能與到達(dá)膜表面的外來(lái)化學(xué)信號(hào)作特異性結(jié)合的受體蛋白質(zhì)，這是一些真正可以稱作受體的物質(zhì)。目前已用分子生物學(xué)的方法證明，它們是一些獨(dú)立的蛋白質(zhì)分子；已經(jīng)確定的近100種這類受體，都具有類似的分子結(jié)構(gòu)，也屬于同一蛋白質(zhì)家族：即它們都由約300~400個(gè)氨基酸殘基組成，有一個(gè)較長(zhǎng)的細(xì)胞外N-末端，接著在肽鏈中出現(xiàn)7個(gè)由22~28個(gè)主要為疏水性氨基酸組成的α-螺旋，說(shuō)明這肽鏈至少要反復(fù)貫穿膜7次，形成一個(gè)球形蛋白質(zhì)分子，還有一段位于膜內(nèi)側(cè)的肽鏈C-末端。目前認(rèn)為，受體分子中第7個(gè)跨膜螺旋是能夠識(shí)別、即能結(jié)合某種特定外來(lái)化學(xué)信號(hào)的部位；在受體因結(jié)合了特異化學(xué)信號(hào)而激活時(shí)，將進(jìn)而作用于膜中另一類蛋白質(zhì)，即G-蛋白質(zhì)。
G-蛋白是鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotide-binding protein）的簡(jiǎn)稱，也是存在于膜結(jié)構(gòu)中的一類蛋白質(zhì)家族，根據(jù)它們分子結(jié)構(gòu)中少數(shù)氨基酸殘基序列上的不同，已被區(qū)分出有數(shù)十種，但結(jié)構(gòu)和功能極為相似。G-蛋白通常由α-、β-、和γ-3個(gè)亞單位組成；α-亞單位通常起催化亞單位的作用，當(dāng)G-蛋白未被激活時(shí)，它結(jié)合了一分子的GDP（二磷酸鳥(niǎo)苷）；當(dāng)G-蛋白與激活了的受體蛋白在膜中相遇時(shí)，α-亞單位與GDP分離而又與一分子的GTP（三磷酸鳥(niǎo)苷）結(jié)合，這時(shí)α-亞單位同其他兩個(gè)亞單位分離，并對(duì)膜結(jié)構(gòu)中（位置靠近膜的內(nèi)側(cè)面）的第三類稱為膜的效應(yīng)器酶的蛋白質(zhì)起作用，后者的激活（或被抑制）可以引致胞漿中第二信使物質(zhì)的生成增加（或減少）。上述腎上腺素的作用，就是先由激素激活膜上相應(yīng)的受體后，通過(guò)一種稱為Gs（興奮性G-蛋白）的G-蛋白的中介，激活了作為效應(yīng)器酶的腺苷酸環(huán)化酶（圖2-9箭頭1），使胞漿中的ATP生成了起第二信使作用的cAMP（圖2-9中箭頭2）。由于第二信使物質(zhì)的生成經(jīng)過(guò)多級(jí)催化作用，少數(shù)幾個(gè)膜外化學(xué)信號(hào)分子同受體的結(jié)合，就可能在胞漿中生成數(shù)目眾多的第二信使分子，這是這種類型的跨膜信號(hào)傳遞的重要特點(diǎn)之一。
圖2-9 由膜受體-G-蛋白-膜效應(yīng)器酶組成的跨膜信號(hào)
傳遞系統(tǒng)和第二信使類物質(zhì)的生成
目前發(fā)現(xiàn)膜的效應(yīng)器酶并不只腺苷酸環(huán)化酶一種，因而第二信使物質(zhì)也不只cAMP一種，如近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)數(shù)量的外界刺激信號(hào)作用于受體后，可以通過(guò)一種稱為Go的G-蛋白，再激活一種稱為磷脂酶C的膜效應(yīng)器酶，以膜結(jié)構(gòu)中稱為磷脂酰肌醇的磷脂分子為間接底物，生成兩種分別稱為三磷酸酰肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）的第二信使，影響細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，完成跨膜信號(hào)傳遞。雖然如此，對(duì)應(yīng)于細(xì)胞所能接受的多種刺激和與它們相對(duì)應(yīng)的受體數(shù)目而言，膜內(nèi)G-蛋白、效應(yīng)器酶和最后生成的第二信使類物質(zhì)的種類，還是相對(duì)地少得多。這說(shuō)明，上述由膜中蛋白質(zhì)酶促反應(yīng)生成第二信使的途徑，具有相當(dāng)程度的“通用”性質(zhì)。
