臨床生物化學(xué)/精神分裂癥的生物化學(xué)

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臨床生物化學(xué)

神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)
- 精神性疾病的生物化學(xué)
  - 精神分裂癥的生物化學(xué)
  - 老年性癡呆的生物化學(xué)

精神分裂癥是一組以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動和現(xiàn)實脫離為主要特征的一為常見精神病。起病多在青壯年，病程遷延，緩慢進(jìn)展，可發(fā)展為衰退。本病是精神病中患病率最高的一種，我國1982年資料統(tǒng)計，終身患病率為5.69‰，常見類型有妄想型、幻覺妄想型、單純型、青春型及緊張型。精神分裂癥的發(fā)生可能與病人體內(nèi)代謝異常的假說，在近二三十年來已成為本病理論研究最活躍的領(lǐng)域之一。有關(guān)精神分裂癥的生化基礎(chǔ)研究有以下幾方面：

（一）多巴胺功能亢進(jìn)假說

主要認(rèn)為精神分裂癥病人有中樞DA功能的亢進(jìn)或異常，其藥理學(xué)證據(jù)有：苯丙胺致精神病作用。苯丙胺具有中樞興奮作用，主要是抑制DA的再攝取，使受體部位的DA含量增高，功能亢進(jìn)。長期服用大量苯丙胺的病人，引起慢性苯丙胺中毒而出現(xiàn)偏執(zhí)性精神病，其表現(xiàn)類似精神分裂癥的陽性癥狀，特別有豐富的幻覺，提示精神分裂癥有中樞DA功能亢進(jìn)。左旋多巴治療帕金森病時病人出現(xiàn)精神癥狀，左旋多巴為DA的前體物質(zhì)，可使DA合成增加。抗精神病藥物氟哌啶醇對腦內(nèi)D2受體有特異性阻斷作用，通過阻斷DA受體使其過高的DA功能降低，達(dá)到治療效果，臨床療效與阻斷D2受體的效價成正比。

據(jù)報道未經(jīng)治療的精神分裂癥病人血漿DA代謝產(chǎn)物HVA升高，其HVA濃度與病人的陽性癥狀及治療反應(yīng)呈正相關(guān)，而精神分裂癥病人外周DβH及MAO活性降低，可能為精神疾病易感性的一種遺傳標(biāo)志。

關(guān)于DA受體的研究，有報告指出：精神分裂癥病人中具有陽性癥狀者D2受體密度增加，而具有陰性癥狀者D2受體密度減低或不變。Crow等（1981）提出精神分裂癥有二型：Ⅰ型以陽性癥狀幻覺、妄想為主，有DA功能亢進(jìn)，對阻斷DA受體的神經(jīng)阻斷劑治療反應(yīng)好，可能以D2受體增多為病理基礎(chǔ)；Ⅱ型以陰性癥狀（情感淡漠、主動性缺乏）為主，DA功能改變不明顯，對神經(jīng)阻斷劑反應(yīng)不良，常伴有腦器質(zhì)性改變。有關(guān)DA功能改變原因，Waytt（1985）認(rèn)為精神分裂癥病人中樞DA系統(tǒng)可能存在易損性，由遺傳決定。當(dāng)受到強烈或長期應(yīng)激性刺激時，其中樞DA末梢受到損傷，早期表現(xiàn)為DA更新率升高，出現(xiàn)陽性癥狀，當(dāng)DA末梢進(jìn)行性損傷出現(xiàn)有神經(jīng)組織缺失時，DA更新率下降，表現(xiàn)出陰性癥狀。

中樞DA系統(tǒng)的功能與NE、5-HT系統(tǒng)存在著復(fù)雜的相互作用，與神經(jīng)肽類物質(zhì)關(guān)系也密切。單純用DA功能改變解釋精神分裂癥的機制尚欠不足。因此，對其它神經(jīng)遞質(zhì)與精神分裂癥的相關(guān)亦受到重視。例如5-HT假說提出5-HT的類似物麥角酸二乙酰胺（LSD）有明顯的致幻作用，它通過阻斷5-HT受體而抑制5-HT的功能，其表現(xiàn)與精神分裂癥陽性癥狀類似。5-HT耗竭劑利血平可緩解精神分裂癥的孤僻、行為退縮和情感不協(xié)調(diào)等癥狀。NE假說指出：NE功能不足使犒賞系統(tǒng)失調(diào)，快感和意向活動減低，這可能與精神分裂的陰性癥狀有關(guān)，NE活動亢進(jìn)則與偏執(zhí)性癥狀有關(guān)。有人報告，在精神分裂癥患者腦的特定區(qū)域，尤其是富含NE的前腦邊緣系統(tǒng)，NE含量升高。在妄想型精神分裂癥病人的伏隔核和乳頭體內(nèi)NE含量較對照組約高3倍。多巴胺能系統(tǒng)和谷氨酸系統(tǒng)功能不平衡假說認(rèn)為精神分裂癥是由于皮層下DA功能系統(tǒng)和谷氨酸功能系統(tǒng)不平衡所致。PCP（Phencyclidine）是一種擬精神病制劑，也是谷氨酸的非競爭性拮抗劑，可產(chǎn)生模擬精神分裂癥的癥狀，主要作用部位是通過離子通路與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體聯(lián)系，后者是谷氨酸的主要受體。PCP可引起兒茶酚胺（CA）的釋放，而皮層紋狀體谷氨酸通道則使CA的釋放受抑制。谷氨酸能系統(tǒng)的功能缺陷或PCP等谷氨酸拮抗劑促使CA釋放所引起類似精神分裂癥的癥狀，可看作是一種多巴胺-谷氨酸反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)中樞神經(jīng)遞質(zhì)平衡所致的綜合征。

