先天性代謝缺陷
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先天性代謝缺陷（inborn errors of metabo－lism）又稱為遺傳性酶病，主要指代謝過程中酶缺陷所導(dǎo)致的疾病，是由于編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變而帶來酶蛋白的結(jié)構(gòu)異常；或者由于基因的調(diào)控系統(tǒng)異常而帶來酶蛋白的量的變化，從而引起的先天性代謝紊亂。遺傳方式一般都屬常染色體隱性。在病毒和噬菌體以外的任何生物中都可以發(fā)生先天性代謝缺陷。各類營(yíng)養(yǎng)缺陷型便是由于在氨基酸、核苷酸或維生素等的代謝過程中出現(xiàn)的先天性代謝缺陷的結(jié)果。營(yíng)養(yǎng)缺陷型是遺傳學(xué)研究，特別是微生物遺傳學(xué)研究的重要工具?！ ?/p>
目錄 |
簡(jiǎn)史
英國(guó)醫(yī)學(xué)家 A.E.加羅德在1902～1908年對(duì)尿黑酸尿癥、胱氨酸尿癥、白化癥和戊糖尿癥的患者進(jìn)行了詳細(xì)的研究，指出這些疾病都是由于某一代謝途徑中的某一酶促反應(yīng)發(fā)生遺傳性障礙所造成，從而提出了先天性代謝缺陷概念。加羅德的假設(shè)在半個(gè)世紀(jì)以后才被證實(shí)。
1952年國(guó)學(xué)者G.T.科里發(fā)現(xiàn)糖原累積病I型是由于患者肝臟內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸酶而引起的。
1955年日本學(xué)者九木田等證實(shí)了白化癥患者毛囊基質(zhì)內(nèi)的黑色素細(xì)胞缺乏酪氨酸酶。
1958年法國(guó)學(xué)者B.N.拉迪等證實(shí)了尿黑酸尿癥患者肝臟內(nèi)缺乏尿黑酸氧化酶。
1970年Y.M.王等證實(shí)了戊糖尿癥患者的紅細(xì)胞內(nèi)缺乏木糖醇脫氫酶。上述疾病都是中間代謝發(fā)生障礙的結(jié)果?！ ?/p>
機(jī)理
酶蛋白都由基因編碼。如果編碼某一種酶蛋白的基因發(fā)生的突變使所編碼的蛋白質(zhì)的活性中心發(fā)生了改變，那么這一種酶的活性往往降低甚至完全喪失，相應(yīng)的生化反應(yīng)也就不能順利地進(jìn)行，由此可以造成這一反應(yīng)的底物或前體的積貯或者造成正常產(chǎn)物的不足或異常產(chǎn)物的出現(xiàn)。如果前體是有毒害的或正常產(chǎn)物是必需的，就會(huì)帶來先天性代謝異常疾病。
苯丙氨酸經(jīng)苯丙氨酸羥化酶的催化成為酪氨酸（反應(yīng)1）。如果編碼這一酶的基因發(fā)生突變而使這一反應(yīng)不能順利進(jìn)行，那么體內(nèi)苯丙氨酸積貯，尿中出現(xiàn)苯丙氨酸的氧化產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸和鄰-羥苯丙酮酸等異常產(chǎn)物，從而導(dǎo)致苯丙酮尿癥；患者腦發(fā)育受損害，多數(shù)智力低下。由于正常產(chǎn)物酪氨酸又是黑色素的前體，所以酪氨酸的不足使患者毛發(fā)和膚色都較淺。
