封閉抗體
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在正常孕婦的血清中，存在一種抗配偶淋巴細胞的特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細胞反應(yīng)（MLR），封閉母體淋巴細胞對培養(yǎng)的滋養(yǎng)層的細胞毒作用，防止輔助T細胞識別胎兒抗原的抑制物，并可阻止母親免疫系統(tǒng)對胚胎的攻擊。封閉同種抗原刺激的淋巴細胞產(chǎn)生巨噬細胞移動抑制因子（MIF），故稱其為封閉抗體（blocking antibodies,BA）目前發(fā)現(xiàn)的封閉抗體主要有以下幾種：
1、抗溫B細胞抗體：為抗胎兒B淋巴細胞表面HLA－D/DR抗體；
2、抗冷B細胞抗體：系非HLA冷B抗體；
3、抗特異性抗體：對母體輔助T細胞表面HLA－D/DR受體的基因抗體；
4、抗TLX抗體：是對絨毛及淋巴細胞共同抗原的抗體，可封閉混合淋巴細胞反應(yīng)；
5、抗Fc受體的抗體：為封閉丈夫B淋巴細胞上Fc受體的非細胞障礙性抗體；
6、抗父體的補體依賴性抗體（APCA）。
關(guān)于封閉抗體的作用機制：體外研究顯示妊娠時母體可產(chǎn)生致敏T細胞，它能破壞胚細胞。但致敏T細胞的殺傷功能可被性抗體所抑制，然而習(xí)慣性流產(chǎn)的婦女約80%-90%測不到這種特異性的封閉抗體，體內(nèi)存在未被抑制的細胞毒細胞。這些細胞可直接作用于胚胎，或通過釋放炎性介質(zhì)間接損害胎兒或胎盤，而導(dǎo)致流產(chǎn)。
檢測意義
現(xiàn)代生殖免疫學(xué)認為，妊娠是成功的半同種移植過程，在母體免疫功能正常時，既保護母體不受外來微生物的侵犯，又對宮內(nèi)胚胎移植物不發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，并維持妊娠的繼續(xù)。自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生二次或二次以上者為反復(fù)性自然流產(chǎn)(RSA)，約占總?cè)焉飻?shù)的0.5%～3%，其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及遺傳學(xué)、生殖內(nèi)分泌學(xué)等多種病因， 原因不明者約占41.18%～60.00%，其中80%與免疫因素有關(guān)。
封閉抗體(antiphospholipid antibody, APLA)是人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋養(yǎng)層及淋巴細胞交叉反應(yīng)抗原(TLX)等刺激母體免疫系統(tǒng)，所產(chǎn)生的一類IgG型抗體。研究認為，孕婦血中的APLA可以表現(xiàn)以下作用： (1)APLA中和同種異體抗原，而不使胎兒受到排斥； (2)抗體直接作用于具有免疫能力的細胞如:CTL細胞、NK細胞等； (3)直接結(jié)合到靶細胞的抗原上，從而降低它們對受體細胞參與的免疫反應(yīng)的敏感性。以往研究認為，反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生與母體缺乏APLA有關(guān)，流產(chǎn)次數(shù)越多的患者，其體內(nèi)APLA缺乏的可能性越大。APLA的產(chǎn)生不足，母體對胎兒產(chǎn)生強烈的排斥現(xiàn)象，發(fā)生于孕早期可出現(xiàn)反復(fù)自然流產(chǎn)，孕晚期則可出現(xiàn)妊娠高血壓疾病、胎兒宮內(nèi)生長受限、甚至出現(xiàn)胎死宮內(nèi)。因此對反復(fù)自然流產(chǎn)患者進行APLA檢測是非常有必要的。
