生理學(xué)/工作細(xì)胞的跨膜電位及其形成機(jī)制

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1．靜息電位和動(dòng)作電位人和哺乳動(dòng)物的心室肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞一樣，在靜息狀態(tài)下膜兩側(cè)呈極化狀態(tài)，膜內(nèi)電位比膜外電位約低90mV，但兩者的動(dòng)作電位有明顯不同。骨骼肌細(xì)胞動(dòng)作電位的時(shí)程很短，僅持續(xù)幾個(gè)毫秒，復(fù)極速度與去極速度幾乎相等，記錄曲線呈升支和降支基本對(duì)稱的尖鋒狀。心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的主要特征在于復(fù)極過(guò)程比較復(fù)雜，持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，動(dòng)作電位降支與升支很不對(duì)稱。通常用0、1、2、3、4等數(shù)字分別代表心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位和靜息電位的各個(gè)時(shí)期。

（1）除極（去極）過(guò)程：除極過(guò)程又稱0期。在適宜的外來(lái)刺激作用下，心室肌細(xì)胞發(fā)生興奮，膜內(nèi)電位由靜息狀態(tài)下的-90mV迅速上升到+30mV左右，即肌膜兩側(cè)原有的極化狀態(tài)被消除并呈極化倒轉(zhuǎn)，構(gòu)成動(dòng)作電位的升支。除極相很短暫，僅占1-2ms，而且除極幅度很大，為120mV；可見，心室肌細(xì)胞的除極速度很快，膜電位的最大變化速率可達(dá)800-1000V/s。

（2）復(fù)極過(guò)程：當(dāng)心室細(xì)胞除極達(dá)到頂峰之后，立即開始復(fù)極，但整個(gè)復(fù)極過(guò)程比較緩慢，包括電位變化曲線的形態(tài)和形成機(jī)制均不相同的三個(gè)階段：

1期復(fù)極：在復(fù)極初期，僅出現(xiàn)部分復(fù)極，膜內(nèi)電位由+30mV迅速下降到0mV左右，故1期又稱為快速?gòu)?fù)極初期，占時(shí)約10ms。0期除極和1期復(fù)極這兩個(gè)時(shí)期的膜電位的變化速度都很快，記錄圖形上表現(xiàn)為尖鋒狀，故在心肌細(xì)胞習(xí)慣上常把這兩部分合稱為鋒電位。

2期復(fù)極：當(dāng)1期復(fù)極膜內(nèi)電位達(dá)到0mV左右之后，復(fù)極過(guò)程就變得非常緩慢，膜內(nèi)電位基本上停滯于0mV左右，細(xì)胞膜兩側(cè)呈等電位狀態(tài)，記錄圖形比較平坦，故復(fù)極2期又稱為坪或平臺(tái)期，持續(xù)約100-150ms，是整個(gè)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的主要原因，是心室肌細(xì)胞以及其它心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位區(qū)別于骨骼肌和神經(jīng)纖維的主要特征。

3期復(fù)極；2期復(fù)極過(guò)程中，隨著時(shí)間的進(jìn)展，膜內(nèi)電位以較慢的速度由0mV逐漸下降，延續(xù)為3期復(fù)極，2期和3期間沒(méi)有明顯的界限。在3期，細(xì)胞膜復(fù)極速度加快，膜內(nèi)電位由0mV左右較快地下降到-90mV，完成復(fù)極化過(guò)程，故3期又稱為快速?gòu)?fù)極末期，占時(shí)約100-150ms 。

4期：4期是膜復(fù)極完畢、膜電位恢復(fù)后的時(shí)期。在心室肌細(xì)胞或其它非自律細(xì)胞，4期內(nèi)膜電位穩(wěn)定于靜息電位水平，因此，4期又可稱為靜息期。

2．形成機(jī)制與骨骼肌一樣，離子在細(xì)胞膜兩側(cè)不均勻分布所形成的濃度梯度（濃度差）（表4-1）、驅(qū)動(dòng)相應(yīng)離子經(jīng)過(guò)當(dāng)時(shí)開放的細(xì)胞膜上特殊離子通道的跨膜擴(kuò)散，是心肌細(xì)胞跨膜電位形成的主要基礎(chǔ)，只是由于心肌細(xì)胞膜上具有數(shù)目較多的離子通道，跨膜電位形成機(jī)制中涉及的離子流遠(yuǎn)比骨骼肌要復(fù)雜得多。在電生理學(xué)中，電流的方向以正離子在膜兩側(cè)的流動(dòng)方向來(lái)命名，正離子外流或負(fù)離子內(nèi)流稱外向電流，正離子內(nèi)流或負(fù)離子外流稱內(nèi)向電流。外向電流導(dǎo)致膜內(nèi)電位向負(fù)電性轉(zhuǎn)化，促使膜復(fù)極，內(nèi)向電流導(dǎo)致膜內(nèi)電位向正電性轉(zhuǎn)化，促使膜除極。