酪氨酸一方面經(jīng)過許多生化反應(yīng)而生成黑色素(反應(yīng)2)，另一方面經(jīng)過兩個(gè)生化反應(yīng)而成為尿黑酸(反應(yīng)3)，后者又進(jìn)一步分解成為延胡索酸和乙酰乙酸或轉(zhuǎn)變成為一種褐黃色物質(zhì)(反應(yīng)4)。如果基因突變使酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶失活，那么反應(yīng)2便不能順利進(jìn)行，于是發(fā)生高酪氨酸血癥（或稱酪氨酸血癥Ⅱ），患者血液中酪氨酸增多，智能低下。如果對(duì)-羥基苯丙酮酸氧化酶失活則反應(yīng)3不能順利進(jìn)行，出現(xiàn)遺傳性酪氨酸血癥（或稱酪氨酸血癥Ⅰ），患者肝臟腫大，腎功能受損。如果尿黑酸氧化酶失活則反應(yīng)4不能順利進(jìn)行，發(fā)生尿黑酸尿癥，患者的尿液在接觸空氣后變?yōu)楹谏?，老年時(shí)容易由于褐黃色物質(zhì)在軟骨組織中的沉積而引起關(guān)節(jié)炎。如果酪氨酸酶失活則反應(yīng)5不能順利進(jìn)行，黑色素不能形成，于是導(dǎo)致白化癥?！ ?/p>
類型
目前已知先天性代謝缺陷所帶來的疾病有1000余種，從不同的角度可以區(qū)分為多種類型：
①根據(jù)代謝物的生化性質(zhì)，可以分為碳水化合物、氨基酸、脂類（包括鞘磷脂、糖鞘脂、糖腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂、粘脂）、粘多糖、類固醇激素、核酸（包括嘌吟和嘧啶）、金屬離子、維生素等代謝缺陷。
②根據(jù)疾病的發(fā)病機(jī)理，可以分為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙（例如腎性糖尿病、尿崩癥所造成的缺陷）、代謝物累積或積聚過多（例如糖原累積病、粘多糖病所造成的缺陷）、中間代謝障礙（例如尿素循環(huán)障礙、葉淋病）以及合成障礙（例如高脂蛋白血癥、腎上腺皮質(zhì)類固醇合成障礙所造成的缺陷）。
③根據(jù)遺傳方式，可以分為單基因和多基因兩大類。單基因又可分為常染色體隱性、常染色體顯性、X連鎖隱性和X連鎖顯性等類別。
先天性代謝缺陷在臨床上可以是無癥狀的，例如戊糖尿癥；可以是在一定外界因素誘發(fā)下才出現(xiàn)癥狀的，例如葡萄糖-6-磷酸脫氨酶（G6PD）缺陷（見藥物遺傳學(xué)）；也可以是不經(jīng)誘發(fā)便呈現(xiàn)持續(xù)癥狀的，其中輕度的可以長(zhǎng)期存活，甚至達(dá)正常存活年齡，嚴(yán)重的往往導(dǎo)致死亡，例如脂類累積病的患兒一般都在嬰兒期死亡?！ ?/p>
預(yù)防
從遺傳方面減少群體中先天性代謝缺陷發(fā)病率的措施主要是：
①避免近親結(jié)婚。
②遺傳咨詢。根據(jù)家系中病員的分布，疾病的遺傳方式，可推算生出有病兒童的幾率，就可決定應(yīng)否生育或繼續(xù)妊娠等。
③雜合體檢出隱性遺傳的雜合體外表正常，然而相應(yīng)的酶的活性常界于正常人與隱性純合體患者之間。因此可通過酶活性的測(cè)定檢出雜合體，但如果測(cè)定的結(jié)果與正常值重疊，就須用其他方法，例如采用苯丙氨酸耐量試驗(yàn)可以檢出苯丙酮尿癥雜合體。在高發(fā)地區(qū)的群體中檢出雜合體可以有效地預(yù)防先天性代謝缺陷病的發(fā)生。
④產(chǎn)前診斷。某些先天性代謝缺陷可以通過測(cè)定培養(yǎng)的羊水中胎兒脫屑細(xì)胞的酶活性而檢出。到1979年為止，已經(jīng)有75種先天性代謝缺陷可用此法檢出。某些代謝缺陷例如杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良或稱假肥大性營(yíng)養(yǎng)不良可以通過胎兒內(nèi)窺鏡抽取胎兒血標(biāo)本檢出。自80年代起已應(yīng)用重組DNA技術(shù)產(chǎn)前診斷先天性代謝缺陷，從而進(jìn)入基因診斷水平。這對(duì)于指導(dǎo)人工流產(chǎn)有很大的幫助，特別是對(duì)于已生育過先天性代謝缺陷患兒的孕婦更有意義?！ ?/p>
治療
