神經(jīng)氨酸酶抑制劑
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要想了解神經(jīng)氨酸酶抑制劑（一種抗病毒藥物），就必須先了解神經(jīng)氨酸酶。
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神經(jīng)氨酸酶
流感病毒表面有兩種糖蛋白: 神經(jīng)氨酸酶( Neuraminidase, NA) 和血凝素( Hemagglutitin,HA) 。神經(jīng)氨酸酶（NA）是一種由相同亞基組成的四聚體, 其結(jié)構(gòu)分為尾、跨膜域、莖和球狀頭4部分, NA的酶活性位點位于頭部表面的一個凹陷內(nèi), 構(gòu)成活性位點的氨基酸序列在所有甲、乙型流感病毒中高度保守。流感病毒的結(jié)構(gòu)模式見圖。
神經(jīng)氨酸酶可催化裂解宿主細(xì)胞和病毒粒血凝素和NA上糖側(cè)鏈末端的唾液酸殘基, 從而促進(jìn)新形成的病毒粒子從感染細(xì)胞中分離與擴(kuò)散, 促進(jìn)病毒粒子從感染的呼吸道粘膜向周圍組織擴(kuò)散。此外NA還同樣具有病毒的致病性, 通過改變表面糖蛋白血凝素的碳水化合物部分, 增強(qiáng)病毒株的毒性；可直接激活TGFB, 引起細(xì)胞凋亡, 引起流感癥狀和氣道炎癥的發(fā)生。體外和動物試驗表明,NA的抗體對流感侵襲有一定的保護(hù)作用。也就是說，流感病毒之所以猖狂，很大原因是因為神經(jīng)氨酸酶的助紂為虐。
神經(jīng)氨酸酶抑制劑的發(fā)展與現(xiàn)狀
1969年Meindl 等合成了第一個可抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA）的抑制劑2-脫氧-2, 3-脫氫-N-乙酰神經(jīng)氨酸( DANA, Neu5Ac2en, 1) , 但由于活性及其特異性太低, 無臨床使用價值。1983年Colman等首次報道了NA與底物唾液酸復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。1993年Itzstein等根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點, 用堿性的胍基替代DANA的4-OH, 就能導(dǎo)致對流感病毒NA抑制效果提高500倍, 4-胍基DANA( Zanamivir, 2)（中文：扎那米韋） 經(jīng)臨床試驗研究表明: 可使流感癥狀減輕、病程縮短、并發(fā)癥減少。但由于扎那米韋的口服生物利用率很低( < 5%) 僅可通過噴霧、滴鼻吸入等方式局部給藥,幼兒和順應(yīng)性不良的老年病人均難以接受。1997年, Kim等設(shè)計了一種新型碳環(huán)流感病毒NA抑制劑GS4071, 并經(jīng)乙?；? 引入疏水基團(tuán)形成口服劑型的原型藥物Oseltamivir ( GS4104, 3)（中文：奧司他韋） 。實驗證實, 其與流感病毒NA比對人的同類酶的親和力大100萬倍, 被認(rèn)為是目前發(fā)現(xiàn)的特異性最高的藥物。Os-eltamivir 由羅氏公司以商品名Tamiflu（達(dá)菲）于1999年在北美、歐洲和日本等地上市。第二種口服抑制劑Peramivir（中文：帕拉米韋）( RWJ-270201, 4) 是具有胍基和親脂鏈的環(huán)戊烷衍生物。它對流感病毒NA的抑制效果相當(dāng)于Zanamivir 和Oseltamivir, 并可口服, 目前已通過Ⅲ期臨床試驗。此外還有若干種神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物正處于前期開發(fā)中, 如BANA-113( 5) 、BA-NA-206( 6) 、A-192558( 7) 、A-315675( 8) 等。
代表藥物簡介
扎那米韋( Zanamivir)
【藥理作用】扎那米韋是流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。其對流感病毒的抑制是以慢結(jié)合的方式進(jìn)行的，具有高度特異性。慢結(jié)合是本品分子中胍基部分的作用，且對流感A型病毒有特異性，對B型病毒作用較弱。胍基能將A型病毒唾液酸活性部位的、呈結(jié)合狀態(tài)的水分子逐出而產(chǎn)生緊密結(jié)合，達(dá)到抑制效果。扎那米韋對A、B型多種病毒株均有極強(qiáng)活性。但對人單純皰疹A(yù)、B型病毒，帶狀皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均無作用。
【不良反應(yīng)】本品對哮喘或慢性阻滯性肺疾病患者治療無效，甚至可能引起危險。文獻(xiàn)報告使用本品后，輕度或中度哮喘患者可引起支氣管痙攣，引起支氣管痙攣的患者應(yīng)停藥并通知其主治醫(yī)生。患有呼吸道疾病的患者服用扎那米韋時，身邊應(yīng)備有吸入型速效支氣管擴(kuò)張藥。
服用此藥的其它不良反應(yīng)包括：頭痛、腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈等。發(fā)生率低于2%，多為輕度反應(yīng)。