表4-1 心肌細(xì)胞中各種主要離子的濃度及平衡電位值

離 子	濃度（mmo1/L） 細(xì)胞內(nèi)液 細(xì)胞外液		內(nèi)/外比值	平衡電位（mV） (由Nernst公式計(jì)算)
Na+	30	140	1:4,6	+41
K+	140	4	35:1	-94
Ca2+	10-4	2	1:20,000	+132
CI-	30	104	1:3.5	-33

除離子跨膜擴(kuò)散之外，由細(xì)胞上離子泵所實(shí)現(xiàn)的離子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和離子交換，在心肌細(xì)胞電活動(dòng)中也占有重要地位。

心室肌細(xì)胞靜息電位的形成機(jī)制與骨骼肌相同，也就是說(shuō)，盡管肌膜兩側(cè)上述幾種離子都存在有濃度梯度，但靜息狀態(tài)下肌膜對(duì)K⁺的通透性較高，而對(duì)其它離子的通透性很低，因此，K⁺順其濃度梯度由膜內(nèi)向膜外擴(kuò)散所達(dá)到的平衡電位，是靜息電位的主要來(lái)源。

肌膜鈉通道的大量開放和膜兩側(cè)濃度梯度及電位梯度的驅(qū)動(dòng)從而出現(xiàn)Na⁺快速內(nèi)流，是心室肌細(xì)胞0期去極形成的原因。進(jìn)一步對(duì)整個(gè)去極過(guò)程進(jìn)行分析就可以看到，與骨骼肌一樣，在外來(lái)刺激作用下，首先引起部分電壓門控式Na⁺通道開放和少量Na⁺內(nèi)流，造成肌膜部分去極化，膜電位絕對(duì)值下降；而當(dāng)膜電位由靜息水平（膜內(nèi)-90mV）去極化到閾電位水平（膜內(nèi)-70mV）時(shí)，膜上Na⁺通道開放概率明顯增加，出現(xiàn)再生性Na⁺內(nèi)流（參看第二章），于是Na⁺順其濃度梯度和電位梯度由膜外快速進(jìn)入膜內(nèi)，進(jìn)一步使膜去極化，膜內(nèi)電位向正電性轉(zhuǎn)化。決定0期去極的Na⁺通道是一種快通道，它不但激活、開放的速度很快，而且激活后很快就失活，當(dāng)膜除極到一定程度（omV左右）時(shí)，Na⁺通道就開始失活而關(guān)閉，最后終止Na⁺的繼續(xù)內(nèi)流?？霳a⁺通道可被河豚毒（TTX）所阻斷。由于Na⁺通道激活速度非常之快，又有再生性循環(huán)出現(xiàn)，這就是心室肌細(xì)胞0期去極速度很快，動(dòng)作電位升支非常陡峭的原因。正因?yàn)槿绱耍瑥碾?a href="/w/%E7%94%9F%E7%90%86" title="生理" class="mw-redirect">生理特性上，尤其是根據(jù)0期除極的速率，將心室肌細(xì)胞（以及具有同樣特征的心肌細(xì)胞）稱為快反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位稱為快反應(yīng)電位，以區(qū)別于以后將要介紹的慢反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)電位。

復(fù)極1期是在0期除極之后出現(xiàn)的快速而短暫的復(fù)極期，此時(shí)快鈉通道已經(jīng)失活，同時(shí)激活一種一過(guò)性外向電流（Ito），從而使膜迅速?gòu)?fù)極到平臺(tái)期電位水平（0～-20mV）。至于Ito的離子成分，70年代曾認(rèn)為是Cl^-（即Cl^-內(nèi)流）。近年來(lái)，根據(jù)Ito可被四乙基銨和4-氨基吡啶等K⁺通道阻滯劑所阻斷的研究資料，認(rèn)為K⁺才是Ito的主要離子成分。也就是說(shuō)，由K⁺負(fù)載的一過(guò)性外向電流是動(dòng)作電位初期快速?gòu)?fù)極的主要原因。目前對(duì)Ito的通道特征尚不十分清楚，但有資料提示，膜除極和細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺都可以使Ito的通道激活。