先天性代謝缺陷的治療主要采用酶療法。70年代以來用在體內(nèi)能降解的尼龍薄膜包裝酶制成微囊（人工細(xì)胞），把這種人工細(xì)胞定期給患者輸入是治療酶缺陷很有前途的方法。補(bǔ)充缺乏的代謝（產(chǎn)）物，避免接觸誘發(fā)物質(zhì)，誘導(dǎo)代謝以減少體內(nèi)積貯的物質(zhì)，使用抑制劑，使用輔酶，限制攝入缺陷酶的底物以及補(bǔ)充缺乏的物質(zhì)等都是臨床上常用的療法。
檢測(cè)
新生兒遺傳代謝病檢查是一種簡(jiǎn)易、快速和廉價(jià)的血斑試驗(yàn)。通過這種篩查可以及早發(fā)現(xiàn)孩子是否患有先天性遺傳病，并進(jìn)行及時(shí)的治療，使其健康成長(zhǎng)。
遺傳代謝病近年逐漸成為導(dǎo)致新生兒死亡和殘疾的主要原因，尤其是在實(shí)行計(jì)劃生育的今天，更應(yīng)努力降低此類疾病的危害。代表著世界臨床檢驗(yàn)技術(shù)發(fā)展最高水平的液相串聯(lián)質(zhì)譜判讀（LC-MS/MS）技術(shù)可以做到用一滴血樣，在幾分鐘內(nèi)一次分析近百種代謝物，檢測(cè)35種遺傳代謝病，可以說是目前世界上最先進(jìn)、最省錢、最高效的篩查方法。世界發(fā)達(dá)國(guó)家都普遍采用這一技術(shù)進(jìn)行新生兒的篩查。我國(guó)已引入這一專利技術(shù)，并有經(jīng)美國(guó)疾病控制中心（CDC）認(rèn)證的協(xié)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)研發(fā)中心在全國(guó)范圍內(nèi)提供服務(wù)。因此，中國(guó)已經(jīng)從技術(shù)上具備從目前的第一代新生兒篩查發(fā)展到第二代的35種遺傳代謝病檢測(cè)，達(dá)到發(fā)達(dá)國(guó)家水平。
目前，在我國(guó)每年2000多萬(wàn)的出生人口中，約有40萬(wàn)到50萬(wàn)的兒童患有遺傳代謝病。它給患兒家庭和社會(huì)帶來了巨大的危害。
對(duì)遺傳代謝病的患者而言，愈早發(fā)現(xiàn)，愈早治療，對(duì)患兒愈好。衛(wèi)生部基層衛(wèi)生與婦幼保健司原司長(zhǎng)李長(zhǎng)明教授認(rèn)為，新生兒疾病篩查是提高出生人口素質(zhì)、減少出生缺陷的第三級(jí)預(yù)防措施，是嬰兒邁入健康人生的第一道“安檢”。國(guó)家《母嬰保健法》及其實(shí)施辦法已明確規(guī)定醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)應(yīng)逐步開展新生兒疾病篩查，并將其列入母嬰保健技術(shù)服務(wù)項(xiàng)目。李教授強(qiáng)調(diào)：“遺傳代謝病是新生兒疾病篩查中重點(diǎn)篩查的一大類疾病，進(jìn)行更多病種、更高覆蓋率的篩查對(duì)降低出生缺陷、提高人口素質(zhì)意義重大?！?/p>
據(jù)了解，1981年，上海市在我國(guó)首先開始了在新生兒中篩查苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能低下和半乳糖血癥。1989年起，北京、上海、廣州、天津等省市逐步開展了苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能低下常規(guī)篩查。1994年，國(guó)家頒布了《母嬰保健法》，以法律形式確定了新生兒作篩查在疾病預(yù)防中的地位。但從總體來說，我國(guó)的新生兒疾病篩查工作還比較落后，全國(guó)每年出生2100萬(wàn)活產(chǎn)兒，僅有50多萬(wàn)接受這一篩查，覆蓋率不到3%。此外，篩查病種也少，遺傳代謝病一般只查兩項(xiàng)。很多患兒因未能及時(shí)診斷和治療，造成嚴(yán)重的智力殘疾，嚴(yán)重影響了出生人口素質(zhì)的提高。
新技術(shù)，可有效控制