（二）神經(jīng)肽與精神分裂癥

精神分裂癥病人腦脊液中內(nèi)啡肽含量增高，且隨病情改善而隨之下降。有關(guān)神經(jīng)肽在精神分裂癥的機制雖有大量研究，但有二種不同的看法：一類認(rèn)為精神分裂癥病人神經(jīng)肽（包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽）功能過高，用拮抗劑納洛酮可改善其癥狀；另一類意見則認(rèn)為本病有阿片肽功能不足，補充這類肽可能有益，大量臨床研究未取得一致。近年較重視CCK在精神分裂癥的作用，CCK在腦中特異性地與DA存在于共同的神經(jīng)元內(nèi)，有調(diào)節(jié)DA系統(tǒng)功能的作用。當(dāng)腦中CCK不足，DA功能呈現(xiàn)過高。Ferrier等（1983）研究6種神經(jīng)肽的變化，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥Ⅱ型病人在海馬、杏仁核和額葉中CCK含量明顯降低。有資料報道精神分裂癥病人腦脊液中CCK水平下降。這些結(jié)果提示CCK的功能障礙以及由它調(diào)節(jié)的DA功能改變可導(dǎo)致精神分裂癥。

（三）精神分裂癥的分子遺傳學(xué)研究

半個多世紀(jì)以來系統(tǒng)的家譜調(diào)查，證明遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)生中具有一定作用，精神分裂癥患者親屬中的患病率比一般居民高得多，與病人的血緣關(guān)系愈近，患病率愈高?，F(xiàn)有遺傳學(xué)研究資料推測遺傳方式主要有單基因和多基因兩種。主張單基因遺傳者認(rèn)為精神分裂癥的發(fā)生必需有一個病理基因，基因可以是顯性、隱性或中間性。Slater提出精神分裂癥是單基因顯性遺傳伴有外顯率低的假說，認(rèn)為精神分裂癥只少數(shù)是純合子，97％是雜合子，雜合子的外顯率低，為26％，只有1/4攜帶顯性基因的人表現(xiàn)有病。多基因遺傳是由許多基因積累作用造成，無顯性、隱性基因的明顯遺傳規(guī)律，但有一個閾值，超過這個閾值就稱異常。Gottesman和Schield認(rèn)為精神分裂癥的發(fā)生是遺傳的易感性和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，多基因遺傳無特異性基因。遺傳因素對產(chǎn)生遺傳性狀和遺傳疾病的影響程度稱遺傳度，東北大慶地區(qū)算出精神分裂癥的遺傳度為75.7％，遼寧鐵嶺地區(qū)為70％-80％。有關(guān)多態(tài)位點在家系中是否與精神分裂癥的傳遞有關(guān)已有報道，Basset認(rèn)為第5號染色體5q11.2-13.3片斷的三體與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)。Sherrington注意到Basset的報告，用位于第5號染色體的二個基因探針D5s76及D5s39對5個冰島精神分裂癥家系，2個國家庭進(jìn)行限制性片斷長度多肽性（RFLP）分析，，獲得慢性最大優(yōu)勢計數(shù)（Lod Score）為2.45，證實連鎖存在。Sherrington的此一研究成為精神分裂癥分子遺傳學(xué)領(lǐng)域的首次陽性結(jié)果，引起了廣泛的反應(yīng)。Crow（英國）依據(jù)：①兩性發(fā)病的臨床表現(xiàn)不同，男性起病早，癥狀嚴(yán)重。②先證者的親屬中，同性別患者率較異性別者高。③精神分裂者的性染色體異常遠(yuǎn)較對照組高。④精神分裂癥家族中的遺傳具有相當(dāng)程度的常染色體遺傳特征等四個面提出精神分裂癥的素質(zhì)基因位于性染色體假常染色體區(qū)域的假說。他用Dxys14區(qū)域（位X、Y染色體的假常染色體區(qū)域）的基因探針進(jìn)行患病同胞配對分析，其結(jié)果支持精神分裂癥與性染色體假常染色體區(qū)域的基因探針有連鎖存在。目前對精神分裂癥的基因定位尚無定論。需進(jìn)一步研究。