平臺(tái)期初期，膜電位穩(wěn)定于0mV左右，隨后才非常緩慢地復(fù)極。膜電位的這種特征是由于平臺(tái)期同時(shí)有內(nèi)向電流和外向電流存在，初期，兩種電流處于相對(duì)平衡狀態(tài)，隨后，內(nèi)向電流逐漸減弱，外向電流逐漸增強(qiáng)，總和的結(jié)果是出現(xiàn)一種隨時(shí)間推移而逐漸增強(qiáng)的、微弱的外向電流，導(dǎo)致膜電位緩慢地向膜內(nèi)負(fù)電性轉(zhuǎn)化。電壓鉗研究結(jié)果表明，在心室肌等快反應(yīng)細(xì)胞，平臺(tái)期外向離子流是由K⁺攜帶的（稱I_k1）。靜息狀態(tài)下，K⁺通道的通透性很高，在0期除極過(guò)程中，K⁺的通透性顯著下降，K⁺外流大大減少，除極相結(jié)束時(shí)，K⁺的通透性并不是立即恢復(fù)到靜息狀態(tài)下的那種高水平，而是極其緩慢地、部分地恢復(fù)，K⁺外流也就由初期的低水平而慢慢增加（圖4-6）。平臺(tái)期內(nèi)向離子流主要是由Ca²⁺(以及Na⁺)負(fù)載的。已經(jīng)證明，心肌細(xì)胞膜上有一種電壓門控式的慢Ca²⁺通道，當(dāng)膜除極到-40mV時(shí)被激活，Ca²⁺順其濃度梯度向膜內(nèi)緩慢擴(kuò)散從而傾向于使膜除極，與此同時(shí)，上述微弱的K⁺外流傾向于使膜復(fù)極化，在平臺(tái)期早期，Ca²⁺的內(nèi)流和K⁺的外流所負(fù)載的跨膜正電荷時(shí)相等，膜電位穩(wěn)定于1期復(fù)極所達(dá)到的電位水平。隨著時(shí)間推移，Ca²⁺通道逐漸失活，K⁺外流逐漸增加，其結(jié)果，出膜的凈正電荷量逐漸增加，膜內(nèi)電位于是逐漸下降，形成平臺(tái)期晚期。此后，Ca²⁺通道完全失活，內(nèi)向離子流終止，外向K⁺流進(jìn)一步增強(qiáng)，平臺(tái)期延續(xù)為復(fù)極3期，膜電位較快地回到靜息水平，完成復(fù)極化過(guò)程。

圖4-6 心室肌細(xì)胞跨膜電位及其形成的離子機(jī)制

RMP：靜息膜電位 TP ：閾電位

肌膜上有Ca²⁺通道，是心室肌細(xì)胞和其它心肌細(xì)胞的重要特征。大量研究表明：①?gòu)囊粋€(gè)心肌細(xì)胞的總體而言（不是從單個(gè)通道而言），Ca²⁺通道的激活、失活，以及再?gòu)?fù)活所需時(shí)間均比Na通道要長(zhǎng)，經(jīng) Ca²⁺通道跨膜的Ca²⁺內(nèi)流，起始慢，平均持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)。因此相應(yīng)稱為慢通道和慢內(nèi)向離子流；②慢通道也是電壓門控式的，激活慢通道的閾電位水平（-50～-35mV）高于快Na通道（-70～-55mV）；③它對(duì)某些理化因素的敏感性和反應(yīng)性不同于快通道，可被Mn²⁺和多種Ca²⁺阻斷劑（如異博定，D-600等）所阻斷，而對(duì)于可以阻斷快通道的河豚毒和細(xì)胞膜的持續(xù)低極化狀態(tài)（膜內(nèi)電位-50Mv左右）卻并不敏感。各種心肌細(xì)胞的肌膜上都具有這種慢通道，由此形成的跨膜離子流，是決定心肌細(xì)胞電活動(dòng)以及心室肌等快反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期的最重要的內(nèi)向離子流之一。

平臺(tái)期之后，膜的復(fù)極逐漸加速，因此時(shí)Ca²⁺通道已經(jīng)失活，在平臺(tái)期已經(jīng)激活的外向K⁺流出現(xiàn)隨時(shí)間而遞增的趨勢(shì)。其原因是，3期的復(fù)極K⁺流是再生性的，K+的外流促使膜內(nèi)電位向負(fù)電性轉(zhuǎn)化，而膜內(nèi)電位越負(fù)，K+外流就越增高。這種正反饋過(guò)程，導(dǎo)致膜的復(fù)極越來(lái)越快，直至復(fù)極化完成。

在4期內(nèi)，心室肌細(xì)胞膜電位基本上穩(wěn)定于靜息電位水平，但是，離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)仍然在活躍進(jìn)行。因?yàn)?，?dòng)作電位期間有Na⁺和Ca²⁺進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而K⁺外流出細(xì)胞，因此，只有從細(xì)胞內(nèi)排出多余的Na⁺和Ca²⁺，并攝入K⁺才能恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)外離子的正常濃度梯度，保持心肌細(xì)胞的正常興奮性。這種離子轉(zhuǎn)運(yùn)是逆著濃度梯度進(jìn)行的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。像骨骼肌一樣，通過(guò)肌膜上Na⁺-K⁺泵的作用，將Na⁺的外運(yùn)和K+的內(nèi)運(yùn)互相耦聯(lián)形成Na⁺-K⁺轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)Na⁺和K⁺的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。關(guān)于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Ca²⁺的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，還沒(méi)有完全弄清楚。目前大多數(shù)作者認(rèn)為，Ca²⁺的逆濃度梯度的外運(yùn)是與Na⁺的順濃度的內(nèi)流相耦合進(jìn)行的。形成Na⁺-Ca²⁺交換。Ca²⁺的這種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是由Na⁺ 的內(nèi)向性濃度梯度提供能量的，由于Na⁺內(nèi)向性濃度梯度的維持是依靠Na⁺-K⁺泵而實(shí)現(xiàn)的，因此，Ca²⁺主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也是由Na⁺-K⁺泵提供能量的。在4期開始后，膜的上述主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能加強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)外離子濃度梯度得以恢復(fù)?？偟膩?lái)看，這時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程引起的跨膜交換的電荷量基本相等，因此，膜電位不受影響而能維持穩(wěn)定。

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