HLA是位于人6號染色體短臂的一種高度變態(tài)性的緊密連鎖基因群，是一類存在于各種組織及有核細胞表面并可引起強烈排斥反應(yīng)的抗原，它所編碼的主要組織相容性復(fù)合物（Major Histocompatibility Complex, MHC）在特異性免疫中處于中心地位，經(jīng)典的HLA抗原在胎盤無表達，而HLA—G在胎盤絨毛外細胞滋養(yǎng)層特異表達。反復(fù)自然流產(chǎn)的夫婦含有相同的HLA抗原的頻率高于正常夫婦，過多的共有抗原阻止母體對妊娠胚胎作為異體抗原的辨識，不能刺激母體產(chǎn)生足夠以維持妊娠所需的APLA，由于缺乏抗體的調(diào)節(jié)作用，母體免疫系統(tǒng)面對胚胎產(chǎn)生免疫攻擊而導(dǎo)致流產(chǎn)。由于HLA基因的遺傳多態(tài)性，個體之間細胞膜表面的HLA抗原分子相容性概率很低，構(gòu)成了同種免疫。正常妊娠中，夫婦HLA抗原不相容，胚胎所帶的父源性HLA抗原(滋養(yǎng)細胞表面)能刺激母體免疫系統(tǒng)并產(chǎn)生APLA，即抗配偶淋巴細胞的特異性IgG抗體(APLA)，它能抑制混合淋巴細胞反應(yīng)，并與滋養(yǎng)細胞表面的HLA抗原結(jié)合，覆蓋來自父方的HLA抗原，從而封閉母體淋巴細胞對滋養(yǎng)層細胞的細胞毒作用，保護胚胎或胎兒免受排斥。
國內(nèi)外學(xué)者一致認為RSA是由于母體不能識別父方抗原而產(chǎn)生保護性反應(yīng)所致，臨床采用配偶淋巴細胞免疫治療誘導(dǎo)母體產(chǎn)生同種免疫反應(yīng)，從而出現(xiàn)APLA及微淋巴細胞毒抗體，使母體免疫系統(tǒng)不易對胎兒產(chǎn)生免疫攻擊，使妊娠繼續(xù)。部分學(xué)者認為，RSA與母體存在特異性的流產(chǎn)易感基因或單體有關(guān)，這種易感基因或單體可能存在于HLA復(fù)合體內(nèi)或與其緊密連鎖。含有易感基因或單體的母體對胚胎抗原呈低反應(yīng)狀態(tài)，同樣不能產(chǎn)生APLA，使胚胎遭受母體免疫系統(tǒng)的排斥而發(fā)生流產(chǎn)。
臨床上對于反復(fù)性自然流產(chǎn)的患者，進行APLA的檢測是非常必要的。對于APLA陰性的患者，可有針對性地選用丈夫淋巴細胞主動免疫療法，因為這些患者的流產(chǎn)次數(shù)越多，體內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂越嚴重，若沒有針對性有效的免疫干預(yù)，她們很難有機會成為母親。自1981年Taytor和Beer等創(chuàng)立了RSA淋巴細胞主動免疫療法，經(jīng)過20余年的臨床研究表明，免疫治療確能有效阻止APLA缺乏性RSA。國內(nèi)外不同學(xué)者對原因不明性反復(fù)自然流產(chǎn)患者進行淋巴細胞免疫治療后，妊娠成功率達72.73%~86.2%，且未發(fā)現(xiàn)對母、兒的副反應(yīng)，APLA的陽性率明顯高于治療前，而APLA陽性者再次妊娠的成功率明顯高于陰性者。
根據(jù)國內(nèi)外經(jīng)驗，對于反復(fù)性自然流產(chǎn)的患者先進行APLA檢查，如果APLA陰性，則采用丈夫淋巴細胞主動免疫療法。具體療程為妊娠前注射治療3-4次，復(fù)查APLA，如APLA轉(zhuǎn)為陽性，則可計劃受孕（包括監(jiān)測排卵、促排卵、人工授精、試管嬰兒等），如APLA仍為陰性，則需繼續(xù)注射治療，直至APLA轉(zhuǎn)為陽性后再考慮受孕，妊娠后加強注射治療3次。大量研究證實淋巴細胞免疫治療RSA有效安全，并且APLA對再次妊娠結(jié)局有良好的預(yù)示價值?！ ?/p>
治療方法
對于封閉抗體和抗獨特型抗體缺乏者，主要采用配偶白細胞免疫療法，增加反復(fù)自然流產(chǎn)患者體內(nèi)封閉抗體水平，等抗體上升，再安排懷孕，使妊娠得以成功。治療時醫(yī)務(wù)人員抽取丈夫體內(nèi)一定量外周血進行離心沉淀機淋巴細胞分離、培養(yǎng)，再回輸?shù)狡拮拥?a href="/w/%E5%89%8D%E8%87%82" title="前臂">前臂皮內(nèi)。每4周一個循環(huán)，一直做到懷孕四五個月以后，確保妻子正常懷孕！
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