在新生兒的疾病篩查方面，發(fā)達(dá)國(guó)家已走在我們前頭。據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)研發(fā)中心教授何健介紹，目前國(guó)際上對(duì)新生兒疾病的篩查主要采用“液相串聯(lián)質(zhì)譜判讀技術(shù)”（參考網(wǎng)站http://www.xiehe.ac.cn），一般在新生兒出生24小時(shí)后即由專業(yè)護(hù)士采新生兒的足跟血一二滴，幾分鐘后便可檢測(cè)30余種遺傳代謝病。
有關(guān)資料顯示，美國(guó)2007年已有88%的地區(qū)采用液相串聯(lián)質(zhì)譜判讀技術(shù)進(jìn)行新生兒篩查；德國(guó) 1991年至2001年間采用液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)出生人口的98%進(jìn)行了篩查；澳大利亞自2004年起實(shí)現(xiàn)了全部采用液相串聯(lián)質(zhì)譜判讀技術(shù)進(jìn)行新生兒遺傳代謝病的篩查；日本、韓國(guó)的新生兒篩查已經(jīng)由家長(zhǎng)自愿篩查變?yōu)橐勒諊?guó)家立法必須進(jìn)行的項(xiàng)目?！拔覈?guó)采用液相串聯(lián)質(zhì)譜判讀技術(shù)進(jìn)行新生兒篩查剛剛開始，任重道遠(yuǎn)！”何健說。
今年7月12日，由中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)研發(fā)中心共同發(fā)起的“生命綠洲行動(dòng)”——遺傳代謝病檢測(cè)全國(guó)普及活動(dòng)的啟動(dòng)儀式在北京舉行。中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)秘書長(zhǎng)夏雪紅教授表示，此次活動(dòng)的宗旨就是為提高出生人口素質(zhì)，減少出生缺陷，推動(dòng)母嬰保健和優(yōu)生優(yōu)育科學(xué)事業(yè)的發(fā)展?；顒?dòng)匯集了全國(guó)在優(yōu)生優(yōu)育、遺傳代謝病診治方面的著名專家，成立了以衛(wèi)生部老一輩領(lǐng)導(dǎo)錢信忠、林佳楣為名譽(yù)主任的全國(guó)指導(dǎo)委員會(huì)?！吧G洲行動(dòng)”將利用大約3年的時(shí)間，通過舉辦論壇、專業(yè)培訓(xùn)、科普大課堂等形式在全國(guó)廣泛宣傳新生兒篩查理念，普及遺傳代謝病檢測(cè)及診療知識(shí)，推廣新一代遺傳代謝病檢測(cè)技術(shù)，樹立“人生第一次體檢”的觀念，增強(qiáng)育齡家庭的疾病預(yù)防意識(shí)。
“遺傳代謝病是可治療、可控制的?！薄吧G洲行動(dòng)”全國(guó)指導(dǎo)委員會(huì)副主任、遺傳代謝診療專家楊艷玲研究員說，篩查出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的兒童需要進(jìn)一步確診，遺傳代謝病代謝異常的確診主要依靠代謝物的測(cè)定和酶活性測(cè)定。總的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物質(zhì)蓄積、補(bǔ)充正常需要物質(zhì)、酶或進(jìn)行基因醫(yī)療。大多數(shù)遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進(jìn)行治療。通過對(duì)癥治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、學(xué)習(xí)和工作。
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