動物試驗表明：扎那米韋不會致癌、致畸、致突變，未見生殖毒性。扎那米韋在動物試驗中能通過胎盤屏障，胎兒血藥濃度明顯低于母體。目前缺乏充分有效的研究結(jié)果證實懷孕婦女體內(nèi)藥物動力學(xué)，使用時應(yīng)權(quán)衡對胎兒的影響。哺乳大鼠的乳汁中測得扎那米韋存在。但是，人乳汁中藥物是否存在尚不肯定，哺乳婦女使用此藥應(yīng)慎重。該藥物對老人及12歲以下兒童的不良反應(yīng)尚不確定。
奧司他韋( Oseltamivir，達(dá)菲)
【藥理作用】磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物是強(qiáng)效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。病毒神經(jīng)氨酸酶活性對新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞的釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進(jìn)一步傳播是關(guān)鍵的。
藥物的活性代謝產(chǎn)物抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶。體外在很低的毫微克分子濃度即有抑制效應(yīng)。在體外觀察到活性代謝產(chǎn)物抑制流感病毒生長，在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。
本品通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。
在III期臨床試驗中，病人從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過60小時。這種治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時間，最多時減少45小時。與安慰劑對照，確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。更重要的是，磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感受相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。
對自然獲得的和實驗室獲得的流行感冒進(jìn)行的研究顯示：應(yīng)用磷酸奧司他韋并沒有損害人類對感染的正常的抗體反應(yīng)。受試者對流感滅活疫苗的抗體反應(yīng)并沒有受磷酸奧司他韋的影響。
對病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨床分離株中，病毒耐藥性的發(fā)生率取決于亞型，大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒，臨床上并沒有趨于惡化的跡象。耐藥基因型無優(yōu)勢可言，并且對人的感染性降低。
【不良反應(yīng)】無論在體外或是在動物和人體內(nèi), 奧司他韋和GS4071均未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。當(dāng)給予大鼠40～800mg/ ( kg·d) , 持續(xù)14天后, 未見任何毒性反應(yīng)。當(dāng)給藥劑量超過治療劑量的50倍時, 動物體重、器官組織學(xué)、血液學(xué)等參數(shù)也未見任何異常。在羅氏提交美國聯(lián)邦食品和藥品管理局的申報材料中指出，奧司他韋（達(dá)菲）主要的不良反應(yīng)顯示為消化道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。
在2004年1月，F(xiàn)DA還發(fā)出對于奧司他韋的消費警訊，聲稱由于1歲以內(nèi)幼兒血腦屏障發(fā)育不完全，奧司他韋應(yīng)用于幼兒可能造成腦內(nèi)藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。
對神經(jīng)氨酸酶抑制劑的評價
流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的開發(fā)成功是目前探索抗流感化學(xué)治療藥物研究中的突破性進(jìn)展。研究證實其能抑制流感病毒的復(fù)制, 降低其致病性, 可減輕流感發(fā)病時的癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥、且毒性低?？梢灶A(yù)計, 隨著這類藥物在臨床上的推廣使用, 將極大地減輕流感對人們健康的威脅。但目前此類藥物生產(chǎn)成本過高限制了它們的推廣使用; 而且其對兒童的安全性尚需進(jìn)一步評估。
參看
參考文獻(xiàn)
- 抗流感病毒新藥——神經(jīng)氨酸酶抑制劑.龔曉明, 許激揚, 丁玉林.中國藥科大學(xué)生化教研室
- 流感病毒神經(jīng)氨酸酶的結(jié)構(gòu)、耐藥及新型抑制劑作用的機(jī)制研究.李青.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士論文
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