由于上述這種跨膜信號(hào)傳遞的形式是在研究激素的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)的，而且后來(lái)發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)肽類激素都是通過(guò)這一形式起作用的，因此曾一度錯(cuò)誤地認(rèn)為，這只是激素性化學(xué)信號(hào)跨膜信號(hào)傳遞方式。但近年的資料說(shuō)明，事實(shí)并非如此：在神經(jīng)遞質(zhì)類物質(zhì)中，除了上述氨基酸類遞質(zhì)外，其余不論是小分子的經(jīng)典遞質(zhì)還是后來(lái)發(fā)現(xiàn)的數(shù)量眾多的神經(jīng)肽類物質(zhì)（目前已近50種），都主要是以在突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生第二信使類物質(zhì)來(lái)完成跨膜信號(hào)傳遞的，這些第二信使物質(zhì)通過(guò)在胞漿中的擴(kuò)散，在膜的內(nèi)側(cè)面作用于某些特殊的離子通道（圖2-9中箭頭3），引起突觸后膜較廣泛而緩慢的電變化。最近證明，在視網(wǎng)膜信號(hào)轉(zhuǎn)換過(guò)程中，光量子被作為受體的視色素如視紫紅質(zhì)（也具有7個(gè)跨膜α-螺旋的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)）吸收后，也是先激活稱為Gt（轉(zhuǎn)換蛋白）的G-蛋白，再激活作為效應(yīng)器的磷酸二酯酶，使視桿細(xì)胞外段中cGMP的分解加強(qiáng)，最后使光刺激轉(zhuǎn)變?yōu)橥舛文さ碾娮兓ㄒ?jiàn)第九章）。
上述兩種主要的跨膜信號(hào)傳遞方式的作用過(guò)程，有以下幾點(diǎn)值得注意。第一，這兩種作用形式并不是絕對(duì)分離的，兩者之間可以互相影響或在作用上有交叉。一些第二信使類物質(zhì)可以調(diào)節(jié)某些電壓門控通道和化學(xué)門控通道蛋白質(zhì)的功能狀態(tài)；而且被某種受體激活了的G-蛋白，有的不通過(guò)第二信使就能直接作用于膜結(jié)構(gòu)中的通道結(jié)構(gòu)（圖2-9中的箭頭5），如上述Gs激活時(shí)可以直接打開(kāi)Ca2+通道。第二，對(duì)于許多外來(lái)化學(xué)信號(hào)分子，并不是一種化學(xué)信號(hào)只能作用于兩種跨膜信號(hào)傳遞系統(tǒng)中的一種；以ACh為例，當(dāng)它們作用于神經(jīng)-肌接頭處時(shí)，終板膜上有同它們作特異結(jié)合的化學(xué)門控通道；但當(dāng)ACh作用于心肌或內(nèi)臟平滑肌時(shí)，遇到的卻是受體－G-蛋白－第二信使系統(tǒng)（受體稱為M-型毒蕈鹼型受體）。由此可見(jiàn)，同一種刺激信號(hào)通過(guò)何種跨膜信號(hào)傳遞系統(tǒng)起作用，關(guān)鍵因素在于靶細(xì)胞膜上具有何種感受結(jié)構(gòu)；近年還發(fā)現(xiàn)，即便是M-型ACh受體，也可再區(qū)分出許多種亞型，有的亞型以cAMP為第二信使，有的以IP3和DG為第二信使。不同細(xì)胞甚或同一細(xì)胞的膜上具有對(duì)應(yīng)于同一化學(xué)信號(hào)的不同受體型或其亞型，在跨膜信號(hào)傳遞中并不少見(jiàn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)基本嗅覺(jué)刺激（大約是7種）全都是通過(guò)嗅上皮中不同的膜受體-第二信使系統(tǒng)起作用的，但在4種基本味覺(jué)刺激中，只有咸和酸刺激是通過(guò)細(xì)胞上相應(yīng)的化學(xué)門控上通道起作用的，甜味物質(zhì)是通過(guò)受體-第二信使系統(tǒng)起作用的，而苦味物質(zhì)則因物質(zhì)分子不同而分別通過(guò)通道和受體兩種途徑起作用。第三，跨膜信號(hào)傳遞的方式雖然相對(duì)地較少，但也不一定只限于上述兩種。近年來(lái)有一些特殊的化學(xué)信號(hào)影響其靶細(xì)胞的方式受到廣泛的重視，很可能成為跨膜信號(hào)傳遞的一種新類型；這就是發(fā)現(xiàn)胰島素等一些肽類激素和其他與機(jī)體發(fā)育、生長(zhǎng)、修復(fù)、增生、甚至細(xì)胞癌變有關(guān)的因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、以及與細(xì)胞生成有關(guān)的集落刺激因子等，都是通過(guò)靶細(xì)胞表面一類稱為酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase riceptor）的蛋白質(zhì)起作用的，這類受體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，只有一個(gè)跨膜α-螺旋，當(dāng)位于膜外側(cè)的較長(zhǎng)的肽鏈部分同特定的化學(xué)信號(hào)結(jié)合后，可以直接引起受體肽鏈的膜內(nèi)段激活，使之具有磷酸激酶活性，通過(guò)使自身肽鏈和膜內(nèi)蛋白質(zhì)底物中的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，因而產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。這方面的新資料正在積累之中。
癌基因和跨膜信號(hào)傳遞近年發(fā)現(xiàn)與上述跨膜信號(hào)傳遞有關(guān)的一些蛋白質(zhì)，如受體、G-蛋白、各種生長(zhǎng)刺激因子和營(yíng)養(yǎng)因子、以及各種蛋白激酶等，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的生物合成，是由人正常染色體中被稱為細(xì)胞原癌基因（cellular proto-oncogene,進(jìn)行表達(dá)時(shí)稱細(xì)胞癌基因）的一類基因所編碼和表達(dá)生成的。這些基因所以被稱為原癌基因，是因?yàn)樗鼈兊柠|基排列順序同一些（近100種）能在動(dòng)物引起腫瘤的病毒DNA（或稱病毒癌基因，viral oncogene）的鹼基排列順序相一致。關(guān)于細(xì)胞癌基因與人類腫瘤發(fā)生的關(guān)系目前尚不清楚，但它們的正常表達(dá)產(chǎn)物，卻是人體無(wú)時(shí)無(wú)刻不在進(jìn)行著的各種跨膜信號(hào)傳遞過(guò)程所必需的。試設(shè)想，如果由于遺傳和變異等原因使細(xì)胞不能合成結(jié)構(gòu)和功能正常的G-蛋白，對(duì)人體將會(huì)有何等廣泛而重要的影響！另外，在細(xì)胞原癌基因中，有一類可被胞漿中產(chǎn)生的第二信使等物質(zhì)所激活，生成某種蛋白質(zhì)；但它們?cè)诎麧{中生成后，一般又進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)而誘導(dǎo)另一些基因進(jìn)行表達(dá)。這類癌基因從激活到蛋白質(zhì)生成，比一般基因表達(dá)為快，稱為快速基因（或即早基因），而它們生成的蛋白質(zhì)的作用則是激活另一些（可能在細(xì)胞功能活動(dòng)中更重要）基因的表達(dá)，故快速基因的表達(dá)產(chǎn)物可稱為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子或第三信使。所以稱為第三信使是因?yàn)樗鼈冇傻诙攀诡愇镔|(zhì)的作用而生成，而它們自身的作用又引起新的基因表達(dá)，生成一些可能對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能有較長(zhǎng)遠(yuǎn)影響的蛋白質(zhì)。這樣外來(lái)信號(hào)（第一信使）不僅通過(guò)第二信使的合成在胞漿中引起一些即時(shí)反應(yīng)，還可能通過(guò)第三信使引起細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)長(zhǎng)時(shí)間的適應(yīng)性改變。
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